Valle L et al
Doença de Castleman Retroperitoneal
ISSN 0871-3413 • ©ArquiMed, 2006
CASOS CLÍNICOS
Doença de Castleman Retroperitoneal
Caso Clínico e Revisão da Literatura
Luísa Valle*; Patrícia Pinto†; Sofia Pimenta†; Manuela Dias*; Fernando Príncipe‡; Rui de Sousa*
Serviços de *Medicina A; †Reumatologia e ‡ Hematologia Clínica do Hospital de São João, Porto.
A doença de Castleman é uma entidade linfoproliferativa atípica, pouco frequente, com evolução crónica e sintomas
inespecíficos.
Os autores apresentam um caso clínico de doença de Castleman do tipo misto, de localização retroperitoneal cuja
manifestação inicial foi uma anemia hemolítica autoimune por anticorpos frios. Fazem ainda uma revisão dos diferentes
subtipos da doença, formas de apresentação, abordagem diagnóstica e terapêutica.
Palavras-chave: Doença de Castleman, forma localizada, forma multicêntrica.
ARQUIVOS DE MEDICINA, 19(1-2): 29-33
INTRODUÇÃO
A Doença de Castleman (DC), também denominada
hiperplasia linfonodular gigante benigna é uma entidade
rara. Nos últimos anos, esta doença tem sido alvo de um
grande interesse clínico devido a sua associação com o
virus da imunodeficiência humana (HIV) e o herpesvirus
tipo 8 (HHV - 8). Associa-se com um amplo número de
doenças malignas, nomeadamente Sarcoma de Kaposi,
Linfoma Não Hodgkin, Doença de Hodgkin e Síndrome
de POEMS (polineuropatia, organomegalia,
endocrinopatia, gamapatia monoclonal e alterações
cutâneas) (1).
Descrita inicialmente por Benjamin Castleman em
1956 em doentes assintomáticos com adenopatias
mediastínicas cujo aspecto histológico lembrava a
estrutura tímica (2), tem recebido diversas denominações
desde a sua descrição inicial. A sua etiologia ainda não
está bem esclarecida considera-se, na actualidade, um
processo proliferativo ganglionar não neoplásico de
etiologia desconhecida.
Existem duas formas de apresentação clínica (forma
localizada, também denominada pseudotumor de
Castleman, e forma multicêntrica), com diferente evolução
e prognóstico a longo prazo, mas que partilham umas
variantes histológicas similares (3).
A localização mediastino-pulmonar (70% dos casos),
atinge preferencialmente mediastino antero-superior.
Frequentemente assintomática, pode manifestar-se
clinicamente com tosse, dispneia, síndrome da veia cava
superior, hemoptises, entre outros. As formas abdominais
(10%), habitualmente de grande tamanho, localizam-se
a nível da região mesentérica ou retroperitoneal. Foram
descritas também localizações cervicais (10-15%),
pélvicas, axilares e de forma excepcional cerebrais,
pancreáticas, suprarrenais e gástricas (4,5).
A forma multicêntrica comporta-se como uma doença
sistémica, com linfadenopatia generalizada,
hepatoesplenomegalia, febre e sudorese nocturna (1).
Os autores descrevem um caso de doença de
Castleman retroperitoneal, cuja forma de apresentação
foi uma anemia hemolítica autoimune por anticorpos
frios. A ressecção cirúrgica do tumor permitiu o diagnóstico
e caracterização histológica. Apesar de ser uma entidade
pouco frequente, pretendemos salientar a dificuldade do
diagnóstico devido à sua semelhança com neoplasias
malignas, bem como as dificuldades na abordagem
diagnóstica e terapêutica.
CASO CLÍNICO
Homem de 26 anos, caucasiano, fumador, sem
antecedentes patológicos relevantes; internado em
Novembro de 2001 no contexto de anemia hemolítica
autoimune por anticorpos frios. Ao exame objectivo não
apresentava alterações, nomeadamente adenopatias
palpáveis ou hepatoesplenomegalia. O estudo analítico
evidenciou aumento da proteína C reactiva e discreto
aumento da Ig G e Ig A (Tabela 1), sem evidência de
gamapatia monoclonal, o restante estudo realizado foi
normal (Tabela 2). A telerradiografia de tórax e ecografia
abdominal eram igualmente normais. Durante o
internamento verificou-se evolução favorável e
recuperação progressiva dos valores de hemoglobina
apesar de não ter sido submetido a terapêutica com
corticoides (Tabela 1). Teve alta orientado para a Consulta
de Medicina Interna e Hematologia Clínica.
