XXXIV Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia
VI ALAT – Asociación Latinoamericana del Tórax
V Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia
XVI Congresso Liberoamericano de Cirurgia Torácica
X Congresso Brasileiro de Endoscopia Respiratória
21 a 25 de novembro de 2008
Centro de Convenções
Brasília - Distrito Federal
DISCUTINDO OS FATORES DE RISCO
PARA TROMBOEMBOLIA VENOSA
Contraceptivos orais e reposição hormonal
Frederico Thadeu A. F. Campos
Hospital Madre Teresa
Hospital Júlia Kubitschek
Fatores de Risco para Tromboembolismo Venoso


Ambiental

Antecedentes médicos
»
Viagem aérea longa
»
TVP ou EP prévio
»
Obesidade
»
Câncer
»
Tabagismo
»
ICC
»
Hipertensão
»
DPOC
»
Imobilidade
»
Diabetes mellitus
»
Doença inflamatória
intestinal
Natural
»


Envelhecimento
Saúde da mulher
»
Contraceptivos orais
»
Gravidez
»
TRH
Cirúrgico
»
Trauma
»
Cirurgia ortopédica
»
Cirurgia geral (câncer)
»
Cirurgia ginecológica e
urológica
»
Neurocirurgia
»
Antipsicóticos
»
Cateter venoso
central (crônico)
»
MP permanente
»
Desfibrilador
cardíaco interno
»
AVC
»
Varizes
»
Internação
prolongada ou
repetida

Trombofilia
»
Mutação do fator V de
Leiden
»
Mutação do gene da
protrombina
»
Hiperhomocisteinemia
»
Síndrome antifosfolipídica
»
Deficiência antitrombina
III, proteína C, proteína S
»
Alta concentração de fator
VIII e IX
»
Aumento de lipoproteína
Risco absoluto para ocorrência de
tromboembolismo venoso
Idade (anos)
Risco absoluto anual
Risco com COC
Gravidez e TRH
< 30 anos
5/100.000
COC 15-30/100.000
Gravidez 50-75/100.000
50 anos
1/10.000
TRH oral 3/10.000
60 - 70 anos
1/1.000
TRH oral 3/1.000
> 80 anos
1/100
Não aplicável
COC=contraceptivo oral combinado, TRH=terapia de reposição hormonal.
Lowe. Maturitas. 2004;47(4):259-63.
Efeitos dos contraceptivos orais
combinados na hemostasia
Pró-coagulante
Pró-fibrinolítico
↑ fibrinogênio
↑ plasminogênio
↑ fatores VII, VIII, IX, X, XII, XIII
↓ PAI
↓ proteína S e antitrombina
Resistência adquirida à proteína C ativada
PAI=inibidor do ativador do plasminogênio.
Mammen. Hematology Oncol Clin North Am. 2000;14(5):1045-59.
Caso clínico
AMJF
Sexo: Fem.
DN: 03/03/1957
Data consulta : 25/08/2008
QP: Dispnéia
HMA: Paciente iniciou em 15 de agosto 2008 com quadro de dispnéia súbita estando, no
momento da consulta, com falta de ar para andar no plano e realizar cuidados pessoais
(CF III OMS). Procurou assistência médica em sua cidade sendo prescrito Formocaps e
Prelone sem melhora dos sintomas.
Queixava também dor torácica à esquerda.
APH: Tabagista 30 maços/ano.
Em uso: Euthyrox 75 mcg MID
Primogina, início em março 2008 (Estradiol 1mg)
Cirurgias prévias: Histerectomia
Cirurgia plástica de mama.
Exames complementares: Ecocardiograma 20/08/2008
FEVE 57%
PSAP 64 mmHg
Aumento AD
Angiotomografia de tórax
Data: 25/08/2008
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Contraceptivos orais e reposição hormonal
100.000.000 de mulheres fazem uso regular de
contraceptivos orais
 Objetivo
principal: discutir, baseado na literatura
disponível, as estratégias para redução do risco de
tromboembolismo venoso, que representa o risco
mais temido dos contraceptivos orais e da terapia de
reposição hormonal.
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Contraceptivos orais

Vários estudos epidemiológicos têm demonstrado uma associação clara
entre o uso de contraceptivos orais combinados (COCs) e o aumento de
risco para trombose venosa e arterial.

Este aumento é da ordem de duas a seis vezes em relação às não-usuárias
de COC.
Lancet. 1995;346(8990):1575-82. Contraception. 2003;68(1):11-7. J Thromb Thrombolysis.2007;24(2):169-74.
Terapia de Reposição Hormonal

A população usuária de TH, pela própria idade, já apresenta risco basal
para TEV dez vezes superior ás usuárias de COC.

Estudos confirmaram um aumento de três vezes no risco para TEV em
usuárias de TH comparado às não-usuárias.

