Propranolol oral para Retinopatia da
Prematuridade: Riscos, segurança e as perspectivas
Oral Propranolol for Retinopathy of Prematurity: Risks, Safety Concerns,
and Perspectives
Filippi, et. al (Itália)
(Publicação online:J Pediatr. 2013 Sep 18)
Internato ESCS – Pediatria/HRAS/HMIB
Pedro dos Santos
Gabriele Pereira
Marcos Oliveira
Henrique Yuji
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 5 de outubro de 2013.
OBJETIVO
Avaliar a segurança e a eficácia da administração oral
propranolol em recém-nascidos pré-termos afetados por uma
fase precoce da retinopatia da prematuridade
Introdução
• Retinopatia da prematuridade (ROP) continua a ser a
principal causa de cegueira e deficiência visual em
crianças nos países em desenvolvimento e
industrializados (1).
• A incidência da doença está intimamente
relacionada:
– ao peso de nascimento e idade gestacional (IG):
• ROP é mais grave e mais freqüente em
– prematuros extremos
– recém-nascidos com muito baixo peso ao nascer
(2)
Introdução
• A patogênese da ROP:
– Hipóxia induz up-regulation do fator de crescimento do endotélio (VEGF) e
a da neovascularização retiniana(3);
– A medida que se foi conhecendo a fisiopatologia , tornaram as terapias
mais seletivas para os componentes da cascata de angiogênese.
• Evidências e experimentos em relação a influência do sistema βadrenérgico (β-AR) sobre a ROP
– Menor incidência em crianças afro-descendentes (possível relação com
maior polimorfismo do receptor)(4,2,5).
– O polimorfismo da Proteína-G-acoplado ao receptor kinase (isto é, GRK5L41) facilita a fosforilação do β-AR, recrutamento do β-arestin e
consequentemente, disensibilização durante o excesso de catecolamina,
tornando esta população geneticamente β-bloqueada(6)
– Além disto, o bloqueio do β-AR com propranolol, um não seletivo
bloqueador β1-AR e β2-AR (7), induziu involução no hemangioma infantil
(8), o tumor mais comum na infância associado a ROP (9), sugerindo que
os bloqueadores β-AR podem ser efetivos na ROP;
– Em estudo com ratos observaram(10,11):
•
•
O estímulo hipóxico levou ao aumento da norepinefrina retiniana
Os receptores β-AR regularam a produção do VEGF e a neovascularização retiniana
• Redução significante da neovascularização com administração tópica de
propranolol (15), sugerindo que o uso terapêutico de bloqueadores β-AR
pode neutralizar a neovascularização na ROP
METODOLOGIA
• Foi realizado um ensaio clínico randomizado, piloto. ,
controlado com os seguintes critérios:
– Recém-nascidos (RN) pré-termo com IG <32
semanas de idade
– Em estágio 2 da ROP em zona II , sem a forma
“plus”
• Foi realizado em 2 UTI’s neonatais: ambos centros de
referência regional para as doenças cirúrgicas
neonatais.
• Mantido saturação entre 91-95% com uso de oxigênio
suplementar
• Foi randomizado o grupo tratado e o controle em uma
relação de 1:1 alocados em blocos de 8, por meio de
um computador.
METODOLOGIA
• Foi estratificado em 2 grupos
– IG: 23-25sem e IG: 26-32 sem
• Eles alternaram entre o uso do propranolol adicionado a
tratamento padrão ou tratamento padrão sozinho
• Critérios de exclusão
–
–
–
–
Anormalidades cardiovasculares congênitas ou adquiridas
Comprometimento renal ou hemorragia cerebral
RN com ROP em zona 1 ou estágio > 2
Com efeitos adversos severos da medicação (bradicardia, hipotensão),
sendo suspensa
• *se até 2 dias transferia o RN para o grupo controle
• O estudo foi realizado entre fev/2010 a Maio/12 (2 anos)
• Composto por 52RN + 4 excluídos (3 por ROP agressiva e 1
com estágio 3): 26 tratados e 26 controles (figura 1).Na tabela
1, características obstétricas, demográficas e comorbidades
entre ambos os grupos, não havendo diferenças.