No ambulatório, manteve-se assintomático durante
os 8 primeiros meses, sem alterações ao exame físico.
29
ARQUIVOS DE MEDICINA
Vol. 19, Nº 1-2
Analiticamente com valores de hemoglobina em
recuperação, sem sinais de hémolise, mantendo, no
entanto, valores discretamente elevados de proteína C
reactiva (PCR 16 mg/L) e das imunoglobulinas(Tabela
1).
Em Julho de 2002 inicia quadro de dor abdominal, tipo
cólica, sem alterações do trânsito intestinal; sem
alterações de novo a nível analítico ou ao exame físico.
Efectuou Tomografia Axial Computorizada (TAC) tóracoabdomino-pélvico (Figura 1) que revelou conglomerado
adenopático retroperitoneal, a nível da raiz do mesentério
com pequenas formações ganglionares adjacentes,
sugerindo invasão loco-regional, tendo sido colocada a
hipótese diagnóstica de neoplasia. Em Setembro de
2002 foi realizada laparotomia exploradora com exérese
cirúrgica do conglomerado adenopático (8 x 5.5 x 4.5 cm
de maiores dimensões). O estudo histológico permitiu o
diagnóstico de doença de Castleman (variante mista). No
estudo imunocitoquímico observou-se positividade para
os soros B e T nas zonas respectivas do gânglio. Os
centros germinativos foram positivos para CD10 e
negativos para bcl-2. Identificaram-se plasmócitos
positivos para as diversas cadeias de imunoglobulinas, a
traduzir o carácter policlonal destas células. Os resultados
Tabela 1 - Evolução analítica.
Internamento
Ambulatório 2002-2003
2001
2001
Nov
Dez
Dez
Hb gr/dl
3,8
5,6
7,7
VG%
12,3
15,7
WBC x109/L
11,0
7,45
Plaquetas x109/L
583
441
Reticulócitos %
7,8
2002
2003
Abril
Out
Dez
Maio
10,6
11,5
10,8
15
15,3
23,8
33
35,8
35,3
45,5
44,8
4,1
9,3
4,3
7,17
4,2
5,5
460
521
355
478
257
256
1,6
1,6
1,9
1
1
3,3
(não corregidos)
VSG 1ah mm
140
BRT mg/L
13,2
12,3
3,5
7,2
BRD mg/L
2,10
2,7
0,9
0,2
LDH U/L
343
345
130
195
Coombs directa poliesp.
Pos (12)
Coombs directa anti-Ig G
Neg
Coombs directa anti-C3d
Neg
Coombsdirecta anti-C3c
Neg
Coombs directa anti-Ig A
Neg
Coombs directa anti-Ig M
Neg
Crioaglutininas
Pos (1024)
Ferro ug/dl
41
Transferrina mg/dl
153
IST %
33,4
Ferritina ng/nl
1462
Haptoglobina mg/dl
100
PCR mg/L
18
16,8
15,3
0,51
IG G mg/dl
1630
1560
1560
1080
IG A mg/dl
468
470
349
311
IG M mg/dl
36
38
48
33
30
Valle L et al
Doença de Castleman Retroperitoneal
Tabela 2 - Exames auxiliares e de diagnóstico durante o internamento.
