PANDEMIA DE INFLUENZA A (H1N1)
Situação no Brasil
CLÍNICA
TRATAMENTO
Criança e Recém-nascido
Heloisa Helena S. Marques
Instituto da Criança
Unidade de Infectologia
Histórico
• 24 de abril, a Organização Mundial da Saúde (OMS) notificou os
países membros da ocorrência de casos humanos de Influenza
A(H1N1) no México, a partir de 18 de março.
• 25 de abril, OMS declarou este evento como Emergência de Saúde
Pública de Importância Internacional (ESPII).
• Em 11 de junho, com quase 30.000 casos em 74 países a OMS
estabelece a fase 6 de pandemia.
PANDEMIA H1N1 OMS, 21 Agosto 2009
Região
África
Américas
Mediterrâneo Leste
Europa
Sudeste Asiático
Oeste Pacífico
Total
Total Cumulativo
Casos*
Mortes
1.469
3
105.882 1.579
2.532
8
> 32.000
53
13.172
106
27.111
50
> 182.166 1.799
•Número total subestimado: mudança critérios de notificação.
Situação no Brasil
• Até 31/07/09 havia >17.000 suspeitos – MSaúde:mudança
nos critérios diagnósticos e de notificação
• Em 19/08/09: www.portal.saude.gov.br
• 20.820 casos notificados com doença respiratória grave
• Muitos casos ainda aguardando PCR
• 3712 confirmação laboratorial de Influenza A
• 3087 ( 83%) confirmados H1N1 - 368 óbitos ( 12%)
• Óbitos em gestantes (16%)
• 58% em mulheres
• Mediana idade: 26 anos (>ia entre 15 e 49anos).
Duração do período epidêmico: 8 a 12 semanas
Informe epidemiológico, no 2,agosto 2009 (data referência 15/08/09)
INFLUENZA HUMANA
Virus da Influenza: A, B e C
Os Vírus A e B causam epidemias (quase todos os anos)
O Vírus A tem sido o responsável por Pandemias.
O Vírus C- raramente gripe humana- gripe canina.
INFLUENZA HUMANA
• Influenza A → classificado segundo as
proteínas de superfície → hemaglutinina (H)
e neuraminidase (N)
• Hemaglutinina → facilita a entrada do
material genético do vírus na célula
• H1 a H15
• Neuraminidase → facilita a saída das
partículas virais do interior das células
infectadas
•
N1 a N9
INFLUENZA HUMANA
Virus da Influenza A
Variação antigênica
Antigenic DRIFT: pequenas modificações , pontuais
( surtos epidêmicos anuais )
Antigenic SHIFT: grandes modificações , rearranjo genético
(pandemias de influenza- a cada 10 a 40 anos)
Mecanismos de emergência de cepa pandêmica
do vírus da influenza A
reservatório
Infecção por
Vírus aviário
Vírus humano
Vírus suíno
Transmissão dos vírus suínos para humanos e vice-versa
MECANISMOS DE REARRANJO VIRAL X PANDEMIA
Nature Reviews, dezembro de 2006
Influenza Suína em Humanos- EUA
• 1976, Fort Dix
– ~500 infectados
– 1 óbito
– ~500 casos de síndrome de Guillian-Barré e 30 óbitos após
aplicação de 40 milhões de doses de vacina
• 1988, Wisconsin
– 1 óbito
• 2005 a início de 02/2009
– 12 casos
•
A partir de 04/2009: epidemia/ pandemia
• A disseminação da gripe de 1918 demorou 6 meses,
do atual quadro: 6 semanas.
