Pesquisa multidisciplinar de novos fármacos
Centro Pluridisciplinar de Pesquisas
Químicas, Biológicas e Agrícolas
CPQBA: estrutura organizacional
Divisões
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Agrotecnologia (DAGRO)
Farmacologia e toxicologia (DFT)
Fitoquímica (DFITO)
Microbiologia (DMICRO)
Química orgânica e Farmacêutica (DQOF)
Recursos Microbianos (DRM)
Biotecnologia e Processos (DBT)
Resíduos (DR)
Vila Betel Paulínia
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área construída: 8.000 m2
campo experimental: 40 hectares
DRM
DR
DMICRO
DBT
DFT
DAGRO
DFITO
DQOF
Objetivos
Projetos integrados:
Pesquisa e desenvolvimento de produtos
naturais
Interação com a Indústria:
Pesquisa & desenvolvimento, serviços
Assessoria científica nas área de química,
biologia, agricultura e toxicologia:
Indústria e Agências Governamentais
Unicamp:
Graduação e pós-graduação
Produtos naturais?
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Agentes anti-infecciosos: 70%
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Agentes anticancerígenos: 63%
Cragg, GM and Newman, DJ. Phytochem. Rev. 8:313-331, 2009
Agentes anticâncer de origem vegetal
Cataranthus roseus (vinca rosea) – Madagascar
Alcalóides: vinblastina, vincristina, vindesina
Ligação específica com a β-tubulina bloqueando sua polimerização com a α-tubulina
em microtúbulos.
Leucemias, linfomas, câncer de testículo
Camptotheca acuminata – China
Alcalóides: Camptotecina → topotecan, irinotecan
Inibição da Topoisomerase I
Colorretal, ovário, pulmão pequenas células
Podophyllum peltatum – Améria e Ásia
Lignanas: Epipodofilotoxina → etoposida, teniposida
Estabilização do complexo topoisomeraII/DNA
Leucemias, linfomas, testículo, pulmão
Taxus baccata e Taxus brevifolia – América do Norte
Diterpenos: paclitaxel, docetaxel
Ligação à β-tubulina inibindo a formação dos microtúbulos
Mama, ovário, bexiga, esôfago, pulmão
Estruturas químicas complexas e mecanismos de ação inéditos
Agentes de origem marinha: estudos em fase clínica
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Dolabella auricularia: (molusco) – Dolastatinas (peptídios)
– Inibição da polimerização da tubulina. Ligação ao sítio dos alcalóides da vinca.
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Ecteinascidia turbinata (ascídia) - Ecteinascidina- 743: alcalóide
– Ligação ao DNA
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Hemiasterella minor (esponja) - Hemiasterlina e derivados
– Ligação à tubulina semelhante aos alcalóides da vinca
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Halichondria okadai (esponja marinha): Halichondrina B (cetona)
– inibição da polimerização dos microtúbulos (lig. tubulina) semelhante aos
alcalóides da vinca.
