Cadernos de
Informação
Científica
Ano 8 • nº 12 • 2013
Síndrome
do X Frágil
Cadernos de Informação Científica
definição e causas
A síndrome do X frágil (SXF), também conhecida como síndrome de Martin & Bell,
é a causa mais frequente de deficiência mental herdada. Entre as pessoas com
deficiência mental, cerca de 2,5% dos homens e 1% das mulheres têm a SXF,
perdendo apenas para a síndrome de Down em incidência.
A causa da SXF é a mutação completa do gene FMR1 (Fragile X Mental retardation-1)
que está no cromossomo X. A mutação causa uma alteração localizada na
condensação do cromossomo X, que se manifesta como um sítio frágil no exame
dos cromossomos, dando origem ao nome da síndrome. O gene
FMR1 é responsável pela produção da proteína FMRP
(Fragile X Mental Retardation Protein), que todos nós
produzimos, e é necessária para as funções
cerebrais intelectivas e cognitivas. A falta
ou a baixa produção dessa proteína
leva ao conjunto de sinais clínicos que
caracterizam a síndrome do X frágil.
Cromossomo
X frágil
o quadro clínico da SXF
A síndrome do X frágil afeta tanto homens
quanto mulheres, mas no sexo feminino o
quadro clínico é em geral menos grave. O
comprometimento mental dos afetados pela
síndrome é variável, sendo preponderantemente moderado nos homens. A maioria
das mulheres portadoras da mutação
completa apresenta dificuldades de
aprendizado e aproximadamente 25% têm
deficiência mental, mas o comprometimento
mental pode não estar presente.
O atraso na aquisição da fala e a hiperatividade são, na maioria dos casos, os primeiros
sinais notados nas crianças. O comportamento autista é frequente, o que leva,
muitas vezes, ao diagnóstico de autismo.
Entre as mulheres afetadas as características
da síndrome são menos marcantes, mas não
é raro elas apresentarem timidez excessiva
e ansiedade no contato social.
Os recém-nascidos não apresentam aparência física que permita a suspeita clínica
precoce da SXF. Crianças pequenas geralmente apresentam sinais sutis, dificultando
a suspeita da síndrome. Os sinais tornamse mais marcantes na puberdade.
Por outro lado, nem todos os sinais clínicos
estão presentes nos afetados, dificultando
ainda mais o diagnóstico clínico. Por esse
motivo, o quadro comportamental em geral
auxilia o diagnóstico.
A Tabela ao lado relaciona as principais
características comportamentais e físicas da SXF.
Síndrome do X Frágil
Os sinais clínicos da síndrome do X frágil
Deficiência mental de grau variado
Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor
Atraso para adquirir a fala; fala repetitiva, ecolalia
Distúrbios comportamentais:
Sinais físicos frequentes:
Hiperatividade
Face alongada, testa proeminente,
prognatismo mandibular
Déficit de atenção
Dificuldade de contato físico com outras
pessoas, contato visual diminuído
Irritabilidade
Hábito de morder as mãos (causando
calos no dorso)
Movimentos estereotipados,
principalmente das mãos
Palato alto
Orelhas grandes, proeminentes, com
hipoplasia da cartilagem
Hiperextensibilidade articular
Pés planos
Aumento do volume testicular, geralmente
após a puberdade
Resposta exacerbada a estímulos
sensoriais
o gene FMR1
O gene FMR1 apresenta em sua porção 5'
não traduzida (região reguladora) uma
repetição de trincas de nucleotídeos CGG
(citosina – guanina - guanina), cujo número
varia de 6 a 55 na população geral. O mecanismo, que origina a mutação causadora da
síndrome do X frágil, é o aumento no número
de trincas CGG. Sendo que:
Variação do gene FMR1
Normal
Pré-mutação
Mutação
Completa
CH3
CH3
CH3
CH3
X
FMRP
FMRP
FMRP
• Pessoas afetadas pela SXF têm repetições
com mais de 200 trincas CGG, podendo
chegar a milhares de trincas (mutação
completa), levando ao silenciamento do
gene FMR1. O gene deixa de ser transcrito
e, consequentemente, a proteína FMRP
não é produzida, resultando em deficiência
mental e outros sinais físicos e comportamentais da SXF;
• Pessoas que apresentam um número de
repetições de trincas CGG entre 55 e 200
(pré-mutação) produzem a proteína e não
manifestam deficiência mental. No entanto,
as pré-mutações são instáveis, ou seja, o
número de repetições de trincas CGG tende
a aumentar na transmissão ao longo das
gerações e, assim, uma pré-mutação pode
progredir para uma mutação completa.
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a herança da síndrome do X frágil
A SXF é sempre herdada e a mãe dos afetados é a portadora do gene FMR1 alterado.
Essas mulheres podem ser portadoras de
pré-mutação ou de mutação completa.
Como a mulher tem dois cromossomos X,
quando possui a mutação completa poderá
transmitir para seus filhos ou filhas o cromossomo X que tem a mutação completa ou o
cromossomo X com o gene normal. Quando
a mulher possui a pré-mutação, pode transmitir para sua prole o cromossomo X com o
gene normal ou o cromossomo X com o
gene alterado, ainda como pré-mutação ou
como mutação completa.
Já um homem portador de pré-mutação
transmite a todas as suas filhas o seu único
cromossomo X com o gene alterado, mas
sempre na forma de pré-mutação; para seus
filhos, o portador transmite o cromossomo
Y e, portanto, eles não podem herdar a prémutação.