Pandemias de influenza
H2N2
H2N2
H1N1
H1N1
H3N8
1895 1905
1889
Russian
influenza
H2N2
1915
Pandemic
H1N1
H3N2
1925
1900
Old Hong
Kong influenza
H3N8
1955
1918
Spanish
influenza
H1N1
1965
1957
Asian
influenza
H2N2
1975
1985
H9*
H5
H7 1980
1965
1975
1985
2005
2010
2015
2009
Pandemic
influenza
H1N1
1968
Hong Kong
influenza
H3N2
Novos vírus influenza aviária
1955
1995
1999
1997 2003
1996
1995
2002
2005
European Centre for Disease Prevention and Control, 2009
Animated slide: Press space bar
PANDEMIAS NO SÉCULO XX
1918: GRIPE ESPANHOLA- H1N1- (20 A 40 MILHÕES)
1957: GRIPE ASIÁTICA- H2N2 (1 MILHÃO)
1968: GRIPE HONG KONG- H3N2 ( 700 MIL)
Gripe Espanhola 1918/9
No Brasil → cerca de 65% da população infectada
→ cerca de 35.240 óbitos
2009
INFLUENZA A (H1N1) EM HUMANOS- 2009
• O novo subtipo do vírus de Influenza A(H1N1) foi
classificado como
(A/CALIFORNIA/04/2009)
• Este novo subtipo do vírus é um rearranjo quadrúplo de
genes humanos, aviários e suínos, não identificado
anteriormente.
Origem Genética do virus da pandemia
(H1N1) 2009: rearranjo
H1N1 Norte-americano
(suíno/aviário/humano)
H1N1 suíno
Eurásia
PB2
PB1
PA
HA
NP
NA
MP
NS
PB2
PB1
PA
HA
NP
NA
MP
NS
Linhagem clássica suína EUA
Linhagem aviária EUA
Sazonal humano H3N2
Linhagem suína Eurásia
PB2
PB1
PA
HA
NP
NA
MP
NS
Influenza A (H1N1)
• Potencial para ser tão ou mais grave que a
influenza sazonal
• Vírus novo → suscetibilidade mundial é
elevada → pandemia
• Circulação do vírus → recombinações
genéticas com outros vírus influenza →
possível aumento da letalidade
http://sciencenow.sciencemag.org/cgi/content/full/2009/429/1
Taxa de doença clínica
influenza sazonal x pandemia
Taxa de doença clínica (%)
45%
(Taxa de doença clínica na 1a. onda das epidemias)
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
Influenza
sazonal
1918 New
York State
1918
Leicester
1918
Warrington
and Wigan
1957 SE
Londres
European Centre for Disease Prevention and Control, 2009
1968
Kansas City
Comparação de Influenza
sazonal X pandemia
proporção das manifestações
Mortes
Hospitalização
Mortes
CLÍNICA
Hospitalização
CLÍNICA
Assintomáticos
SAZONAL
ASSINTOMÁTICOS
PANDEMIA
European Centre for Disease Prevention and Control, 2009
Pandemia de Gripe Espanhola em 1918-19
• Primeira onda → Casos moderados de
influenza
• Segunda onda → elevada letalidade
– Vírus sofreu mutações → aumentou sua virulência
– Maioria dos óbitos → segunda onda
• Principalmente na faixa de 20 a 40 anos
• H1N1 atual pode retornar ano que vem
– Necessário manter população informada
– Serviços de saúde preparados
Pandemia 1918/1919: A(H1N1)
mortes, 3 ondas epidêmicas
18,000
Deaths in England and Wales
16,000
14,000
12,000
10,000
8,000
6,000
4,000
2,000
1918
Week no. and year
1918/19: Mortes Inglaterra e País de Gales
A pandemia atingiu adultos jovens, crianças pequenas
e idosos
European Centre for Disease Prevention and Control, 2009
Courtesy of the Health Protection Agency, UK
18
16
14
12
10
8
6
4
2
51
49
47
45
43
41
39
37
35
33
31
29
27
0
1919
Transmissibilidade: número reprodutivo básico estimado (Ro)
Ro = 2-3 (US) Mills, Robins, Lipsitch (Nature 2004)
Ro = 1.5-2 (UK) Gani et al (EID 2005)
Ro = 1.5-1.8 (UK) Hall et al (Epidemiol. Infect. 2006)
Ro = 1.5-3.7 (Geneva) Chowell et al (Vaccine 2006)
Enfermaria durante Pandemia de 1918, Camp Funstion, Kansas
The National Museum of Health and Medicine, Washington, DC
www.slate.com/id/2127872
PANDEMIA NO BRASIL 1918/9
Hospital na Bahia 1918/9
Clube Paulistano 1918/9
N Engl J Med June 2009: 361
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Febre
Dor de
garganta
Letargia
anorexia
Tosse
Náuseas
Vômitos
Diarréia
PERÍODO DE CONTAGIOSIDADE
A duração da replicação viral do novo vírus A (H1N1)
É desconhecida.