Mesmo com este risco relativo basal elevado, devemos lembrar que o risco
absoluto é baixo (três casos de TEV em 10.000 usuárias de TH).
JAMA. 1998;280(7):605-13. Ann Intern Med. 2000;132(9):689-96.
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Contraceptivos orais e reposição hormonal

Grupos de hormônios femininos utilizados como
contraceptivos orais ou terapia de reposição hormonal
» Estrogênios
» Progestagênios
» Associações estro-progestagênicas

Vias utilizadas
» Oral
» Transdérmica
» Implantes subdérmicos
» Anel vaginal
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Contraceptivos orais e reposição hormonal
Progestagênios
Primeira geração
• Norethisterona, norethynodrel, lynestrenol e ethynodiol
Segunda geração
• Norgestrel, levonorgestrel e norgestriona
Terceira geração
• Desogestrel, gestodeno, norgestimate
Não categorizados
• Ciproterone e drospirenone
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Contraceptivos orais e reposição hormonal
Estrogênios

1959 - primeiros contraceptivos orais são licenciados para comercialização
150 µg mestranol / 100 µg, 50 µg, 30 a 35 µg, 20 a 15 µg etinilestradiol (EE)
> 50 µg ↑ duas vezes risco TEV < 50 µg.

Associação entre contraceptivos orais e tromboembolismo foi relatado
pela primeira vez em 1961, em uma enfermeira em tratamento para
endometriose em uso de 100 µg mestranol.

Multiple Environmental and Genetics Assessment of Risk Factors for
Venous Thrombosis (MEGA). Universidade de Leiden, Holanda.
Rosendaal FR. J Thromb Haemost. 2003;1(7):1371-80.
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Terapia de Reposição Hormonal (TRH)
Estrogênios e Hemostasia

Randomized trial of estrogen plus progesterone for secondary prevention of
coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and
Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Hulley S, et
al. JAMA. 1998;280(7):605-13.

Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with
hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial.
Anderson GL, et al. JAMA. 2004;291(14):1701-12.
Aumento de 3 vezes no risco TVP usuárias TRH com estrogênio
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Terapia de Reposição Hormonal (TRH)
Estrogênios e Hemostasia
Esterified estrogens and conjugated
equine estrogens and the risk of
venous thrombosis. Smith NL, et al.
JAMA. 2004;292(13):1581-7.

The differential association of conjugated
equine estrogen and esterified estrogen
with activated protein C resistance in
postmenopausal women. Smith NL, et al.
J Thromb Haemost. 2006;4(8):1701-6.
2004 - Tipo de estrogênio utilizado na TRH
»
Estrogênios Equinos Conjugados (EEC)
»
Estrogênios Esterificados

EEC : OR = 1,7; IC = 95% = 1,2 – 2,2

Estrogênio esterificado : OR = 0,9; IC = 95% = 0,7 – 1,2
EEC ↑ 52% resistência à proteína C ativada
Risco basal elevado, mas risco relativo baixo - 3 TEV 10.000 usuárias TRH
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Terapia de Reposição Hormonal (TRH)
Progestagênios e Hemostasia
Venous thromboembolic disease and combined
oral contraceptives: results of international
multicentre case-control study. World Health
Organization Collaborative Study of Cardiovascular
Disease and Steroid Hormone Contraception.
Risk of idiopathic cardiovascular death and
nonfatal venous thromboembolism in women
using oral contraceptives with differing
progestagen components. Jick H. Lancet.
1995;346:1589–1593.
Lancet. 1995;346(8990):1575-82.

1995 – COC contendo progestagênios de 3ª geração risco 2
vezes maior TEV que os de 2ª geração
»
Progestagênios envolvidos
»
Características das usuárias
»
Vieses dos estudos
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Contraceptivos orais e reposição hormonal

Comitê independente da OMS confirmou o risco
aumentado de TEV em usuárias de COC com
progestagênios de 3a geração
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Associações estro-progestagênicas

Progestagênios – característica comum: ligarem aos receptores de
progesterona

Efeitos
sistêmicos
esteróides:
diferentes
estrogênicos,
–
ligação
com
androgênicos,
outros
receptores
glicocorticóides
e
mineralocorticóides

Levonogestrel ↑ efeito androgênico , desogestrel – gestodene ↓ efeito
androgênico
Classification and pharmacology of progestins. Schindler AE, et al. Maturitas. 2003;46 Suppl 1:S7-S16.
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Associações estro-progestagênicas

Risco para TEV
» Maior progestagênios com maior efeito androgênico e
mineralocorticóide
»
»
»

Progestagênios 3ª geração = desenvolvimento de
resistência adquirida à proteína C ativada mais pronunciada
↑ níveis dos fatores da coagulação, ↓ antitrombina e
proteína S
Hiperfibrinólise é menos acentuada progestagênios 3ª
geração que 2ª geração
Levonogestrel ↑ efeito androgênico , desogestrel – gestodene
↓ efeito androgênico
Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005;1-12
Hum Reprod Uptade. 1999;5(6):672-80
Thromb Haemost. 2000;84(1):15-21.
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Associações estro-progestagênicas
Risk of venous thromboembolism with cyproterone or levonorgestrel contraceptives.
Vasilakis-Scaramozza C et al Lancet. 2001;358(9291):1427-9.
The risk of venous thromboembolism in women prescribed cyproterone acetate in
combination with ethinyl estradiol: a nested cohort analysis and case-control study.
Seaman HE et al. Hum Reprod. 2003;18(3):522-6.

