ARTIGO DE REVISÃO
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O papel dos ácidos biliares na patologia e terapêutica das doenças hepáticas
no cão e no gato
The role of bile acids in the pathology and therapy of hepatic diseases in
dog and cat
Maria João Pires e Aura Colaço
Departamento de Patologia e Clínicas Veterinárias, Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro, Quinta dos Prados, 5001-911 Vila Real
e-mail: [email protected]
Resumo: Os ácidos biliares são compostos potencialmente
citotóxicos, derivados dos esteróides, sintetizados pelos hepatócitos e segregados nos canalículos biliares. Durante a colestase os ácidos biliares acumulam-se no fígado e na circulação
sistémica, atingindo concentrações tóxicas. Esta acumulação é
capaz de causar a necrose, a apoptose e a fibrose do hepatócito,
contribuindo para a patogénese das doenças colestáticas e para o
desenvolvimento de insuficiência e de cirrose hepática. Os mecanismos implicados na toxicidade dos ácidos biliares, embora não
se encontrem ainda completamente esclarecidos, incluem a estimulação da peroxidação lipídica e a indução da disfunção mitocondrial. No entanto, nem todos os ácidos biliares são tóxicos,
como por exemplo o ácido ursodesoxicólico (UDCA). Este é um
ácido biliar hidrofílico não tóxico que apresenta múltiplas actividades hepatoprotectoras, das quais se destacam as propriedades
citoprotectoras, as antiapoptóticas e as imunomodeladoras, e um
efeito colerético. Em medicina humana é utilizado predominantemente no tratamento de doenças hepáticas colestáticas. Em
medicina veterinária existe pouca informação sobre a utilização
do UDCA, no entanto, alguns estudos realizados demonstraram
também o benefício do UDCA no tratamento de algumas doenças hepáticas do cão e do gato.
Palavras-chave: ácidos biliares; hepatotoxicidade; hepatoprotecção; ácido ursodesoxicólico.
Summary: Bile acids are sterol-derived, potentially cytotoxic
compounds synthesized and secreted by hepatic epithelial cells
into the bile canaliculus. During cholestasis bile acids accumulate in the liver and systemic circulation, reaching toxic concentrations. The accumulation of cytotoxic bile acids is thought
to cause hepatocyte necrosis and apoptosis contributing to the
pathogenesis of the cholestatic disease process and the development of liver cirrhosis and liver failure. Mechanisms implicated
in the toxicity of the bile acids include stimulation of lipid peroxidation and induction of mitochondrial dysfunction. Not all bile
acids are cyotoxic. Ursodeoxycholic acid (UDCA) has multiple
hepatoprotective activities. UDCA has a choleretic effect, as well
as cytoprotective, antiapoptotic and immunomodulatory properties. In human patients it is widely used for treating cholestatic
liver diseases. There has been only limited reports on the use of
UDCA in veterinary patients with hepatobiliary disease, but it is
believed to be useful as adjunctive therapy in cholestasis hepatic
disorders.
Key-words: bile acid; hepatotoxicity; hepatoprotection; ursodeoxycholic acid.
Estrutura e metabolismo
dos ácidos biliares
Os ácidos biliares, componentes orgânicos mais
abundantes da bílis, são aniões orgânicos sintetizados
exclusivamente no fígado a partir do colesterol. Uma
série de reacções enzimáticas, no interior do hepatócito, converte o colesterol, um lípido insolúvel, em ácidos biliares anfifáticos, ou seja, com duas porções na
sua molécula, uma hidrofílica e outra hidrofóbica. Esta
característica dos ácidos biliares é fundamental para
se compreender as suas funções biológicas, os seus
processos de transporte e a sua capacidade citotóxica
(Okolicsanyi et al., 1986; Bove, 2000; Souidi et al.,
2001).
Os principais ácidos biliares sintetizados no fígado
dos mamíferos são derivados hidroxilados de um núcleo comum, o ácido 5β-colanoíco (Erlinger, 1985).
