Efeitos da exposição pré-natal ao sulfato de
magnésio na neuroproteção e mortalidade em
pré-termos
Effects of Antenatal Exposure to Magnesium Sulfate on Neuroprotection
and Mortality in Preterm Infants
Costantine MM, Weiner SJ.
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
Maternal–Fetal Medicine Units Network (MFMU)
Obstetrics & Gynecology. 114(2):354-364, August 2009.
Apresentação: Débora Raulino, Mariana Mesquita, Sofia Jácomo
Coordenação: Paulo R. Margotto
Internato Pediatria HRAS 2010
www.paulomargotto.com.br
Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF
Brasília, 21 de setembro de 2010
Ddas Mariana, Sofia e Débora
INTRODUÇÃO
• O sulfato de magnésio (MgSO4) é uma das
drogas mais usadas nos centros obstétricos
dos Estados Unidos
– Profilaxia de convulsão na pré-eclâmpsia
– Tocólise
• Estudos têm apontado relação entre
exposição ao MgSO4 pré-natal e redução do
risco do desenvolvimento de paralisia
cerebral, sem afetar a mortalidade pediátrica
INTRODUÇÃO
• Paralisia cerebral (PC):
– Prevalência: 3,6/1000 crianças ( ± 1 : 276)
– Influenciada pelo crescente nº de prematuros
– Impacto econômico e psicossocial
• Custos estimados(2000): 11,5 bilhões de dólares
durante a vida (Centers for Disease Control and Prevention)
OBJETIVOS
• Revisar sistematicamente as evidências de
neuroproteção fetal pelo MgSO4 a partir dos
estudos randomizados disponíveis, e avaliar
especificamente os achados nas diferentes
idades gestacionais
• Analisar a relação da exposição pré-natal ao
sulfato de magnésio com a mortalidade
perinatal/infantil
MÉTODOS
• Metanálise
• Fonte de dados
– PubMed
– Casos-controle randomizados sobre uso de MgSO4 para
neuroproteção fetal em gestantes com ameaça de parto
pré-termo
– Palavras-chave: “magnesium”, “antenatal”, “preterm”,
“cerebral palsy” e “neuroprotection”
– Sem restrição de idioma ou data
– Outros sites: Cochrane Library Database, ClinicalTrials.gov,
Cochrane Controlled Trials Register, International Clinical
Trials Register
MÉTODOS
• Seleção de estudos e extração de dados
– Critérios de inclusão:
• MgSO4 ou placebo ou outro tratamento usado em gestantes
randomizadas com risco de parto pretermo
• MgSO4 usado para neuroproteção ou outra finalidade
(profilaxia de convulsão, tocólise) em que desfecho a longo
prazo de PC e mortalidade perinatal/infantil tenham sido
avaliados e descritos
– Critérios de exclusão:
• Follow-up a longo prazo insuficiente para diagnosticar PC
– Diretrizes QUOROM: avaliação da qualidade
metodológica
– Análise dos dados: idade gestacional (<32-34s e <30s)
MÉTODOS
• Seleção de desfechos
– Primários: morte perinatal/infantil ou PC (independente da
gravidade) entre sobreviventes avaliados como 18-24 meses
vida (corrigida para prematuridade)
de
– Morte, PC, PC moderada a grave e combinações
• PC moderada a grave: inabilidade da criança andar sozinha aos 2 anos
de idade
• Análise estatística
•
•
•
•
•
MIX versão 1.7
RR, IC(95%)
Modelo Mantel-Haenszel: agrupamento dos RRs
Teste de Begg: avaliação de bias
P<0,05: estatisticamente significativo
RESULTADOS
• 5 estudos foram selecionados
– 3 usaram o MgSO4 para neuroproteção fetal
– 1 para prevenção da eclâmpsia
– 1 para tocólise
– Apenas 2 estudos detalharam os critérios
diagnósticos de paralisia cerebral (PC)
Randomização - Antes de 32-34 semanas
• 5235 recém-nascidos analisados
• Não houve redução significativa no desfecho primário de
morte ou de PC
• Houve significativa redução do desfecho combinado de morte
ou PC:
– Moderada a grave (RR 0,85, IC 95% 0,73-0,99)
– De qualquer gravidade (RR 0,70, IC 95% 0,55-0,89)
• PC moderado-grave isolada (RR 0,60, IC 95% 0,43-0,84).
