Icterícia no pré-termo
Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
[email protected]
Prof. do Curso de Medicina da
Escola Superior de Ciências da
Saúde (ESCS) – Hospital de EnsinoHospital Regional da Asa Sul/SES/DF
21ª Jornada de UTI (Neonatal e Pediátrica) da Maternidade
Sinhá Junqueira (28-29/9/2012)
4ª Jornada de UTI (Pediátrica e Neonatal) da SPSP
Ribeirão Preto
Congresso de Cooperativismo em Pediatria (12/10 a
13/10/2012, João Pessoa, PB)
O Kernicterus é devastador, porém, evitável
“Kernicterus é somente prevenível, mas a severa hiperbilirrubinemia é
prevenível e tratável” (Buthani VK, Johnson L, 2006)
Icterícia no pré-termo
Definição da Academia Americana de Pediatria
(AAP)
Encefalopatia Bilirrubínica aguda
Manifestações agudas da toxicidade da bilirrubina nas
1as semanas
Kernicterus
Sequelas clínicas permanentes da toxicidade
bilirrubínica
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AAP, 2004
Icterícia no pré-termo
Toxicidade da bilirrubina a gânglia basal e diversos núcleos do
tronco cerebral

 Gânglia Basal (globus pallidus)

Núcleos Subtalâmicos

Córtex Hipocampal
Áreas de maior uso de O2
Cerebelo

Córtex
Déficit aprendizado/memória
Redução do crescimento dos neuritos
Maisels (2002), Hallamek (1997), Volpe (1995);Vaz (2010)
Icterícia no pré-termo

Fatores que predispõem:

Hipoglicemia
- Acidose

Hipotermia
- Hipoxia

Infecção Bacteriana - Hipoalbuminemia



Drogas: Benzoatos, ceftriaxona, sulfixazol,
ibuprofeno
(competição da albumina/bilirrubina)
Prematuridade (<35 semanas: maior risco!)
Icterícia no pré-termo


Controvérsia: elevações modestas na bilirrubina total (BT)
podem contribuir para formas sutis de disfunção do
sistema nervoso central em crianças prematuras?
Govaert (2003), Holanda
 5 pré-termos (25 a 29 semanas):BT:8,7-11,9mg%
Desenvolveram achados clássicos de kernictrerus na
Ressonância Magnética
(nível de albumina sérica nestes bebês era muito baixo
(1,4 a 2,1 g/dl)
Moll, 2011 (Alemanha)
 Dois RN de extremo baixo peso
desenvolveram sequelas
clínicas neurológicas e achados na RM de encefalopatia
crônica bilirrubínica com BT de 7,5 e 9,9 mg/dl.

Os correntes guidelines são apropriados para estes recém-nascidos?
Icterícia no pré-termo
A
B
Em (A), hemorragia subependimal. Em (B), com 50 dias de
vida, hiperecogenicidade bilateral e simétrica em ambos globos
pálidos (setas) (Govaert e cl. Pediatrics. 2003 Dec;112(6 Pt 1):1256-63)
Icterícia no pré-termo
RNT (39sem e 5dias);84 hs de vida. Deu entrada na EM de
Pediatria com 84 hs-Bilirrubina de 57mg%, Opístótono,
Hipertonia. Exsanguineo (2)
Deficiência de glicose 6 fosfato?
(Paulo R. Margotto/HRAS-junho de 2006)
Icterícia no pré-termo
Sugama, 2001(Japão):detectado coreoatetose
e achados clássicos de kernicterus na RM
em 2 pré-termos de 34-35 semanas, BT
13,1mg% e 14,7 mg% (não criticamente
doentes)
Recentes estudos com grandes populações de recém nascidos
com muito baixo peso ao nascer sugerem a relação:
Elevações
modestas de
BT
Disfunção do
desenvolviment
o neurológico
(DDN)
Icterícia no pré-termo