Os ácidos biliares primários são o ácido cólico (3α,
7α, 12α- trihidroxi- 5β-colanoíco) e o ácido quenodesoxicólico (3α, 7α-dihidroxi- 5β-colanoíco) (Kutchai,
1983; Hornbuckle e Tennant, 1997). No cólon, os ácidos biliares primários podem ser metabolizados pela
flora bacteriana em ácidos biliares secundários (Zimmerman, 1979; Bunch, 1998). Uma alteração comum é
a 7α-deshidroxilação do ácido quenodesoxicólico e do
cólico que resulta na formação de ácido litocólico (3αmonohidroxi- 5β-colanoíco) e desoxicólico (3α, 12αdihidroxi- 5β-colanoíco), respectivamente (Erlinger,
1985; Tennant, 1997; Rothuizen, 1999). Os ácidos biliares terciários, o ursodesoxicólico e o sulfolitocólico,
produzem-se no intestino ou no fígado a partir dos secundários (Carey e Cahalane, 1988; Fernández e Pérez,
1998). O grau de hidroxilação é um factor fundamental
da hidrofobicidade relativa dos ácidos biliares. De uma
forma geral, quanto maior o grau de hidroxilação, menor é a hidrofobicidade dos ácidos biliares e, portanto,
menor será a sua toxicidade (Leveille-Webster, 1997).
Na maioria dos animais, os ácidos biliares primários
137
Pires, M.J. e Colaço, A.
transportadores, os mais importantes dos quais estão
presentes
do íleo
RPCV
(2004)nos
99 enterócitos
(551) 137-143
distal, que consistem num transportador apical dos ácidos biliares dependente do sódio
são conjugados no fígado com a taurina e/ou com (ABST)
a
ee num
Stolz,
1999; Kramer
al., e1999;
Meier
e Stieger,
transportador
basolateral et
(Bahar
Stolz, 1999;
Kramer
et al., 1999;
glicina (Tennant, 1997; Meyer e Harvey, 1998). Nos
2002).
A
reabsorção
passiva
a
partir
do
cólon
envolve
Meier e Stieger, 2002). A reabsorção passiva a partir do cólon envolve apenas os ácidos
gatos, a conjugação ocorre exclusivamente com a tauapenas os ácidos biliares não conjugados que se formabiliares não
que se formarambacteriana
pela desconjugação
bacteriana
dos ácidos
rina. Os cães fazem a conjugação predominantemente
ramconjugados
pela desconjugação
dos ácidos
biliares
com a taurina, mas são capazes, quando necessário, de
conjugados
(Zimmerman,
1979; 1999).
Hofmann,
1999).
CerCerca de
95% dos
ácidos
biliares conjugados
(Zimmerman,
1979; Hofmann,
a trocar pela glicina (Center, 1996). Apesar dos ácidos
ca de 95% dos ácidos biliares excretados são reabsorvibiliares excretados são reabsorvidos no tracto intestinal (Rothuizen, 1999).
biliares segregados serem conjugados, a conjugação
dos no tracto intestinal (Rothuizen, 1999).
não é essencial para a sua secreção biliar (Anwer e
Meyer, 1995).
A conjugação dos ácidos biliares aumenta a sua solubilidade aquosa, diminuindo a sua absorção passiva no
FÍGADO
tracto biliar e no intestino delgado (Rothuizen, 1999;
Leveille-Webster, 2000). Este facto promove a manuCaptação
Hepática
tenção de altas concentrações intraluminais de ácidos
biliares na árvore biliar e no intestino, o que facilita o
Secreção
seu papel na estimulação do fluxo biliar e na promoção
Canalicular
Veia Porta
da absorção de gorduras no intestino. Os ácidos biliaVesícula
res podem também ser esterificados com o sulfato e o
Biliar
ácido glucurónico e, embora a sulfatação e a glucuroTransporte
Transporte
Passivo
nidação sejam vias minoritárias em animais saudáveis,
Activo
ganham importância em situações como a colestase.
