Fenobarbital profilático e resfriamento completo do corpo
na encefalopatia hipóxico-isquêmica
Prophylactic Phenobarbital and Whole-Body Cooling for Neonatal Hypoxic-Ischemic
Encephalopathy
Donald F. Meyn Jr., Jayne Ness, Namasivayam Ambalavanan
and Waldemar A. Carlo
J Pediatr (August) 2010;157: 334-336
Internato em Pediatria – HRAS/SES/DF
Ana Flávia Alves Bittar
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
29/8/2010
Introdução
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A encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) é uma
importante causa de morbidade e mortalidade
neonatal.
Recentes estudos randomizados têm demonstrado que
a hipotermia terapêutica reduz a morbidade e
mortalidade em crianças nascidas a termo com
diagnóstico de EHI.
Anticonvulsivantes profiláticos também foram
investigados para a prevenção de crises e a
preservação do potencial de desenvolvimento
neurológico.
O presente estudo retrospectivo foi concebido para
testar a hipótese de que a administração profilática de
fenobarbital para recém-nascidos com EHI submetidos
ao resfriamento de todo o organismo reduz o
comprometimento neurológico (NDI) ou morte.
Metodologia
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Foram incluídas todas as crianças submetidas a
hipotermia de corpo inteiro, de um único centro de
referência (Universidade de Alabama) entre os anos
de 1999 e 2007.
Os pacientes foram classificados em dois grupos,
com base receberam, ou não, fenobarbital profilático.
Todos os examinadores do seguimento foram cegos
para o uso do fenobarbital profilático.
A análise multivariada foi realizada através de
regressão, seguida pela regressão logística múltipla
das variáveis identificadas usando Sigmastat.
A significância foi estabelecida em 0,05.
Resultados



42 crianças foram submetidas a hipotermia
em todo o corpo no período de 1999 a 2007.
Vinte destes também receberam uma única
dose de fenobarbital profilático.
A crianças no grupo do fenobarbital
profilático alcançaram uma temperatura
corporal de 33,5°C em ± 3 horas após o
nascimento, e os do grupo controle alcançado
33,5 ° C em ± 5 horas (P = 0,03, Tabela I).
Tabela I
Características
Neonatais
Birth weight (g)
Gestational age (wks)
Male sex
Race
White
Black
Other
Emergent cesarian section
Outborn
Intrapartum complications
Abruption
Decreased fetal heart tones
Vacuum/forceps extraction
Uterine rupture
Shoulder dystocia
Unknown
Apgar score <5
1 min
5 min
10 min
Cord pH (mean)
First infant pH (mean)
Base deficit (mmol/L)
Time 33.5°C reached (hours
after birth)
Initial phenobarbital dose
(median, mg/kg)
Time given (mean hours after
birth)
Median total phenobarbital dose
before discharge (mg/kg)
Prophylactic phenobarbital
and whole-body cooling (n =
20)
Whole-body
P value
cooling (n = 22)
No. (%)
3167 ± 643
38 ± 1
11 (55)
No. (%)
3215 ± 835
38 ± 2
9 (40)
.7
.3
.5
6 (30)
9 (45)
5 (25)
15 (75)
10 (50)
10 (45)
11 (50)
1 (5)
17 (77)
16 (73)
.5
.3
.5
.9
.2
4 (20)
9 (45)
3 (15)
2 (10)
2 (10)
0
8 (36)
7 (31)
4 (18)
1 (5)
1 (5)
1 (5)
.2
.4
.9
.5
.5
.9
20 (100)
18 (90)
16 (80)
6.90 ± 0.12
7.10 ± 0.20
16 ± 6.7
21 (95)
16 (73)
14 (64)
6.77 ± 0.18
7.09 ± 0.30
16 ± 7.5
.2
.3
.6
.2
.7
.8
3±2
5±2
.03
40
20
<.0001
5±4
5 ± 11
.1
40
43
.9
Resultados