Duração estimada segundo a influenza sazonal
DESDE 1 DIA ANTES DO INÍCIO DA DOENÇA E
ATÉ A RESOLUÇÃO DOS SINTOMAS.
CONSIDERAR EM MÉDIA:
PARA ADULTOS: 1 A 2 DIAS ANTES ATÉ 7 DIAS APÓS INÍCIO
CRIANÇAS E ESPECIALMENTE AS PEQUENAS:
10 DIAS OU + E TAMBÉM PESSOAS IMUNODEPRIMIDAS
O período de contagiosidade relaciona-se com o de febre.
www.cdc.gov/swineflu
Sobrevida do Virus Influenza
Superfícies e efeito da umidade e temperatura*
• Superfícies não porosas 24-48 horas
– Plástico, aço inoxidável
• Recuperação por > 24 horas
• Transferência para as mãos por até 24 horas
• Superfícies contaminadas por sangue e fezes
• Recuperação por 5 horas
• Roupas, papel, tecidos
– Recuperável por 8-12 horas
– Transferência para as mãos até 15 minutos
• Viável nas mãos ( não lavadas) por 5 – 30 minutos se
títulos virais elevados
– Potencial para transmissão por contato indireto
* Umidade 35-40%, Temperatura 280C
Bean B, et al. JID 1982;146:47-51
INFLUENZA- radiologia e tecido pulmonar
www.medscape.com
Curso natural da Gripe
Temperatura oF
39,4oC
38,8oC
38,3oC
37,7oC
Dias após início
Coriza intensa
Dor de garganta
Mialgia
Cefaléia
Tosse
Mal estar
Carga viral (log10)/
ml de sangue
MANIFESTAÇÕES EM CRIANÇAS
Neonato
Lactente/Pré-escolar
Escolar/Adol
Febre alta
Letargia
Anorexia
Apnéia
Sintomas GI
Febre >39,5°C
Anorexia
Sintomas Respiratórios
Mal estar
Cefaléia
Dor de garganta
Início súbito
Febre alta
Tosse
Calafrios
Feigin RD, et al. Textbook of Pediatric Infectious Diseases.
MANIFESTAÇÕES GRAVES DA INFLUENZA A (H1N1)
RELATO DE 18 CASOS DO MÉXICO
Sexo: M=F
Idade: média 38 anos
< 5 anos (17%)
5-15 anos (12%)
15-50 anos (61%)
> 50 anos (11%)
óbitos (7/18= 39%)
0/3
2/2
4/11
1/2
Sintomas
Febre, tosse, dispnéia: 100%
Início súbito:
72%
Mialgia ou artralgia:
44%
Escarro com sangue:
33%
Hipotensão e Ventilação > 50%
Diarréia (só crianças)
22%
N Engl J Med June 29
Achados lab anormais
linfopenia < 1000cs 61%
aumento CPK
62%
aumento DHL
100%
COMPLICAÇÕES DA INFLUENZA A (SAZONAL)
A taxa de ataque em crianças saudáveis situa-se ao redor de
10% a 30% a cada ano, cerca de 1% das infecções = internação
O risco de complicações no trato respiratório inferior é 0,2% a 0,5%.
pneumonia, bronquite, bronquiolite, laringotraqueobronquite.