AB
AB
Pelo facto de aumentarem ainda mais a solubilidade
Íleo AB
Jejuno
Excreção Fecal
Duodeno
dos ácidos biliares, estas modificações promovem a
sua excreção biliar e a diminuição da sua reabsorção
Figura 1 – Circulação enterohepática dos ácidos biliares. AB = ácidos
Figura
1 – Circulação enterohepática dos ácidos biliares. AB = ácidos biliares.
biliares.
intestinal (Center, 1996).
Circulação enterohepática
dos ácidos biliares
Após a sua reabsorção para a circulação portal, eles
são atransportados
atéa ao
fígadoportal,
e eficientemente
extraApós
sua reabsorção para
circulação
eles são transportados
até ao
ídos do sangue dos sinusóides (75 a 90%) pelos hepatócitos da zona periportal (Meyer e Harvey, 1998). Na
hepatócitos
da zona periportal
(Meyer do
e Harvey,
1998). Nasão
membrana
sinusoidal do
membrana
sinusoidal
hepatócito,
activamente
Os ácidos biliares sofrem uma eficiente circulação
transportados
para o citoplasma
porpor
dois
enterohepática, que resulta na manutenção de um conhepatócito,
são activamente transportados
para o citoplasma
dois transportatransportadores de
dores de membrana, um transportador dependente do
junto estável de ácidos biliares recirculantes (Figura 1).
sódio, o cotranportador 5Na+/taurocolato (NTCP no
No cão, este conjunto de ácidos biliares oscila entre
Homem; Ntcp no rato), e um transportador indepen1,1 e 1,2g e circula aproximadamente 10 vezes por dia
dente do sódio pertencente a uma família de transporta(Hornbuckle e Tennant, 1997). Apenas 5 a 10% dos
dores denominada de “polipéptidos transportadores de
ácidos biliares circulantes escapam à reabsorção intesaniões orgânicos” (OATP no Homem, Oatp1 no rato)
tinal e são perdidos nas fezes, perda que é compensada
(Figura 2) (Kullak-Ublick et al., 1994; Hagenbuch e
pela síntese hepática (0,3-0,7g/dia) (Anwer e Meyer,
Meier, 1996; Kullak-Ublick e Meier, 2000; Elferink
1995; Meyer e Harvey, 1998).
e Groen, 2002). Os ácidos biliares movem-se através
No jejum, os ácidos biliares são armazenados na
do citoplasma até à membrana canalicular ou apical do
vesícula biliar. A ingestão de uma refeição estimula a
hepatócito, ligados a proteínas ou via vesículas intracilibertação de colecistoquinina pelas células endócrinas
toplasmáticas, sendo depois novamente excretados na
da mucosa do intestino, resultando na contracção da
bílis (Suchy et al., 1983; Nathanson e Boyer, 1991; Esvesícula biliar e na libertação dos ácidos biliares para
teller, 1996). A secreção canalicular de ácidos biliares
o duodeno (Hofmann, 1999; Leveille-Webster, 2000).
é mediada por dois sistemas de transporte dependentes
Neste, as moléculas de ácidos biliares anfifáticas assodo ATP. Um para os ácidos biliares monovalentes, um
ciam-se formando micelas que solubilizam os lípidos
homologo das glicoproteínas-P, originalmente referido
da dieta, facilitando a absorção intestinal de gorduras.
como “sister of P-glicoprotein” (SPGP) e actualmenDevido à relativa natureza hidrofílica dos ácidos biliate denominado de “bile salt export pump” ou Bsep no
res conjugados, eles sofrem uma reabsorção intestinal
rato e BSEP nos humanos (Meijer et al., 1999; Kullakpassiva mínima, que ocorre especialmente no jejuno
Ublick et al., 2000; Meier e Stieger, 2002). O outro
(Zimmerman, 1979; Leveille-Webster, 1997). A sua repara os ácidos biliares divalentes, o mrp2 no rato e o
absorção é predominantemente mediada por transporMRP2 no Homem, também denominado de transportadores, os mais importantes dos quais estão presentador canalicular multiespecífico de aniões orgânicos
tes nos enterócitos do íleo distal, que consistem num
(cMOAT) (Figura 2) (Gartung e Matern, 1998; Trauner
transportador apical dos ácidos biliares dependente do
et al., 1999; Kamisako et al., 1999).