Electroforese das hemoglobinas: padrão normal
Atc Donath-Landsteiner: negativo
Anticoagulante lúpico: negativo
Estudo imunológico:
• Imunoglobulinas:
Ig G 1630 mg/dl (650-1500), Ig A 468 mg/dl (78-312); Ig M 36 mg/dl (55-300)
• Complemento N
• Factor reumatóide N
• Autoanticorpos:
ANA, anti-Ds DNA, anti-cardiolipina, anti-Sm, anti-centrómero, anti-SSA/B, anti-RNP, anti-histonas: negativos
• Imunofixação: ausência de gamapatia monoclonal
Fenotipagem do sangue periférico: Linfócitos 41.1% (2,93x109/L)
CD2 86,6%, CD3 66,1%, CD3+CD56+ 5,5%, CD4 32,9%, CD4+CD8+(DUPLA) 2,1%, CD8 41,8%, CD19 16,7%,
CD56 17,2%
Marcadores víricos VHB, VHC, HIV 1 e 2: negativos
Herpes vírus tipo 8: negativo
DNA Parvorirus B19: negativo
Serologia: R. Widal, R. de Wright, R. Weil-Felix, R. Paul-Bunnel: negativas
Título Antiestrptolisina O: 81 Ul/ml
Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae: negativas
Reacção T.P.H.A e V.R.D.L.: negativas
Hemoculturas, bacteriológico de urina e uroculturas: negativos
obtidos com as imunoglobulinas nas células linfóides não
foram conclusivos. Os estudos de clonalidade linfóide
documentaram policlonalidade, sem evidência de
população neoplásica.
Um ano após a cirurgia, o doente mantém-se
assintomático, com hemoglobina normal, e normalização
do valor da PCR e das imunoglobulinas (Tabela 1). O
Tomografia Axial Computorizada tóraco-abdominopélvico de controlo (Figura 2) mostrou sequelas do
processo cirúrgico efectuado a nível abdominal, sem
evidência de recidiva ou lesões secundárias.
DISCUSSÃO
A doença de Castleman é uma entidade relativamente rara que frequentemente se comporta clínica e
radiológicamente como uma neoplasia.
De acordo com as manifestações clínicas, pode classificar-se em dois grupos: localizada e multicêntrica. Na
forma localizada afecta preferencialmente crianças e
adultos jovens (idade média: 35 anos), sem predilecção
pelo sexo e geralmente não relacionada com a infecção
pelo HHV -8 (1). A forma multicêntrica tem predilecção
pela sexta década de vida, (6-8) pelo sexo masculino
(50-65%) e tem sido descrita em associação com a
infecção pelo HIV (1).
A sua patogenia é pouco conhecida, mas
independentemente do tipo de apresentação, localizada
ou multicêntrica, tem-se verificado uma produção
exacerbada de IL-6 a nível dos nódulos hiperplásicos (912). O aumento de IL-6 pode explicar um grande número
de manifestações clínicas da doença de Castleman,
incluindo as autoimunes, hipergamaglobulinemia,
proteínas de fase aguda e anemia microcítica hipocrómica.
Recentemente tem sido descrita a associação com o
HHV - 8 (13,14).
Apesar das manifestações clínicas serem mais
frequentes na forma multicêntrica, também foram descritas
em alguns casos da forma localizada (15).
A forma clássica de apresentação é uma massa
solitária de crescimento lento, geralmente assintomática
(51%), muitas vezes diagnosticada de forma incidental,
após exploração radiológica, ou no estudo de queixas
“inespecíficas” (16). Clinicamente pode manifestar-se
como dor torácica ou abdominal, quando o tamanho da
lesão é significativo, condicionando compressão local.
As dimensões da massa oscilam entre 1 e 12 cm, com um
diâmetro médio de 6 cm (16). A sintomatologia geral,
pode estar presente em 31% dos casos, sendo a astenia
(20%), a febre (20%) e a perda ponderal (11%), as
manifestações clínicas mais prevalentes (16).
A outra forma de apresentação é a multicêntrica, com
envolvimento sistémico do sistema linfático, sendo
31
ARQUIVOS DE MEDICINA
Vol. 19, Nº 1-2
Fig. 1 - Tomografia Axial Computorizada tóracoabdomino-pélvico.
Fig. 2 - Tomografia Axial Computorizada tóracoabdomino-pélvico
clínicamente semelhante à linfoadenopatia
angioimunoblástica. Neste caso a sintomatologia geral é
quase constante: astenia (65%), perda ponderal (67%) e
febre (69%) (16). Aparece linfoadenopatia periférica em
84% dos doentes e hepatomegalia e/ou esplenomegalia
em 74% dos casos (16). Esta forma de apresentação
associa-se a linfomas (17), infecção pelo VIH, (3,18)
sarcoma de Kaposi, (3,19) neuropatia periférica, síndrome
de POEMS (9) e outras doenças do sistema imunitário.