É maior em crianças < 5 anos, especialmente < 2 anos.
Taxa de complicações aumentadas em crianças portadoras de:
hemoglobinopatias,
asma, fibrose cística, displasia broncopulmonar
cardiopatia congênita
diabetes melito
doença renal crônica
neoplasias
Red Book, 2006
COMPLICAÇÕES DA INFLUENZA A (H1N1)
A taxa de ataque estimada > 25%
CENÁRIOS POSSÍVEIS
Taxa de ataque
25%
50%
Internação
0,55%
3,7%
Letalidade
0,37%
2,5%
European Centre for Disease Prevention and Control, 2009
INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL
ESPÉCIME: ASPIRADO/ LAVADO NASOFARÍNGEO
SWAB OROFARINGE
ASPIRADO TRAQUEAL
TECIDOS, OUTROS
MÉTODOS: DETECÇÃO DE ANTÍGENO
CULTIVO
BIOLOGIA MOLECULAR
Espécime preferencial : secreção de nasofaringe
Fase aguda da doença – até o 5º dia
Técnica de coleta:
Aspirado nasofaringe
Swab combinado
Nasal
Oral
PESQUISA DIRETA POR IMUNOFLUORESCÊNCIA
Vírus Respiratórios
Sensibilidade Influenza A: 40-70%
Positividade: coloração esverdeada(maçã verde) em células
MÉTODO DE BIOLOGIA MOLECULAR- H1N1
DETECÇÃO QUALITATIVA DO VÍRUS DA INFLUENZA A (H1N1), SWAB
PCR real time
Primers do vírus A (H1N1) ou O-SIV
(cedidos pelo CDC)
Gene alvo : I - influenza A (universal)
Gene alvo : II - influenza A (suíno)
Gene alvo : III - H1
Interpretação:
Se somente o alvo I for detectado: indica a presença do vírus da Influenza A (universal-sazonal)
Se os alvos I e II forem detectados: indica a presença do vírus da Influenza A suína (não H1)
Se os alvos I, II e III forem detectados: indica a presença do vírus da Influenza A suína H1
TRATAMENTO
É recomendado para:
Todos pacientes hospitalizados com quadro
confirmado, provável ou suspeito de A (H1N1).
Pacientes que têm alto risco de complicações para a
influenza sazonal
O H1N1 é resistente às adamantinas.
Drogas indicadas: Oseltamivir, Zanamivir.
No Brasil a disponível é Oseltamivir.
CDC: SWINEFLU Baseado nos Guidelines IDSA,
Clin Infect Dis 2009, 48: 1003-32.
TRATAMENTO
As evidências de benefício do tratamento antiviral
baseadas nas observações da influenza sazonal
são mais fortes se início < 48 horas.
Todavia, alguns estudos com o tratamento com
Oseltamivir em pacientes hospitalizados por gripe
sazonal indicaram benefícios, incluindo redução
na mortalidade ou na duração da hospitalização
mesmo naqueles com início do tratamento depois
de 48 horas.
CDC: SWINEFLU Baseado nos Guidelines IDSA,
Clin Infect Dis 2009, 48: 1003-32.
PADRÃO DE RESISTÊNCIA DOS VIRUS INFLUENZA
Relatos de resistência H1N1 na Dinamarca, Japão, Austrália
Fonte: CDC, Atlanta
DOSES DE OSELTAMIVIR
IDADE/PESO
< 1 ano
< 3 meses
TRATAMENTO
(5dias)
12 mg 2x dia
PROFILAXIA
(10dias)
Não recomendado
3-5 meses
6-11meses
> 1 ano
<15 kg
20 mg 2x dia
25 mg 2x dia
20 mg/ dia
25 mg/ dia
30 mg 2xdia
45 mg 2xdia
60 mg 2xdia
75 mg 2x dia
75 mg 2xdia
30mg/dia
45mg/dia
60mg/dia
75mg/dia
75 mg/dia
15-23 kg
23-40 kg
>40 kg
adultos
Lembrar: solução empresa: 12mg/ml; solução HC: 15mg/ml
Estudo Clínico Controlado
Oseltamivir x Placebo em Crianças
Eventos adversos
• Generalmente bem tolerado
• Eventos adversos com maior frequência com oseltamivir
x placebo
– Vômitos (15,0% x 9,3%); dor abdominal (4,7% x 3,9%);
epistaxe (3,1% x 2,5%);
– distúrbios auditivos, conjuntivite, menos frequentes
• Não foram descritos eventos adversos graves
• Baixa taxa de necessidade de suspensão do tratamento
• Resistência 8,6% (9/105)
Whitley RJ, et al. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:127-133.