sódio (ABST) e num transportador basolateral (Bahar
138
fígado e eficientemente extraídos do sangue dos sinusóides (75 a 90%) pelos
MRP2 no Homem, também denominado de transportador canalicular multiespecífico
de aniões orgânicos (cMOAT) (Figura 2) (Gartung e Matern, 1998; Trauner et al.,
M.J. e Colaço, A.
1999; Kamisako et Pires,
al., 1999).
RPCV (2004) 99 (551) 137-143
periféricos pode atingir concentrações tóxicas. Este
aumento de ácidos biliares no fígado promove a apoK
mrp
AB
ptose,
a necrose, a fibrose e, finalmente, a cirrose biliar
Na
(Angulo,
2002).
Na
HEPATÓCITO
Ntcp
AB
Os mecanismos exactos responsáveis pela acção tóAB
Bsep
Oatps
AB
xica dos ácidos biliares não estão ainda completamente
Membrana
Membrana
esclarecidos. No entanto, vários estudos experimentais
canalicular
sinusoidal
demonstraram a hepatotoxicidade de alguns ácidos biliares (Schmucker et al., 1990; Heuman et al., 1991).
Figura 2sistemas
– Principais
sistemas deenvolvidos
transporte envolvidos
na captação
sinuFigura 2 – Principais
de transporte
na captação
sinusoidal
e na secreção
Alguns dos mecanismos postulados incluem a alterasoidal e na
dos ácidos
biliares. ABcanalicular
= ácidos biliares;
canalicular dos ácidos biliares.
ABsecreção
= ácidoscanalicular
biliares; Bsep
= transportador
de ácidos biliares;
ção da homeostasia intracelular do cálcio, a peroxida+
Bsep
=
transportador
canalicular
de
ácidos
biliares;
mrp
=
transportador
2 Na /taurocolato; Oatps =
mrp2 = transportador canalicular de aniões orgânicos; Ntcp = cotransportador
canalicular
de aniões
orgânicos; Ntcp = cotransportador Na+/taurocolato;
ção lipídica, a disfunção mitocondrial, a desgranulação
polipéptidos transportadores
de aniões
orgânicos.
Oatps = polipéptidos transportadores de aniões orgânicos.
dos mastócitos, a interferência com a organização do
citoesqueleto, a necrose e a apoptose (Anwer e Meyer,
A biossíntese de ácidos biliares está sujeita a uma re1995; Jaeschke et al., 2002).
troacção negativa, na qual o retorno dos ácidos biliares
Apesar de desempenharem um papel fundamental na
ao fígado suprime a actividade do colesterol 7α-hidro6
formação e no fluxo de bílis, os ácidos biliares podem
xilase e da hidroxi-metil-glutaril-coenzima A reducproduzir colestase. Alguns estudos realizados colocam
tase. Assim, os factores que influenciam a actividade
a possibilidade de os ácidos biliares poderem produzir
destas enzimas regulam a biossíntese de ácidos biliares
colestase aguda, em parte, pela alteração da homeos(Burwen et al., 1992; Bahar e Stolz, 1999).