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Elysia rufescens (molusco): Kahalalido: depsipeptídeo (síntese)
– alteração membrana dos lisossomos induzindo morte celular
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Squalus acanthias: Esqualamina (aminoesterol)
– Atividade antiangiogênica
Agentes anticâncer obtidos de microorganismos
Antraciclinas e bleomicinas: espécies de Streptomyces
 Antraciclinas: daunorrubicina, adriamicina (doxorrubicina)
– inibição da topoisomerase II, intercalação no DNA
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Bleomicinas: antibióticos glicopeptídicos
– quebra do DNA e inibição do t-RNA
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Epotilonas (macrolideos): Sorangium cellulosum (myxobacterium)
– mecanismo semelhante ao do plaquitaxel
– potencial atividade anticâncer
Agentes anticâncer obtidos de microorganismos
CPQBA: modelos experimentais
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Antimicrobiana
Câncer (in vitro, in vivo)
Úlcera Gástrica
Mucosite
Inflamação e nocicepção
Hipercolesterolemia
Cicatrização (in vitro, in vivo)
Antioxidante
Toxicologia não clínica
–
(pré-clínica)
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Fungos e bactérias
Células tumorais humanas
Tumor de Ehrlich
– Ascítico e sólido
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Melanoma B16
“Hollow fiber”
Ratos
Camundongos
Cobaias
Coelhos
Objetivos: estudos integrados
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In vitro  In vivo Toxicologia
Coleta e Identificação
Material vegetal
diclorometano
Extrato orgânico
Material vegetal
etanol 70%
Teste de atividade
segunda
coleta
Fracionamento
dos extratos ativos
Extrato
hidroalcoólico
Fracionamento
dos extratos ativos
Teste de atividade
Isolamento
princípios ativos
Estudos agronômicos
e cultivo
Teste atividade
antiproliferativa
Identificação
princípios ativos
Identificação
princípios ativos
Extração e isolamento
em escala piloto
síntese
Testes in vivo
Testes em
modelos animais
Formulação
farmacêutica
Toxicologia
pré-clínica
Estudos clínicos
Fases I, II, III e IV
Mecanismo
de ação
Resultados: atividade antimicrobiana
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Coriandrum sativum, coentro: candida
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Xanthium strumarium, carrapichão: antimicrobiana
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Annona foetida,graviola do mato: antimicrobiana,
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Bursera aloexylon: antimicrobiana
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Trigonella foenum-graecum,feno-grego:antimicrobiana
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Pongamia pinnata: antimicrobiana
antileishmania
Resultados: úlcera gástrica,mucosite,cicatrização
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Rosmarinus offinalis, alecrim, citoproteção
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grupos sulfidrila não protéicos da mucosa
Mikania laevigata, guaco, ↓secreção HCl
- bloqueio secreção pelo parassimpático
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Artemisia annua, artemísia, citoproteção
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dihidro-epideoxiartenuína b, deoxiartemisinina
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Maytenus ilicifolia, espinheira santa, citoproteção
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Proteínas do soro de leite, citoproteção, mucosite (FEA, Madrid)
- produção de glutationa, produção de muco
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Arrabidaea chica, crajiru: anti-ulcerogênica,cicatrizante
- proliferação fibroblastos, colágeno
Anti-inflamatória e anticâncer
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Coriandrum sativum, coentro: anticâncer e anti-inflamatória
– Furano-isocumarinas
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Viguiera arenaria: anticâncer in vitro
– Mono e sesquiterpenos
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Phyllanthus amarus, quebra-pedra: anticâncer in vitro
– Lignanas (nirantina; filantina)
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Mikania laevigata, guaco: anticâncer in vitro
– Ácidos diterpênicos
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Cymbopogon citratus, capim-limão: anticâncer in vitro
– Neral e geranial
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Própolis vermelha e verde: anticâncer (FOP, ESALQ)
Anti-inflamatória e anticâncer
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Cordia verbenacea, erva-baleeira: atividade anti-inflamatória
– Extrato apolar  acheflan
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Pterodon pubescens, sucupira: antinociceptiva, anticâncer
– Geranylgeraniol; 6a,7b-dihydroxyvouacapan-17b-oate
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Piper regnellii: Lignanas Eupomatenóide–5): anticâncer
– Patente requerida
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Psidium guajava, goiaba: atividade anticâncer (guajadial,psidial)
– Antagonismo estrogênico ( tamoxifeno). Patente requerida
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Goniotalamina (síntese): anticâncer, anti-inflamatória
– Projeto temático IQ-Unicamp
Colaborações
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UNICAMP: IQ, IB, FEQ, FEA, FCM, FOP
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USP, UNESP, ITAL, IAC
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UFMG, UFPR, UFPA, UFSM, UFRS, UFMS, UFRJ, UFF, UFPB
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UEL, UEM, UNIVALI, UNIBAN, UNIMEP
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Argentina, Espanha, Portugal, USA, Colômbia
Metodologias em desenvolvimento e desafios
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Modelos xenográficos
– Animais imunodeficientes
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Mecanismo de ação
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Estudos clínicos
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Produção dos PAs em larga escala
– Formulação farmacêutica
– Estudos de toxicidade não clínica
– Estudos clínicos
Obrigado por sua atenção
CPQBA – UNICAMP
http://www.cpqba.unicamp.br
Fone: 2139.2850
[email protected]