O número de trincas CGG da repetição tende
a aumentar à medida que a pré-mutação é
transmitida ao longo das gerações e quanto
maior é o número de trincas CGG maior é a
chance de que haja expansão para mutação
completa. Assim, uma pré-mutação pode
ser transmitida por várias gerações sem que
Mãe
Filha
normal
Filha
XX
pré-mutação
Normal (<55 repetições CGG)
Pré-mutação (55 - 200 repetições CGG)
Inativação do
Promotor
Mãe
XX
normal
Filho
Filho
Filho
mutação
completa
normal
pré-mutação
mutação
completa
XY
Mutação Completa
(>200 repetições CGG)
Os portadores da pré-mutação podem apresentar sinais clínicos que não estão presentes
nas pessoas com mutação completa: cerca
de 25% das mulheres portadoras de prémutação apresentam menopausa precoce
(FXPOI, insuficiência ovariana associada ao
X frágil); outra manifestação da pré-mutação
é a síndrome de tremor/ataxia associada ao
X frágil (FXTAS), que se manifesta em cerca
de 40% dos homens portadores e 6% das
mulheres portadoras acima dos 50 anos.
Filha
XY
Metilação Anormal
do DNA
ocorra sua expansão para mutação completa, as mulheres transmitindo-os para
filhos e filhas e os homens para suas filhas.
normal
XX
Códon
Iniciador
Promotor
Guanina (G)
XY
pré-mutação
XX
Grupo
Metil
Pai
XX
Repetições
CGG
Citosina (C)
XY
Pai
XY
pré-mutação
Filha
Filho
pré-mutação
normal
XX
XY
Síndrome do X Frágil
o diagnóstico da SXF
O diagnóstico da SXF é realizado pelo estudo
do DNA, obtido de amostra de sangue periférico. O exame cromossômico (cariótipo) para
detecção do sítio frágil é um teste indireto,
onde a positividade indica a presença da
mutação completa, porém o teste tem baixa
sensibilidade para detectar mulheres com a
mutação completa e não detecta a prémutação.
Por esse motivo, o teste indicado para o
diagnóstico de afetados e portadores da prémutação é o teste molecular para SXF (análise
do gene FMR1).
Quando se sabe que um membro da família
é afetado pela SXF ou é portador de prémutação, é indicado que outros familiares
sejam testados e procurem aconselhamento
genético.
O American College of Medical Genetics
recomenda o teste molecular para síndrome
do X frágil (análise do gene FMR1) em:
• Pessoas de ambos os sexos que apresentam deficiência mental ou autismo (particularmente quando possuem caracte-
rísticas físicas e comportamentais da SXF),
história familiar de X frágil ou parente com
deficiência mental de causa desconhecida;
• Pessoas que buscam conhecer o risco da
prole, devido a histórico familiar de SXF
ou deficiência mental de causa desconhecida;
• Pessoas com resultado de exame cromossômico (cariótipo) dúbio;
• Diagnóstico pré-natal, quando a mãe é
portadora do gene FMR1 alterado;
• Mulheres com insuficiência ovariana, especialmente com histórico familiar de
menopausa precoce ou SXF na família;
• Pessoas com síndrome de tremor/ataxia
de manifestação tardia, cuja causa é desconhecida. Particularmente se há histórico
familiar de SXF ou deficiência mental de
causa desconhecida.
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o tratamento da SXF
Atualmente, as intervenções de atendimentos
multidisciplinares são as que podem minimizar os problemas da SXF, não havendo cura
ou tratamento específico.
serem sutis no início da infância e similares
aos de outros quadros clínicos, contribuindo
para que muitos casos deixem de ser diagnosticados.
Por outro lado, diversas pesquisas estão em
desenvolvimento e focadas no entendimento
dos mecanismos que levam ao quadro clínico, visando potenciais tratamentos para a
SXF. Além disso, já existem medicamentos
em diferentes fases de teste.
Ciente da pouca informação que a população
tem em geral sobre o assunto, o Quaglia
Laboratório escolhe informá-los sobre essa
patologia que atinge nossas crianças, principalmente as do sexo masculino, oferecendo a seus clientes o melhor diagnóstico
laboratorial.
A subnotificação de casos da síndrome do
X frágil é fruto do fato de seus sintomas
Algumas Associações em outros Países
Estados Unidos
Estados Unidos
Estados Unidos
Estados Unidos
Inglaterra
Chile
Portugal
Austrália
Espanha
Brasil
Síndrome do X Frágil
Referência Bibliográfica:
1-Brasil. Associação X Frágil do Brasil – AXFRA. Disponível em:
http://www.xfragil.org.br. Acesso em: dezembro de 2011;
2-Brasil. Fundação Brasileira da Síndrome do X Frágil. Disponível em:
http://www.xfragil.org.br. Acesso em: dezembro de 2011;
3-Brasil. NASCIMENTO, R. M. P.; VIANNA-MORGANTE, A. M. Síndrome
do cromossomo X frágil: a importância do diagnóstico precoce na
prevenção da deficiência mental. In: KIM, C. A.; ALBANO, L. M. J.;
BERTOLA, D. R.Genética na prática pediátrica. 1ª Edição. São Paulo.
Ed. Manole, 2010, p. 403 – 416.
4-Brasil. X Frágil – O que você precisa saber. Comissão de Saúde.
Florianópolis – SC. Setembro de 2011.
http://www.fragilex.org
O Caderno de Informação Científica é um informativo editado pelo
Quaglia Laboratório de Análises Clínicas.
Textos
Dra. Christiane Galvão Vaccari de Paiva
Dra. Angela M. Vianna Morgante
Revisão Final
Dr. Vitor M. Pariz
Dra. Renata Bossolani F. dos Santos
Projeto Gráfico, Editoração Eletrônica, Tratamento de Imagem e Finalização
BC&C Comunicação e Design
QUAGLIA
Laboratório de Análises Clínicas
Rua Francisco Paes, 165 • Centro
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