Análise retrospectiva de RN de muito baixo peso ao
nascer, nascidos entre 1994-1997, com picos de BT
entre 5 e 12 mg/dl. Estes níveis de BT foram
diretamente correlacionados com o risco de: (Oh, 2003)
(1): morte ou disfunção do desenvolvimento
neurológico (OR: 1,068; IC=95%: 1,03-1,11)
(2): comprometimento auditivo (OR: 1.138; IC 1,001,30)
(3): índice de desenvolvimento psicomotor <70 (OR:
1,057; IC 1,00-1,12)
No entanto: outros estudos não sugerem neurotoxicidade
com baixos níveis de bilirrubina!
Icterícia no pré-termo
Estes dados conflitantes levaram a Rede de
Pesquisa Neonatal a realizar um ensaio
clínico randomizado em bebês com muito
baixo peso ao nascer: (Morris, 2008)
Fototerapia profilática
-agressiva (iniciada
23h +/- 9h após o
nascimento)
≥.
Fototerapia
conservadora (BT
≥8mg%)
Entre os sobreviventes, quando comparado com fototerapia
conservadora, a fototerapia agressiva produziu uma
diminuição significativa no deficiente
neurodesenvolvimento, perda auditiva, deficiência grave e
atetose
Morris, 2008
Icterícia no pré-termo
NO ENTANTO....
Aumento na mortalidade em recém-nascidos com peso
ao nascer entre 501 e 750 g
que recebeu fototerapia agressiva,
e isso deve ser equilibrado com o benefício aparente desta
terapia!
Morris, 2008
Icterícia no pré-termo
Fototerapia agressiva
Diminuição da
ocorrência de
kernicterus, de
necessidade de
exsanguineotransfusão
e das complicações
neurológicas,
Amento de 5%
na mortalidade
de bebês de
501-750g
RR 1.05 (IC 0.90 to 1.22)
No entanto: análise post hoc
Estimou probabilidade de 89% de incremento na mortalidade nesse grupo.
Morris, 2008
Icterícia no pré-termo
Tyson, 2012: 1974 RN <1000g
-fototerapia agressiva
-fototerapia conservadora:12-36 horas
RR de morte nos RN entre 501-750g:
1,19 (IC a 95%:1,01-1,39
Probabilidade estimada de 99% de aumento
de mortalidade
Para estes RN deveríamos usar menor irradiância
Precisamos começar a pensar na fototerapia como uma droga que
deve ser administrada na dose adequada
É necessário também questionar o uso da fototerapia profilática X terapêutica,
(diferem quanto ao tempo de tratamento)
-Hansen, 2012-
Icterícia no pré-termo
Fototerapia
As razões para esses achados não estão
claras
 Mas os neonatos imaturos e muito pequenos
possuem pele gelatinosa e fina, onde a luz
vai penetrando facilmente e alcançando mais
profundamente o subcutâneo;
 Esta é uma evidencia que a fototerapia pode
causar injuria oxidativa nas membranas
celulares e DNA do prematuro;
Maisels, 2012
Icterícia no pré-termo
Por quê a volta do kernicterus?
 Amamentação


ao Seio: Alterou a História Natural da Icterícia
O pico da bilirrubina é atingido com 96 h (não mais com 72h)
Os níveis de risco: não
antes de 7 dias

59 de 61 RN c/ Kernicterus (Johson e
Bhutani):amamentavam

Inadequada ingesta –
bilirrubina
Circulação enterohepática da
RN próximo ao termo: - Alta nas 1ª 48 h de vida
(nos anos 60- 70: 3 a 4 dias)
Icterícia no pré-termo
Por quê a volta do kernicterus?
 RN

próximo do termo: “prematuros bilirrubínicos”
35, 36, 37 semanas

Sistema de Conjugação de bilirrubina imatura

Não se alimentam/vigorosamente
(ingerem menos calorias)