tasia intracelular de cálcio. Anwer et al. (1988) deO tipo de ácidos biliares presentes na bílis varia entre
monstraram pela primeira vez, que os ácidos biliares
as diferentes espécies animais. Nos humanos, os ácidos
aumentavam os níveis intracelulares de cálcio e que
biliares mais abundantes são o ácido cólico (35%) e
este aumento precedia a lesão celular. Estes resultados
quenodesoxicólico (35%), com menor quantidade de
confirmaram que os efeitos hepatotóxicos dos ácidos
ácido desoxicólico (24%) e traços de litocólico e urbiliares estão, pelo menos em parte, relacionados com
sodesoxicólico (Fernández e Pérez, 1998). No gato,
a sua capacidade para aumentar os níveis intracelusegundo Leveille-Webster (1997) os ácidos biliares
lares de cálcio. Contudo, outros factores devem estar
predominantes são o ácido cólico (90%) e desoxicólico
implicados, porque o ácido ursodesoxicólico também
(7,8%) com pequenas quantidades de ácido quenodeaumenta as concentrações intracelulares de cálcio, mas
soxicólico (2,6%). No cão, o ácido biliar mais abunnão produz colestase.
dante é o ácido cólico (Meyer e Harvey, 1998).
Os ácidos biliares são detergentes activos que podem
lesar directamente os hepatócitos. A baixas concentrações, os ácidos biliares alteram a composição das
Hepatotoxicidade dos ácidos biliares
membranas biológicas (Leveille-Webster, 1997). Segundo Krahenbuhl et al. (1994) as mitocôndrias dos
A citotoxicidade dos ácidos biliares é fortemente
hepatócitos parecem representar um alvo importante
afectada pela sua estrutura: quanto maior é a hidrofopara a acção tóxica dos ácidos biliares. Os mesmos aubicidade, maior é a citotoxicidade. A hidrofobicidade
tores demonstraram que os ácidos biliares hidrofóbicos
e, portanto, a hepatoxicidade dos ácidos biliares dimialteram a função do complexo enzimático da cadeia de
nuem na seguinte ordem: litocólico > desoxicólico >
transporte de electrões em mitocôndrias isoladas do
quenodesoxicólico > cólico. A conjugação diminui a
fígado de rato, e portanto, a toxicidade mitocondrial
hepatoxicidade, sendo os conjugados de taurina menos
destes ácidos biliares pode ser relevante no desenvolhepatotóxicos do que os conjugados de glicina (Quenevimento de insuficiência hepática na colestase. Sokol
au e Montet, 1994; Anwer e Meyer, 1995). As molécuet al. (1993) demonstraram que existe uma associação
las de ácidos biliares com um grau de hidrofobicidade
entre a toxicidade dos ácidos biliares hidrofóbicos e a
semelhante podem mostrar diferentes propriedades
formação de radicais livres em hepatócitos isolados de
citotoxicas e citoprotectoras. De facto, um estudo rerato. Logo, os antioxidantes podem reduzir a lesão hecente realizado por Carubbi et al. (2002) sugere que
pática provocada por níveis baixos de ácidos biliares,
as propriedades hidrofílicas e/ou a concentração miceatravés da prevenção da formação de radicais livres de
lar crítica dos ácidos biliares, embora sejam factores
oxigénio (Yerushalmi et al., 2001).
determinantes, não são os únicos responsáveis pelos
Os ácidos biliares também são pró-inflamatórios.
efeitos biológicos dos diferentes ácidos biliares nos
Eles aumentam a libertação de radicais livres de oxigéhepatócitos.
nio dos neutrófilos e podem provocar a desgranulação
Como a retenção hepática e sérica de ácidos biliados mastócitos. Como são capazes de inibir a polimerires acompanha a maioria das alterações hepatobiliares,
zação da actina, os ácidos biliares provocam alterações
foi proposto que os ácidos biliares desempenhariam
no citoesqueleto dos hepatócitos, contribuindo para a
um papel importante na progressão de doenças hepádisfunção hepática. A alteração dos microfilamentos
ticas crónicas. Em doentes humanos com colestase, a
pericanaliculares, com consequente dilatação do esacumulação de ácidos biliares no fígado e nos tecidos
+
2
+
+
139
Substituição dos Ácidos Biliares Hidrofóbicos
O UDCA é um ácido biliar não hepatotóxico e relativamente hidrofílico. A sua
Pires, M.J. e Colaço, A.