• O número necessário para tratamento (NNT) para prevenir
um caso de PC entre os crianças que sobrevivem até a idade
de 18-24 meses é de 56
Nota: quanto menor o NNT, melhor é a intervenção
Randomização - Antes de 30 semanas
• 3107 recém-nascidos analisados
• Não houve redução significativa no desfecho primário de
morte ou de PC (RR 0,91, IC 95% 0,81-1,03) nem no risco de
morte (RR 1,00, IC 95% 0,87-1,15)
• O resultado combinado de morte ou de PC moderada a grave
teve uma redução significativa (RR 0,84, IC 95% 0,71-0,99)
• Tratamento intra-uterino também diminuiu significativamente
o risco de PC de qualquer gravidade (RR 0,69, IC 95% 0,520,92)
• Neste subgrupo, o NNT para prevenir um caso de PC entre os
crianças que sobrevivem até a idade de 18-24 meses é de 46
Estudos apenas para
Neuroproteção
• Houve redução do resultado combinado de morte ou PC (RR
0,86, IC 95% 0,75-0,99) e PC total (RR 0,71, IC 95% 0,55-0,91)
• Não houve aumento no risco de morte (RR 0,95, IC 95% 0,801,13)
• Os resultados de PC moderada a grave são idênticos aos
relatados na randomização de antes de 32-34 semanas
• Neste subgrupo, o NNT para prevenir um caso de PC é de 52
• A maioria dos pacientes deste grupo foram admitidos com
diagnóstico de trabalho de parto prematuro (TPP) ou de
rotura prematura de membranas (ROPREME)
COMENTÁRIOS
• A exposição fetal intra-útero ao MgSO4 administrado
às mulheres com risco de parto prematuro reduziu
significativamente o risco de PC (30%) de qualquer
gravidade e PC com deficiência física (40-45%)
moderada a grave, sem aumentar o risco de morte
perinatal ou infantil
• Quando o MgSO4 foi dado exclusivamente para a
neuroproteção fetal, o desfecho composto de PC ou
de morte infantil ou perinatal foi significativamente
reduzido no grupo alocado com magnésio
COMENTÁRIOS
• Esta metanálise inclui quatro estudos
randomizados concebidos para estudar
especificamente o efeito neuroprotetor da
exposiçaõ pré-natal ao MgSO4
• Esta análise apresenta a garantia de que o
MgSO4 não aumentou o risco de morte
perinatal e infantil ou prematuridade em mais
de 5235 fetos avaliados prospectivamente
COMENTÁRIOS
• Demonstra efeitos benéficos no tratamento
pré-natal para aqueles tratados antes de 3234 semanas assim como para antes de 30
semanas
• É a única a incluir os dados de gestações com
IG inferior a 30 semanas do estudo BEAM
• A primeira análise da revisão Cochrane incluiu
pacientes de até 37 semanas de gestação
COMENTÁRIOS
• Apenas o estudo Magpie fornece resultados
especificamente acima dessa IG
• Uma vez que os outros quatro ensaios não
atribuíram ao acaso ninguém além de 34
semanas, eles não devem ser incluídos nas
análises para além das suas IG limite para a
randomização
• O benefício do MgSO4 além de 32-34 semanas
para neuroproteção fetal não está comprovado
Somatório de estudos relatando
o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em menos de 32-34
semanas de gestação em caso de:
Morte ou paralisia
cerebral
Redução significativa da
Paralisia cerebral
Somatório de estudos relatando o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em
menos de 32-34 semanas de gestação em caso de:
Morte
Redução significativa da Paralisia cerebral
moderada a grave
Redução significativa da Morte ou paralisia
cerebral moderada
a grave
Somatório de estudos relatando
o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em menos de 30
semanas de gestação em caso de:
Morte ou paralisia
cerebral
Redução significativa da
Paralisia cerebral
Morte ou paralisia cerebral moderada
a grave
Somatório de estudos relatando
o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em menos de 30
semanas de gestação em caso de:
Redução significativa da Paralisia cerebral
moderada a grave
Redução significativa da Morte ou
paralisia cerebral moderada
a grave
Somatório de estudos relatando
o efeito da exposição pré-natal de MgSO4 em caso de:
Redução
significativa da
Morte ou paralisia
cerebral
Redução significativa da Paralisia cerebral
Morte
LIMITAÇÕES
• O regime de administração do MgSO4 diferiu
entre os ensaios (apenas bolus, bolus seguido de
manutenção, repetição ou não do tratamento) e
a dose variou entre os pacientes em cada estudo
• Embora a maioria dos estudos tenha incluído
mulheres com parto antecipado em 24 horas,
nem todas as pacientes tiveram o mesmo prazo
Sulfato de Magnésio...