Risco de 5% para bilirrubinas > 20mg% x 1%
(RN 40 sem)

•
Se receberam alta com 48h:
Revisão com 2 – 3 dias e não com 1 – 2 sem
Newman (1999), Maisels (2002)
Icterícia no pré-termo
Por quê a volta do kernicterus?
Anos 40 e 50:
 Alta freqüência/associada a eritroblastose e ocasionalmente
a Doença Hemolítica ABO
- Uso de Exsanguineotransfusão (ET) significativa do
Kernicterus
AGORA:
-Uso de Imunoglobulinas Rh: prevenção da sensibilização
-Uso de fototerapias mais potentes

Significativa da realização da Exsanguineotranfusão (T):
RNT e RNPT
 1957 – 1961/1980 – 92: 43/10000 – 5/10000
 < 1500g: 1983 (Holanda): ET - 2,8%



1985 – 1989 (Carolina): ET – 0,24%
1988 – 1997 (Michigan): ET – 0%
Maisels (2002), Maisels (2001),
Valaes (1996), Keenan (1983)
Icterícia no pré-termo
Por quê a volta do kernicterus?
 Poland
(2002): 2 publicações influenciaram o modo de pensar
dos Pediatras sobre icterícia
 1983 (Watchko e Oski): Bil > 20mg% - vigintifobia
(Bilirrubina > 20 mg% - em RNT saudável – sem fundamento)
 1992 (Newman e Maisels): Bilirrubina entre 0 – 29,2mg% sem
correlação com o desenvolvimento neurocomportamental
(no RN a termo- ET > 25 mg%)
 1994 – AAP – ET > 25 mg% a 30 mg% para RNT saudáveis
s/ hemólise
Aparente desvio do Pediatra
- RN com hemólise oculta
Tratados como iguais
- RN prematuro
- RN não se alimentando adequadamente
Icterícia no pré-termo
AVALIAÇÃO

Maior atenção:

Bilirrubina entre 6-8 mg%: 20 – 40% não vêem icterícia

(o olho é relativamente insensível ao amarelo)

TcB (Bil transcutânea):
-BiliChek (menor acurácia >15mg% e <35sem);
-JM 103: sobrestima; menor acurácia <35sem)

Estimativa Bilirrubina: Extensão Caudal

Face: 5mg%

Tórax: 10 mg%

Abdômen: 12mg%

Palmar e Solar: > 15 mg%
Maisels (2002), Gartner (2001),
Poland (2002), Porter (2002),Stevenson,2004
Icterícia no pré-termo
AVALIAÇÃO
ICTERÔMETRO
Bilgen H et al, 1998
r=0,83
(bilirrubinômetro)
r=0,78
(icterômetro)
Paula Cristina Margotto
Icterícia no pré-termo
AVALIAÇÃO


Bilirrubina Total(BT),Bilirrubina Direta (BD)?
Há evidência que é a BI livre que é neurotóxica
(altos níveis podem produzir kernicterus)


Na ausência de icterícia obstrutiva, a BI é melhor estimada pela
medida da BT
Calcular a BI descontando da BT a BD, pode ser enganoso
(altos níveis de BI pode aumentar em 10% a BD)
Diretrizes da AAP: BT tem sido relatado kernicterus em RN com:

BT de 18mg% e BD de 4,1mg%;

BT de 27mg% e BD de 8,7mg%
Assim, não descontar da BT a BD
(exceção: BD maior que 50% da total)
Buthani V, 2006
Icterícia no pré-termo
AVALIAÇÃO
Relação BT/Albumina: correlação com a medida da
BL
A BL está em função da BT e Albumina e aumenta
assim que a relação BT/A aumenta
Ahlfors, 1994
Icterícia no pré-termo
AVALIAÇÃO
Albumina sérica e relação bilirrubina/albumina:

Considerar albumina sérica < 3g%: fator de risco para diminuir nível para
a fototerapia