O seguimento foi realizado por 18 a 46 meses para 17
pacientes no grupo profilático fenobarbital, e por de 18
a 49 meses para 21 pacientes no grupo controle.
No grupo profilático, 23% das crianças apresentaram
NDI moderada a grave ou morte em comparação com
45% das crianças do grupo controle (P = 0,3).
Quinze por cento daqueles que receberam fenobarbital
profilático foram diagnosticados com crises convulsivas
durante o curso da UTIN em comparação com 82% dos
indivíduos controle (P <0,0001, Tabela II).
Não houve diferenças significativas nos pacientes
observados no uso de fenobarbital ou da taxa de NDI,
no período de 7 anos.
TABELA II
Death or moderate to severe
NDI at >18 mo
Death
Seizure in the NICU
First seizure in the first 24
hours of life
First seizure after the first 24
hours of life
Multiple days of seizure
Discharged on phenobarbital
Days until discharge (mean)
Required intubation
Prophylactic phenobarbital and
whole-body cooling
Whole-body
cooling
No. (%)
No. (%)
4 (23) (n = 17)
9 (42) (n = 21) .3
0 (0)
3 (15)
3 (14)
18 (82)
.3
<.0001
1 (5)
14 (64)
<.0001
2 (10)
4 (19)
.3
3 (15)
2 (10)
17 ± 12
16 (80)
8 (37)
10 (45)
21 ± 17
17 (77)
.1
.01
.4
.8
P value
Resultados


A análise multivariada identificou maior peso ao
nascer (odds ratio 0,998/g, P: 0,046), maiores
escores de Apgar de 5 minutos (0.462/point, P:
0,005) e fenobarbital profilático (0,069, P: 0,03 )
como associado com o resultado melhorou.
A equação de regressão logística múltipla foi:


Logit P: 7,724 - (0,0016 * PV (g)) - (0,773 * Apgar de 5
minutos) - (2,678 fenobarbital profilático *).
A sensibilidade do modelo é de 85%, a especificidade
é de 91% e o valor preditivo positivo é de 85%.
Discussão


Estudo realizado para determinar se a adição de
fenobarbital ao resfriamento de todo o corpo
proporcionou maior efeito neuroprotetor.
Descobrimos que o fenobarbital profilático combinado
com o resfriamento de todo o corpo reduziu
convulsões clinicamente detectáveis, mas não
melhorar significativamente o desfecho neurológico
por meio de análise univariada, embora a análise
estatística multivariada sugeriu que o uso do
fenobarbital foi associado com melhores resultados.
Discussão

O resultado que mostra que as crianças do
grupo profilático alcançaram uma
temperatura corporal de 33,5 °C
aproximadamente duas horas mais cedo do
que os indivíduos de controle representa
potencial fator de confusão. Uma análise mais
aprofundada do grupo controle não revelou
nenhuma diferença no resultado entre os
refrigeração inferior a três horas desde o
nascimento e os de refrigeração 3-6 horas
após o nascimento.
Conclusão

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
O uso de anticonvulsivantes profiláticos para neuroproteção em
lactentes com HIE é controversa. A droga mais eficaz, a sua
dose e tempo de administração não são conhecidos. Apesar de
anticonvulsivantes poderem causar aumento da apoptose
neuronal em modelos animais, convulsões neonatais associamse com pior NDI.
O tratamento de HIE com anticonvulsivantes profiláticos em
vigência de hipotermia pode interromper a cascata de injúria
neuronal.
Um grande estudo multicêntrico randomizado controlado com
longo prazo de acompanhamento neurológico é necessário para
confirmar o benefício do incremento da profilaxia
anticonvulsivante para o reduzir ou evitar o comprometimento
neurológico.
Referências:
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Dr. Paulo R. Margotto, Dda Ana Flávia, Dda. Catarina, Ddo Henrique Dumay
Obrigada!