administração oral em humanos resulta num RPCV
enriquecimento
da137-143
bílis com conjugados
(2004) 99 (551)
de UDCA. Substituindo os ácidos biliares hepatotóxicos e hidrofóbicos por ácidos
paço canalicular biliar entre hepatócitos adjacentes,
conjugados de UDCA. Substituindo os ácidos biliares
biliares hidrofílicos,
a acção eprejudicial
dos primeiros
serhidrodiminuida. O UDCA
conduz ao desenvolvimento de colestase (Leveille-Wehepatotóxicos
hidrofóbicos
por ácidosdeverá
biliares
bster, 1997).
fílicos, a acção prejudicial dos primeiros deverá ser dipode também actuar directamente no lúmen intestinal, competindo pelo transporte no
A necrose e a apoptose intervêm na morte celular
inminuida. O UDCA pode também actuar directamente
duzida pelos ácidos biliares. Benz et al. (1998)íleo
demonsno lúmen intestinal, competindo pelo transporte no íleo
de ácidos biliares secundários tóxicos. Deste modo, os ácidos biliares retidos nos
traram que na colestase grave, as lesões produzidas pede ácidos biliares secundários tóxicos. Deste modo, os
los ácidos biliares se deviam principalmente àhepatócitos
necrose, são
ácidos
biliares
retidos
nos hepatócitos
são menos
lesi- 2001; Angulo,
menos
lesivos
(Hofmann,
1999; Kumar
e Tandon,
enquanto que, numa colestase moderadamente grave, a
vos (Hofmann, 1999; Kumar e Tandon, 2001; Angulo,
apoptose representava o mecanismo predominante
2002).
2002). de
toxicidade dos ácidos biliares. Outro estudo, realizado
por Rodrigues et al. (1998) demonstrou que os ácidos
Figura 3 – Mecanismos de acção do UDCA.
biliares hidrofóbicos in vivo provocam directamente a
apoptose no tecido hepático. Os hepatócitos isolados
Substituição dos
Efeito
de rato sofrem apoptose quando são incubados com
Ácidos Biliares
Citoprotector
ácidos biliares tóxicos a concentrações micromolares
Hidrofóbicos
baixas, que são tipicamente observadas durante a colestase. Assim, o tipo de lesão hepática durante a colestaMECANISMOS
se pode variar, dependendo da concentração de ácidos
DE ACÇÃO
biliares tóxicos acumulados no hepatócito, ou seja, a
apoptose pode ser o primeiro tipo de morte celular com
concentrações baixas, enquanto que a necrose ocorre
Efeito
Actividade
principalmente com concentrações altas (Rodrigues e
Imunomodeladora
Colerético
Steer, 2000). Estudos recentes, realizados por Fiorucci
et al. (2001) e Gumpricht et al. (2002) têm apontado
para um possível papel protector do óxido nítrico conEfeito citoprotector
tra a apoptose produzida pelos ácidos biliares.
Figura 3 – Mecanismos de acção do UDCA.
Parece, assim, que os ácidos biliares podem afectar
O UDCA parece ser capaz de regular o transporte
uma grande variedade de processos celulares, e que alcanalicular, diminuindo a quantidade de ácidos biliares
guns desses efeitos podem levar ao desenvolvimento
no hepatócito. Também pode competir com os transde patologias secundárias no decurso de doenças heportadores intracelulares que promovem a captação
páticas.
dos ácidos biliares retidos para o interior dos organitos
(Hofmann, 1999; Kumar e Tandon, 2001). Este ácido
Hepatoprotecção dos ácidos biliares
biliar reduz a subsequente necrose ou apoptose, como
tem sido demonstrado por vários autores: in vitro, o
11 dos ácidos biliares em
Contudo, nem todos os ácidos biliares são tóxicos e
UDCA diminui a acção tóxica
existem diferenças entre espécies. Por exemplo, o áciculturas de hepatócitos primários humanos (Galle et
do ursodesoxicólico (UDCA), um ácido dihidroxilado,
al., 1990); em ratos infundidos com ácidos biliares hinão é tóxico quando é administrado a humanos, a radrofóbicos, a infusão simultânea de UDCA protege-os
tos, a cães (Center, 1993) e a gatos (Nicholson et al.,
contra o desenvolvimento de colestase e necrose hepá1996).