Se considerar exsanguineotransfusão
A relação B/A deve ser usada com a bilirrubina total e
outros fatores na decisão
Atualmente, não há recomendações que podem ser feitas em relação à
utilização de Bilirrubina Livre no manejo dos lactentes < 35 semanas.
É
provável que seja adequado tratar aqueles com baixos níveis de
albumina em níveis mais baixos de BT.
C V Hulzebos et al2008
Buthani V, 2004
, Maisels, 2012
Kernicterus, ainda um desafio

Relação entre Bilirrubina Total e a Albumina sérica
Wennberg RP et al, 2005
Icterícia no pré-termo
Relação BT/Albumina (Indicação de
exsanguineotransfusão:analisar em conjunto com os
níveis de BT)
≥ 38 sem
8,0
35 – 36,6 sem ou hemólise
≥ 38 sem se alto risco ou doença hemolítica
ou deficiência de G6PD
7,2
35 – 36 sem alto risco ou doença hemolítica
ou deficiência de G6PD
6,8
Icterícia no pré-termo
....avaliem o risco na alta!
Icterícia no pré-termo
Icterícia no pré-termo
Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN
Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para fototerapia
Icterícia no pré-termo
Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN
Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para ET
Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem


Nível de Bil. Total
Nível de Bil. Total
Plasmática até 48 h
Plasmática ≥ 96 h
Risco
para
DNIB*
Os níveis de Bil Total Sérica que
definem intervenção em (mg%)
(mg%)
(segundo
RNPT (≥ AAP**)
35 sem)
Fototerapia
Exsanguineo
Fototerapia
Exsanguineo
Alto Risco para
DNIB em RN de
35 – 37 sem IG)
11
18
15
19
Moderado Risco
(35 – 37 sem IG
sem risco de DNIB)
13
20
18
22,5
Baixo Risco
(RN de termo sem
risco para DNIB)
15
22
21
25
DNIB* : Disfunção Neurológica induzida pela Bilirrubina. Fatores de Risco:
Anemia hemolítica iso-imune, deficiência de G6PD, letargia significativa,
sepse, acidose, asfixia, instabilidade da temperatura e nível sérico de
albumina < 3.0 g/dl
Icterícia no pré-termo
E para os recém-nascidos <35 semanas?
A Academia Americana de Pediatria reconhece a necessidade, mas
NECESSITA DE MAIS EVIDÊNCIAS
A recomendação é baseado em consenso.
 Devido
ao aumento da mortalidade relatada
em crianças com peso 501-750 g, parece
prudente iniciar a fototerapia com níveis mais
baixos de irradiância e apenas aumentar
seus níveis se para aumentar a área de
superfície do lactente exposto à fototerapia,
ou se a BT continua a subir;
Maisels, 2012
Icterícia no pré-termo
Maisels, 2012
Tabela. Sugestão de uso de fototerapia e de transfusão em
crianças pré-termo < 35 semanas de idade gestacional.
FOTOTERAPIA
TRANSFUSÃO
BILIRRUBINA
TOTAL SÉRICA
PARA O INÍCIO DE
FOTOTERAPIA
(mg/dL)
BILIRRUBINA
TOTAL SÉRICA
(mg/dL)
5-6
11-14
28 0/7 – 29 6/7
6-8
12-14
30 0/7 - 31 6/7
8-10
13-16
32 0/7 - 33 6/7
10-12
15-18
34 0/7 - 34 6/7
12-14
17-19
IDADE
GESTACIONAL
(semanas)
< 28 0/7
Icterícia no pré-termo
 As
decisões sobre o tratamento devem ser
estar de acordo com os caprichos do
médico assistente
OU
 Os
bebês estariam melhor assistidos com
condutas mais uniformes?
Hansen 2012
Icterícia no pré-termo