Os estudos sugerem a participação da imunodeficiência
celular na patogénese deste processo. O curso clínico da
forma multicêntrica é mais agressivo e de pior prognóstico
(3,21).
Existem três variedades histológicas: hialinovascular
(HV), plasmocitária (PC) e a forma mista (5). A forma
hialinovascular é a mais frequente (90% dos casos), com
apresentação localizada, expressão clínica mínima e
resposta favorável à exérese, com raras recorrências
(10). Tem sido descrita em associação com doença
pulmonar e síndrome de Raynaud (20). A forma
plasmocitária (10 % dos casos), tende a ser disseminada,
com manifestações clínicas variadas, sistémicas e
orgânicas, e com um prognóstico desfavorável apesar do
tratamento com corticoterapia (6) e quimioterápia (22).
Associa-se à doença de Hodgkin e hipotiroidismo (20).
As causas de morte mais frequentes são as infecciosas,
nomeadamente sepsis ou pneumonia; outras causas
descritas foram sarcoma de Kaposi, linfomas, mielomas
e carcinomas (7).
O melhor conhecimento da etiopatogenia da doença
permitiu a utilização de anticorpos monoclonais inibidores
da IL6 (23,24) e o transplante da medula óssea (24) em
alguns casos isolados.
No caso particular do nosso doente, a anemia
hemolítica por anticorpos frios foi a manifestação inaugural da doença. Durante os oito primeiros meses, as
únicas alterações que apresentava eram analíticas (PCR
aumentada e hipergamaglobulinemia) e, posteriormente
foi objectivada uma massa retroperitoneal. Mediante
técnicas imagiológicas, a doença de Castleman retroperitoneal, é difícil de diferenciar de outros tumores
retroperitoneais, dado não existirem sinais radiológicos
específicos. O diagnóstico definitivo, nestes casos, é
fornecido pelo estudo histológico. O tratamento efectuado foi a exérese do conglomerado adenopático retroperitoneal. Tem-se verificado uma evolução favorável,
tanto a nível clínico, como analítico e imagiológico, sem
evidência de recorrência. Dado terem sido descritos
casos de recorrências locais, e maior risco de progressão
para neoplasias hematológicas, nomeadamente leucemias e linfomas (3,26,27), é preciso efectuar controlos
anuais após a cirurgia.
32
Agradecimentos
À Professora Dra. Clara Sambade do Serviço de
Anatomia Patológica do Hospital São João.
REFERÊNCIAS
1- Brown JR, Harris NL, Freedman AS. Castleman´s disease.
UpToDate 2005 (800) 998-6374• (781) 237-4788. Disponível
em: http://www.uptodate.com
2 - Castleman B, Menendez VP. Localized mediatinal lymphnode hyperplasia resembling thymoma. Cancer 1956;9:82230.
3 - Herrada J, Cabanillas F, Rice L, et al. The clinical behavior
of localized and multicentric Castleman disease. Ann Intern
Med 1998;128:657-62.
4 - Hamidou M, Gaillard F, Bataille R. Maladie de Castleman. In:
Kahn MF, Peltier AP, Meyer O, Piette JC, editors. Maladies
et syndromes systémiques. 4e ed. Paris: Flammarion
Médicine-Sciences; 2000. p. 1105 - 13.
Valle L et al
5 - Keller AR, Hochholzer L, Castleman B. Hyaline-vascular and
plasma -cell types of giant lymph node hyperplasia of the
mediastinum and other locations. Cancer 1972; 29: 670-83.
6 - Herrada J, Cabanillas F. Multicentric Castleman´s disease.
Am J. Oncol 1995;18:180-3.
7 - Peterson BA, Frizzera G. Multicentric Castleman´s disease.
Semin Oncol 1993;20:636-47.
8 - Schunemann Jr. E, Urban CA, et al. Doença de Castleman
Retroperitoneal - Relato de um caso e revisão da literatura.