METODOLOGIA
METODOLOGIA
No grupo com IG:2325sem, os 4 primeiros
iniciaram em alta
dosagem, contudo
devido a grande
quantidade de efeitos
adversos, os 8
seguintes foi optado
por iniciar baixa
dosagem
Fig.1.Envolvimento, randomização e análise de 52 recém-nascidos estudados
Tabela 1. Comparação das características básicas
METODOLOGIA
• Os RN eram submetidos a avaliação oftalmológica semanalmente
ou mais frequentemente de acordo com a severidade. (The RetCam
Imaging System II )
– Somente os oftalmologista foram cegados no estudo
• Propanolol :via , doses, duração:
–
–
–
–
Administrado por via oral 2mg /ml (xarope), logo após a alimentação.
0,5mg/kg/6/6horas (alta dose)
0,25mg/kg/6/6horas (baixa dose)
Com duração de
-66.1 +/- 31 days (intervalo de 6-90 dias) - 23-25 sem,
-71.2 +/- 28 dias (intervalo 8-90 dias) – 26-32 sem
– O tratamento era continuado até completar o desenvolvimento da
vascularização da retina ou no máximo 90 dias
• Quando era atingido o estágio 2 ou 3 com “forma plus”
– Tratado com ablação retiniana periférica – por fotocoagulação a laser
– Injeção intravítreo de bevacizumab – nas formas refratárias a
fotocoagulação
METODOLOGIA• A análise estatística
– O ensaio foi realizado como um estudo piloto com limitado
recrutamento;
– A percentagem de qualquer ROP que progride para forma mais severa
está em torno de 37%(2)
– O estudo teve como hipótese de que o propanolol pode ser capaz de
bloquear a progressão desta doença.
– O tamanho estimado da amostra para cada grupo, considerando
distribuição normal, erro tipo alfa de 0,05 e força de 80%, foi de 22
participantes
– -test-te para diferenças entre variáveis demográficas, bioquímicas,
hemodinâmicas e respiratórias entre ambos os grupos;
– a eficácia do tratamento foi avaliada através do risco relativo
(23):proproção dos pacientes que progrediram para mais avançado
estágio da ROP no grupo propranolol versos grupo controle
– Software: Statistical Software Program (McGraw-Hill, New York, New
York) (24)
RESULTADOS -SEGURANÇA
• No grupo tratado:
– 1 RN faleceu após 9 dia de tratamento (volvo
intestinal)
• No grupo controle
– 2 RN morreram:
• 1º aos 61 dias após admissão por meningite
Enterococcus faecium resistente a vancomicina
• 2º aos 87 dias de sepse por E. coli
Durante os 90 dias de estudo hemodinâmico e
respiratório não houve diferença entre o
grupo controle e o tratado (figura 2 e 3).