Use o nível mais baixo de bilirrubina total sérica (BT)para crianças
com maios risco de toxicidade pela bilirrubina.
Após a decisão de início da fototerapia ou da transfusão, as crianças
são consideradas clinicamente instáveis se elas apresentam uma
ou mais das seguintes condições:





pH< 7,15
Hemocultura positiva nas primeiras 24h
Apneia e bradicardia que requerem reanimação
cardiorrespiratória nas 24h prévias
Hipotensão que requer tratamento nas 24h prévias
Ventilação mecânica durante a amostragem sanguínea
Maisels, 2012
Icterícia no pré-termo

Recomendações de transfusão em todas as
crianças: sinais de encefalopatia bilirrubínica
aguda




Hipertonia
Arqueamento
Opistótono
Choro inconsolável
Esses sinais raramente ocorrem em recémnascidos de extremo baixo peso
 Descontinuar a fototerapia quando BT estiver 1–
2 mg/dL abaixo do nível que estava no início.
 AVALIAR O NÍVEL DE ALBUMINA SÉRICA DE
TODAS AS CRIANÇAS.

Maisels, 2012
Icterícia no pré-termo
Em 2004: Academia Americana de Pediatria
 Fase inicial: letargia, hipotonia. Sucção débil
 Fase intermediária: moderado estupor,
irritabilidade e hipertonia. Pode apresentar
febre e choro estridente que pode se alternar
com sonolência e hipotonia
Com tratamento agressivo esta fase
pode ser reversível!
-6 RN (2 com hipersinal no globus pallidus)
foram neurologicamente normais
(Hansen TW, 2009)
Icterícia no pré-termo
• Uso de Albumina: Tratamento de Choque
• Hosono S et al (Japão): 2001
• 58 RN (39,4 sem; peso: 3245 g):
• 20 – fototerapia apenas
• 38 – fototerapia + albumina (1g/Kg) – 2h
• Resultado:
• Sem diferença na Bilirrubina Total
• Menor nível de bilirrubina livre no grupo com
albumina (de 0,4 µg% → 0,2 µg%)
• Potencial evocado (6 meses):
Shapiro SM, 2006
Anormal: 3 (albumina) x 6 (fototerapia)
Icterícia no pré-termo
Outras Intervenções (ao nascer!)
Gamaglobulina endovenosa: 1g/kg, podendo ser repetida com 24 hs (em 4 hs
para reduzir os efeitos da hiperviscosidade!)
Bloqueio de receptores Fc do Sistema reticuloendotelial ↓velocidade de hemólise
Associar com fototerapia eficaz
1g EV (única): Exsanguineotransfusão: RR 0.28, IC a 95%:0.17,
0.47
Usamos no RN com doença hemolítica com CD +, incluindo a
forma anêmica
Complicação relatada: aumento de enterocolite necrosante (≥34sem)
Ergaz eArad (1993), Kappsa (2001);Elalphy (2011),
Figueras-Aloy (2010)
Icterícia no pré-termo
FOTOTERAPIA


Fototerapia intensiva: irradiância >30µw/cm2/nm
Efeito do tipo de luz e distância
Special Blue
Bilitron
AAP,2004
Icterícia no pré-termo
BILITRON
-Usa o Super Led (light emitting diode)
-lâmpadas focadas no espectro azul
-5 super Leds azuis (nitrito de índio e gálio)
-irradiância:4-50 µw/cm2/nm (distância
central:30 cm)
-pico de espectro:450nm (vida média: 20.000
horas; halógena:2 mil horas)
Icterícia no pré-termo

Trident A, De Luca (Maio/2012): LED x Outras fototerapias
 511 RN
Heterogeneidade improvável
Média de queda da BT:LED: 0,19mg%/h
Outras: 0,18mg%/h
RN ≥35 semanas
Icterícia no pré-termo
• Fototerapia
• A Academia Americana de Pediatria recomenda:
Realizar a medida da irradiância periodicamente
Há uma relação direta entre irradiância e a taxa da queda de bilirrubina
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Tan, 1996
Icterícia Neonatal
Fototerapia
•Mudança de posição a cada 3 horas
(supina / prona)