Risco para TEV
»
Etinilestradiol + acetato ciproterona ou etinilestradiol + levonorgestrel
 Associação com ciproterona ↑ 4 vezes o risco TEV
 Risco semelhante
 Aumento prot C ativada
Estrogens, progestogens and thrombosis. Rosendaal FR, et al. J Thromb Haemost.
2003;1(7):1371-80.

Risco para TEV
»
Dados preliminares do estudo MEGA. Aumento dezoito vezes risco TEV nas
usuárias de ciproterona em comparação às não usuárias de COC
Risco para tromboembolismo venoso
associado a cada tipo de contraceptivo
Grupo
Risco absoluto
Risco relativo
para TEV
comparado a
(casos/expostas) não-usuárias
Risco relativo
comparado a usuárias
de COCs com LNG
Risco basal (não-usuárias)
1 a 5/100.000
1
Não se aplica
Progestagênios isolados
Igual ao das
não-usuárias
1
Não se aplica
COCs com levonorgestrel
3 a 15/100.000
3
1
COCs com desogestrel ou gestodeno
6 a 30/100.000
6
2
COCs com acetato de ciproterona
12 a 60/100.000
12-18
4
Gestação
50 a 75/100.000
15
Não se aplica
LNG=levonorgestrel, TEV=tromboembolismo venoso, COC=contraceptivo oral combinado
Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(10):538-47
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Contraceptivos Prostagênicos
Cardiovascular disease and steroid
hormone contraception. Report of a WHO
Scientific group. Geneva: World Health
Organization; 1998. (WHO Technical
Report Series, 877).
Progestogen-only contraception in women
at high risk of venous thromboembolism.
Conard J et al. Contraception.
2004;70(6):437-41.

Contraceptivos hormonais apenas progestagênios administrados
isoladamente alteram de forma mínima a hemostasia com aumento
modesto e não significativo no risco de TEV

Indicados na contracepção de pacientes com alto risco de TEV ou história
prévia de doença tromboembólica
(Categoria 2 OMS - os benefícios superam os riscos)

Para TRH não existem evidências do seu uso
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Contraceptivos Progestagênios
A randomized controlled double-blind study of the effects on hemostasis of
two progestogen-only pills containing 75 microgram desogestrel or 30
microgram levonorgestrel. Winkler UH et al, Contraception. 1998;57(6):385-92.

Estudo randomizado, duplo-cego, comparando contraceptivos orais
compostos apenas de progestagênios (desogestrel x levonorgestrel)
»
78 mulheres
»
Avaliou
fatores de coagulação
anticoagulantes
sistema fibrinolítico
desogestrel - levonorgestrel ↓ fator VII, desogestrel ↑ prot. S, ↓ prot. C
ativada
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Contraceptivos orais e reposição hormonal
Factor V Leiden, Exogenous Hormones, and the Risk of Venous Thrombosis
Risco do primeiro episódio de TEV
baseado no delineamento do estudo e
via de administração do estrogênio
Risco de TEV baseado nas características da TRH entre usuárias de
estrogênio
Risco de TEV entre usuárias de TRH baseado na via de administrção
e presença de uma ou duas mutações protrombóticas.
( Fator V Leiden ou mutação de gene da protrombina G 20210A)
Risco de TEV entre usuárias de TRH baseado na via de administração e
presença de elevado IMC (Sobre-peso ou obesidade)
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Contraceptivos orais e reposição hormonal
Recomendações

Para contracepção, o risco de trombose é maior em preparações com dose de EE
superior ou igual a 50 µg. Não se sabe se doses ultra-baixas (20-15 µg) reduzem o
risco de TEV comparadas à dose de 30 µg.

Para TH, sempre usar a menor dose de estrogênio capaz de promover o alívio dos
sintomas climatéricos.

Os progestagênios alteram o risco de TEV de um COC, evidências atuais sugerem
que associações com o levonorgestrel possuem o menor risco de TEV, por ser
mais androgênico. Para TH, não há conclusões definitivas de qual progestagênio é
o mais seguro em termos de risco para TEV.

Contraceptivos apenas de progestagênio não estão associados a risco de TEV,
indicados para pacientes de risco para TEV ou história pessoal prévia de TEV.
Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa
Contraceptivos orais e reposição hormonal
Recomendações

A via de administração transdérmica de hormônio em TH no climatério
parece estar associada a um menor risco de TEV quando comparada à via
oral;

A via não-oral (transdérmica ou vaginal) de contracepção combinada não
difere da via oral no risco de TEV, não sendo recomendada para pacientes
de risco para TEV ou história pessoal prévia de TEV;

O risco de TEV aumenta após quatro meses de uso de um contraceptivo e
não é cumulativo com o tempo de uso; assim, evitar trocas desnecessárias
de contraceptivo, sem indicação clínica;