Acta Oncol Brazileira (online Art 07/00). Disponível em:
http:www.hcanc.org.br/acta2k_7.html
9 - Beck JT, Hsu S, Wijdenes J, et al. Alleviation of systemic
manifestations of Castleman´s disease by monoclonal antiinterleukin 6 antibody. N. Engl J Med 1994;330:602-5.
10 - Leger-Ravet MB, Peuchmaur M, Devergne O, et al. Interleukin 6 gene expression in Castleman´s disease. Blood
1991;78:2923-30.
11 -Hsu SM, Waldron JA, Xie SS, et al. Expression of interleukin
6 in Castleman´s disease. Hum Pathol 1993;24:833-9.
12 - Maslovsky I, Uriev L, Lugassy G. The heterogeneity of
Castleman Disease: Report of five cases and review of the
literature. Am J Med Sci 2000;320:292-5.
13 - Burger R, Neipel F, Fleckenstein B. et al. Human hepesvirus
type 8 interleukin-6 homologue is functionally active on
human myeloma cells. Blood 1998;91:1858-63.
14 - Briz M, Martín T, Yebra M, Laguna P, Busto MJ, Fernández
MN. Detección del herpesvirus humano 8 en pacientes con
sarcoma de Kaposi o enfermedad de Castleman asociados
al sida. Med Clin (Barc) 1998;110:662-664.
15 - Vallina E, Fresno M, Colunga D, Díaz J, Arribas JM.
Enfermedad de Castleman: un concepto histológico para un
amplio abanico clínico. An Med Intern 1996;13:232-4.
16 - Sarrot-Reynauld F. Castleman´s disease. Orphanet encyclopedia,
August
2001.
Disponível
em:
http://orphanet.infobiogen.fr
17 - Álvaro T, Martínez S, Font L, Contreras E. Enfermedad de
Castleman: asociación histomorfológica com enfermedad
de Hodgkin. Med Clin 1995;105:275-6
18 - Lachant NA, Sun NC, Leong LA, Oseas RS, Prince HE.
Multicentric angiofollicular lymph node hyperplasia
(Castleman´s disease) followed by Kaposi´s sarcoma in two
homosexual males with the acquired immunodeficiency
syndrome (AIDS). Am J Clin Pathol 1985;83:27-33.
Doença de Castleman Retroperitoneal
19 - Chen KTK. Multicentric Castleman´s Disease and Kaposi´s
sarcoma. Am J Surg Pathol 1984;8:287-93.
20 - Loe MJ, Camoniano JK, Habermann TM, Menke D.
Castleman´s Disease: The Mayo Clinic experience. A Reveiw of 90 Cases Spanning 54 Years. Blood 2002; 100(11),
ASH Meeting abstracts.
21 - Gaba AR, Stein RS, Sweet DL, Variakojis D. Multicentric
giant lymph node hyperplasia. Am J Clin Pathol 1978;69:8690.
22 - Libson E, Fields S, Strauss S. Widespread Castleman
disease CT and US findings. Radilogy 1988;166:753-5.
23 - Ribas A, Ribas-Mundó M. Enfermedad de Castleman
multicêntrica. Aspectos actuales de su patogenia y
tratamiento. Sangre 1995;40:401-6.
24 - Veldhuis GJ, Van der Leest AHD, De Wolf JTM, De Vries
EGE, Vellenga E. A case of localized Castleman´s disease
with sistemic involvement: treatment an pathogenetic aspects. Ann Hematol 1996;73:47-50.
25 - Repetto L, Jaiprakashi MP, Selby PJ. Agressive
angiofollicular lymph node hyperplasia (Castleman´s disease) treated with high dose melphalan and autologous
bone marrow transplantation. Hematol Oncol 1986;4:213-7.
26 - Alonso M, Artiach G, Fernández A, Luna P. Enfermedade
de Castleman. Aten Primaria 1991;8:583-4.
27 - Vaset M, Katzin WE, Mendelsohn G, Reydman M. Report
of a case of localizated Castleman´s disease with progresion
to malignant lymphoma. Am J Clin Pathol 1992;98:633-6.
Correspondência:
Dr.ª Luisa Valle
Serviço de Medicina A
Hospital de São João
Alameda Prof. Hernâni Monteiro
4200-319 Porto
e-mail: [email protected]
33