tica (Heuman et al., 1991). O UDCA, também protege,
O mecanismo de acção do UDCA tem sido objecto de
parcialmente, as membranas das mitocôndrias isolainvestigação intensa, contudo é um tema ainda controdas de hepatócitos de rato contra a lesão induzida por
verso. No entanto, a sua compreensão é essencial para
ácidos biliares hidrofóbicos (Leveille-Webster, 1997).
a utilização racional deste ácido biliar nas doenças heRodrigues et al. (1998) verificaram que o UDCA parepatobiliares. Alguns mecanismos de acção (Figura 3),
ce inibir a apoptose, prevenindo directamente as alteraatravés dos quais o UDCA pode exercer os seus efeitos
ções na membrana mitocondrial.
terapêuticos, têm sido mencionados por vários autores
(Reichen, 1993; Queneau e Montet, 1994; Beuers et
Efeito colerético
al., 1998; Trauner e Graziadei, 1999; Lazaridis et al.,
2001; Kumar e Tandor, 2001; Angulo, 2002). O mecaO UDCA não conjugado promove um fluxo biliar
nismo de acção do UDCA pode variar com a fisiopatorico em bicarbonato. Esta hipercolerese é semelhante
logia da doença hepática subjacente (Angulo, 2002).
ao resultado de um shunt colehepático. Este ácido biliar
pode também aumentar a secreção biliar de ácidos biSubstituição dos ácidos biliares hidrofóbicos
liares endógenos e de outros compostos potencialmente tóxicos, retidos durante a colestase como o cobre, os
O UDCA é um ácido biliar não hepatotóxico e releucotrienos, o colesterol e a bilirrubina (Scharschmidt
lativamente hidrofílico. A sua administração oral em
e Lake, 1989; Leveille-Webster, 1997; Lazaridis et al.,
humanos resulta num enriquecimento da bílis com
2001).
140
Pires, M.J. e Colaço, A.
Actividade imunomodeladora
O UDCA parece ter propriedades imunomoduladoras; reduz a expressão hepatocelular e biliar do complexo maior de histocompatibilidade (classe I e classe
II) através da redução da influência estimulatória dos
ácidos bilires hidrofóbicos (Trauner e Graziadei, 1999;
Kumar e Tandor, 2001); diminui a expressão de antigénios humanos leucocitários (HLA) nas células hepatobiliares em desordens colestáticas, reduzindo as lesões
citotóxicas mediadas pelas células T, que pode ser o
principal mecanismo envolvido na progressão de doenças hepáticas crónicas (Leveille-Webster, 1997; Kumar
e Tandon, 2001).
Além disso, o UDCA inibe a produção anormal de
imunoglobulinas e de citocinas a partir das células
mononucleares do sangue periférico. Clinicamente,
o tratamento com este ácido biliar diminui os níveis
séricos de imunoglobulinas M, de anticorpos antimitocondriais e de anticorpos contra a desidrogenase piruvato (Trauner e Graziadei, 1999; Angulo, 2002). Em
doentes humanos com cirrose biliar primária, o UDCA
também reduz o número, a desgranulação e a infiltração de eosinófilos nos espaços porta (Lazaridis et al.,
2001; Kumar e Tandor, 2001).
Fiorucci et al. (2001) recentemente demonstraram
que o NCX-1000, um tipo de óxido nitríco derivado do
UDCA, tem um efeito protector contra a lesão hepática
mediada pelas células T auxiliares.
Como o UDCA não previne a fibrose e parece ter
alguns efeitos imunomodeladores, o seu efeito terapêutico na cirrose biliar primária pode ser melhorado
pela combinação terapêutica com agentes imunossupressores, tais como a prednisona, a ciclosporina e a
azatioprina (Anwer e Meyer, 1995; Hofmann, 1999) ou
com agentes fibróticos, como a colchicina (Poupon et
al., 1996).