• O magnésio ultrapassa a placenta e pode ser
detectado no plasma fetal com uma hora da
infusão materna e no líquido amniótico com
três horas
• A dose total apropriada, o período de infusão,
a necessidade de retratamento e a janela
terapêutica para a neuroproteção não são
conhecidas
COMENTÁRIOS
• Existem diferenças entre as características dos
pacientes entre os estudos
• Todos os pacientes do estudo Magpie foram
selecionados com diagnóstico de préeclâmpsia. Nos outros quatro ensaios,
trabalho de parto prematuro (TPP) e rotura
prematura de membranas (ROPREMA) em
pré-termos foram os principais indicadores
para admissão/parto
COMENTÁRIOS
• É plausível que o impacto do MgSO4 na
neuroproteção deva ser diferente de acordo
com a indicação para o parto prematuro
• Entretanto, os estudos que foram dominados
por pacientes com ROPREMA e TPP
demonstraram efeitos neuroprotetores da
exposição ao MgSO4 pré-natal
COMENTÁRIOS
• A eficácia da MgSO4 na prevenção do parto prétermo tem sido questionada
• Esta metanálise não aborda esta questão pois a
maioria dos pacientes incluidos nos estudos
originais não foram candidatas à tocólise
• Além disso, nem os ensaios originais, nem esta
metanálise abordam a combinação de MgSO4
com outros tocolíticos
• A combinação com tocólise pode estar associada
a graves efeitos colaterais maternos
COMENTÁRIOS
• O NNT para prevenir um episódio de
eclâmpsia é 400 para mulheres com préeclâmpsia leve e 71 para mulheres com préeclampsia grave
• Baseado nos resultados desta metanálise
calculamos que 46-56 fetos (IC 95% 26-187)
teriam que ser expostos ao MgSO4 intra-útero
antes de 30 ou 32-34 semanas de gestação,
respectivamente, para prevenir um caso de PC
COMENTÁRIOS
• O NNT para prevenir um caso de PC parece justificável,
dada a relativa segurança desse tratamento para a
mãe, a sua disponibilidade e a falta de risco evidente
de morte infantil
• Em países não industrializados, os recursos e a
viabilização do MgSO4 são frequentemente limitados
(erros de administração, superdosagem, falta de
pessoal de enfermagem para supervisão adequada).
Portanto, a aplicação desses resultados deve ser
balanceada com a disponibilidade, uso de MgSO4 como
anticonvulsivante na pré-eclâmpsia e as práticas de
segurança individual
CONCLUSÃO
• Confirmam-se os resultados do maior estudo
(BEAM), que avaliou o benefício neuroprotetor
do MgSO4
• Juntos fornecem fortes evidências de que a
exposição fetal intra-útero ao MgSO4 nas mães
com risco de parto prematuro reduz o risco de PC
sem afetar o índice de mortalidade perinatal ou
infantil
• A seleção das pacientes com indicação adequada
e o regime de dose ideal ainda são incertos e
requerem mais pesquisas
ABSTRACT
REFERÊNCIAS
Para melhor entendimento
Bioestatístico, consultem:
Como exercer a Medicina/ Neonatologia
baseado em evidências
Autor(es): Paulo R. Margotto
OBRIGADO!
Dr. Paulo R. Margotto, Ddas Mariana, Sofia e Débora