OSELTAMIVIR- Efeitos adversos
Náuseas
Vômitos
Distúrbios neuropsiquiátricos transitórios:
insônia, pesadelos
OSELTAMIVIR- Efeitos adversos
MANEJO DO RECÉM-NASCIDO
RN assintomático e mãe estável
- Avaliar sinais e sintomas
- Quarto privativo, isolamento para gotículas
(14 dias ou até a alta)
- Considerar afastamento se mãe: síndrome gripal (<
48h tratamento, ainda com febre, tosse e secreções
respiratórias intensas)
- Mãe deve usar máscara cirúrgica para amamentar
- Realizar coleta de secreção respiratória RN – 2º dia
MANEJO DO RECÉM-NASCIDO
RN assintomático e mãe na UTI
(quadro suspeito ou confirmado)
- Avaliar sinais e sintomas
- RN incubadora, isolamento para gotículas
(14 dias ou até a alta)
- Realizar coleta de secreção respiratória RN – 2º dia
MANEJO DO RECÉM-NASCIDO
RN sintomático
- UTI Neonatal
- RN incubadora, isolamento para gotículas
(14 dias ou até a alta)
- Se necessário intubação e/ou aspiração vias
aéreas: adotar precauções aerossóis
- Iniciar Oseltamivir (função renal, hepática e GI)
- Realizar coleta de secreção respiratória RN
Dose sugerida: 2 mg/kg de 12/12 horas, durante 5 dias
DoH (Department of Health): www.dh.gov.uk
Vacina monovalente H1N1
CDC/ACIP
• Recomendações
1) Identificação de 5 grupos-alvo
- gestantes,
- pessoas que vivem ou lidam com crianças < 6 meses,
- profissionais de saúde e que trabalhem em áreas de emergência,
- crianças e adultos jovens com idade entre 6 meses e 24 anos,
- pessoas de 25-64 anos com fatores de risco para complicações de
influenza.
2) Definir prioridade dentre esses grupo caso a disponibilidade da
vacina seja inferior à demanda
3) Indicar o uso da vacina para o restante da população adulta caso a
disponibilidade aumente.
Crianças < 9 anos: 2 doses (intervalo > 21 dias) e tb para adultos
jovens (provável).
MMWR August 21, 2009; 58 (early release): 1-8
Vacina A(H1N1) no Brasil
• Ministério da Saúde, agosto de 2009:
- Até o final de dezembro 1 milhão de doses estarão
disponíveis e prontas para serem utilizadas na
população brasileira.
- O Instituto Butantã (parceria com a empresa Sanofi
Pasteur) irá produzir outras 17 milhões de doses para
serem aplicadas no primeiro semestre de 2010,
prevenindo contra uma possível segunda fase da gripe
no inverno do próximo ano. (+ 15 milhões)
• O Governo ainda não definiu quais grupos serão
priorizados na vacinação que ocorrerá em dezembro,
esta decisão será feita através da avaliação da evolução
da gripe suína no Brasil.
Medidas de Controle, Etiqueta da Gripe
Devem ser estimuladas reiteradamente.
FINALMENTE,
A VINGANÇA DOS 3 PORQUINHOS
OBRIGADA!