Aplicação terapêutica dos ácidos biliares
O UDCA é utilizado há já algumas décadas em
medicina humana. Durante muitos anos os Japoneses
apreciaram os poderes curativos da bílis dos ursos Negros Chineses. O principal ácido biliar destes ursos é o
ursodesoxicólico (UDCA) que é formado pela 7-β-epimerização do ácido quenodesoxicólico pelas bactérias
intestinais. Está também presente em pequenas quantidades na bílis de muitos mamíferos (Beuers et al.,
1998). O UDCA tem sido sintetizado para comercialização, principalmente no Japão, como agente hepatoprotector desde 1936. Na década de 70, descobriu-se
que o UDCA era capaz de dissolver os cálculos biliares
e subsequentes testes clínicos levaram à sua comercialização com este objectivo. Nos anos 80 começou a ser
administrado em doentes com cirrose biliar primária,
provocando uma notável melhoria dos testes de função
hepática e prolongando o tempo entre o diagnóstico e
a transplantação hepática (Hofmann, 1999). Desde en-
RPCV (2004) 99 (551) 137-143
tão, numerosos trabalhos têm documentado o benefício
da utilização do UDCA no tratamento de uma variedade de doenças hepatobiliares crónicas em humanos,
particularmente da cirrose biliar primária (Lindblad et
al., 1998; Angulo et al., 1999a; Angulo et al., 1999b;
Invernizzi et al., 1999; Milkiewicz et al., 1999; Nousia-Arvanitakis et al., 2001).
Existe pouca informação sobre o uso do UDCA em
animais com doença hepatobiliar. Meyer et al. (1997)
administraram UDCA na dose de 15 mg/Kg uma vez
ao dia, num cão com hepatite crónica e colestase grave.
Estes autores observaram um aumento da concentração
sérica de UDCA e uma diminuição da concentração
sérica de ácidos biliares hidrofóbicos endógenos, uma
melhoria clínica e uma redução da actividade sérica
das enzimas hepáticas, dos níveis séricos de albumina
e de bilirrubina. Estes resultados são semelhantes aos
observados em doentes humanos com hepatite crónica.
Assim, o UDCA pode ter um papel importante na manutenção de hepatites crónicas activas tanto em cães
com em gatos. No entanto, a sua administração está
contra-indicada quando existe suspeita de obstrução
biliar (Johnson, 2000).
A segurança do UDCA foi investigada em gatos.
Day et al. (1994) não observaram reacções adversas
quando o UDCA foi administrado a cinco gatos saudáveis, na dose de 10 mg/Kg/dia durante três meses. Num
outro trabalho realizado por Nicholson et al. (1996),
com quatro gatos saudáveis, a administração diária de
UDCA na dose de 15 mg/Kg, durante oito semanas,
não foi associada com o aparecimento de reacções adversas, alterações nos testes de função hepática ou alterações nos resultados da biópsia hepática.
Conclusão
A maior parte da informação disponível sobre a toxicidade e interesse terapêutico dos ácidos biliares é
baseada em estudos realizados com pessoas, e com animais em condições de laboratório.
As vantagens da utilização do UDCA no tratamento de doenças hepatobiliares permanecem ainda mal
esclarecidas. Alguns autores referem que quando utilizam este ácido biliar, tanto em cães como em gatos
com doenças hepáticas colestáticas crónicas, têm a
“impressão” clínica de que o seu efeito é benéfico, no
entanto, realçam a necessidade de realizar mais estudos
para investigar este assunto, e comprovar, o seu potencial terapêutico.
A dose utilizada em cães e gatos, com doenças hepáticas crónicas, varia entre 10 e 15 mg/kg por dia, e
devido às suas fortes propriedades coleréticas, nunca
deve ser administrado quando se suspeita de uma possível obstrução dos ductos biliares extrahepáticos.
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