Donneborg et al (2010):112 RN ≥33 semanas
59 RN; supina/prona cada 3 hs
53 RN: supina
Nota: para transformar micromol/L em mg%, basta multiplicar por 0,585
Sem diferenças significativas na diminuição da bilirrubina total entre os dois grupos
Icterícia no pré-termo
Avaliação da interferência da umidificação de
incubadoras na eficácia da fototerapia



-Umidificação não diminuiu a irradiância que
chega ao paciente, como fator isolado
-O embaçamento da cúpula da incubadora
diminui a irradiância que chega ao
paciente em fototerapia
O desembaçamento da cúpula da incubadora
é eficiente como medida de não dispersão da
irradiância
Pereira VS, Zaconeta CAM, 2011
Icterícia no pré-termo
CONCLUSÕES

Devemos evitar que
esta cena aconteça
! (obs: tem um RN dentro
dessa incubadora)
Carvalho, M (2010):umidificação de 80% e ≥90%
aumento da névoa e condensação de água nas paredes da incubadora
Icterícia no pré-termo
Possíveis efeitos adversos relacionados
à fototerapia




perda de peso
instabilidade térmica
rash cutâneo
Íleo( 63,4% 26/41) quando comparados com aqueles
que não receberam fototerapia (9,1 % 1/11)  p=0,001.
Raghavan K et al, 2005
Icterícia no pré-termo
Muito precoce
 Realizada até 12 h de vida nas seguintes condições:
 Hb < 12,5%
 Htc < 40%
 Coombs direto +
 BT > 5 mg% no sangue de cordão
 Aumento da BT de 0,5 mg%/h, na doença hemolítica por Rh
Precoce:
 Realizada desde o nascimento até 24 horas de vida de acordo
com os níveis de bilirrubina
Horas de vida
BT
<12
>10
12-18
>12
18-24
>14
Consultem:
Encefalopatia bilirrubínica (Kernicterus):
Aspectos fisiopatológicos e clínicos
Autor(es): Paulo R. Margotto
Hiperbilirrubinemia neonatal
Autor(es): Paulo R. Margotto, Liu Campelo Porto, Ana
Maria C. Paula
Monografia:Avaliação da interferência da
umidificação de incubadoras na eficácia da
fototerapia (Apresentação)
Autor(es): Vinícius Santana Pereira
Icterícia no pré-termo
Consultem artigos integrais
An approach to the management of hyperbilirubinemia in the preterm infant
less than 35 weeks of gestation.
Maisels MJ, Watchko JF, Bhutani VK, Stevenson DK.
J Perinatol. 2012 Sep;32(9):660-4
Does aggressive phototherapy increase mortality while decreasing
profound impairment among the smallest and sickest newborns?
Tyson JE, Pedroza C, Langer J, Green C, Morris B, Stevenson D, Van
Meurs KP, Oh W, Phelps D, O'Shea M, McDavid GE, Grisby C, Higgins R.
J Perinatol. 2012 Sep;32(9):677-84. doi: 10.1038/jp.2012.64
Hansen, 2012
Icterícia no pré-termo
Editorial-Fototerapia para o pré-termos extremo-Haja luz - mas deveria
ser menos?
Autor(es): Hansen TWR . Apresentação:
Uma abordagem para o manejo da hiperbilirrubinemia no prematuro
menor que 35 semanas
Autor(es): Maisels MJ, Watcho JF, Buthani VK and Stevenson DK . Apresentação:
Amanda A. Rocha, Aline N. Batista, Larissa R. S. de Oliveira, Jeanne B. da
Silveira , Paulo R. Margotto
Haja luz - mas deveria ser menos!
O Kernicterus é devastador, porém, evitável
Como é comum em ciência, importantes questões
continuam sem respostas (Hansen 2012)