RESULTADOS -SEGURANÇA
Variáveis hemodinâmicas durante os 920 dias de estudo
RESULTADOS -SEGURANÇA
Fig. 3. Variáveis respiratórias durante os 90 dias de estudo.FiO2 (fração inspiratória de oxigênio);
SaO2: saturação de oxigênio
RESULTADOS -EFICÁCIA
• Houve redução significativa da progressão da ROP no grupo recebendo
propranolol (tabela III)
– para estágio 3 (RR:0,52;IC a95%::0,47-0,58):redução do risco em 48%
e sem plus (RR:41;IC a 95%:0,31-0,58): redução do risco em 58%
– Consequente redução da necessidade de fotocoagulação e uso de
bevacizumab (RR:0,48;IC a 95%:0,29-0,79):redução do risco em 52%e
nenhum progrediu para estágio 4
Tabela III. Desfecho oftalmológico
RESULTADOS -EFICÁCIA
• Na maioria dos recém-nascidos após 10-15 dias de tratamento, as
cristas tendem a empalidecer e uma segunda crista mais
periférica apareceu normalmente em duas ou três quadrantes;
• Depois de 1 mês, a crista periférica era mais evidente do que a
primeira, que desapareceu ao fim de 2 meses de terapia,
deixando apenas uma linha de demarcação fina (figura 4 A);
• Depois aproximadamente 2 meses, os vasos retinianos normais
também passaram sobre a crista periférica, que foi reduzida em
largura e altura (figura 4, B)
EFEITOS ADVERSOS
5 de 26 RN tratados com propanolol tiveram sérios
efeitos adversos (HIPOTENSÃO, BRADICARDIA)
Fig 4. Depois de 1 mês, a crista periférica era mais evidente do que a primeira,
que desapareceu ao fim de 2 meses de terapia, deixando apenas uma linha de
demarcação fina (figura 4 A);
Depois aproximadamente 2 meses, os vasos retinianos normais também
passaram sobre a crista periférica, que foi reduzida em largura e altura (figura 4,
B)
Níveis plasmáticos de propanolol, VEGF e
Se-Selectin
Concentração plasmática com VEGF
– Foi altamente variável em ambos os grupos, mas não foi
diferente significativamente entre os grupos, assim como
entre os tratados com altas e baixas doses (tabela III)
Tabela III. Mediana das concentrações plasmáticas do VEGF durante as 3 primeiras semanas do estudo
Níveis plasmáticos de propanolol, VEGF e Se-Selectin
As concentrações de propanol durante os primeiros 3 dias e aqueles no 10º dia
são mostrados na figura 5
Fig 5.Concentrações plasmáticas de propranolol em 14RN com IG de 26-32 semanas e em 4 RN
com IG 23-25 ​semanas, tratados com 0,5 mg/kg/6 horas de propranolol (dose alta) e nos 8 RN com
IG de 23-25 ​semanas tratados com 0,25 mg/kg/6 horas de propranolol (dose baixa): A, durante os
primeiros 3 dias e em B, no dia 10 de tratamento
Níveis plasmáticos de propanolol, VEGF e Se-Selectin
-As concentrações plasmáticas de sE-selectin (uma induzível
molécula de adesão de leucócitos ao endotélio expresso na
superfície das células endoteliais e está diretamente envolvida na
angiogênese e morfogênese capilar e seus níveis relacionam-se de
forma importante com a ROP45) foi significativamente menores nos
recém-nascidos do grupo tratado, a partir de 7 dias de tratamento
-A comparação das concentrações entre sE-selectin
Na randomização e após 21 dias de tratamento mostrou significante
redução nos RN tratados, mas não no grupo controle
-Não houve diferenças entre os RN que receberam altas e baixas
doses (figura 6)
Fig.6. Médias de concentrações plasmáticas de sE-selectrin
durante as 3 primeiras semanas do estudo no grupo tratado e controle
DISCUSSÃO
• O presente ensaio clínico ocorreu em função de modelos
animais que mostrou o papel do sistema adrenérgico no
desenvolvimento da retinopatia da prematuridade;
• Em modelo animal de rato com ROP induzida pelo oxigênio,
Ristori et al (12) demonstraram que o uso de propanolol
diminui os níveis de fatores angiogênicos tais como o VEGF
e reduz a neovascularização retinal induzida pelo hipoxia e
o mecanismo: bloqueio do β2-AR predominantemente
localizado nas células de Muller (13);
• O β3-AR também desempenha papel patogênico na
angiogênese retinal (pode modular a produção de VEGF em
resposta à hipoxia via óxido nítrico, sugerindo que o
bloqueio desta via pode ser efetivo nas redução da
estimulação da angiogênese retinal estimulada pelo VEGF
(14)
DISCUSSÃO
– Estudos em animais (ratos) mostraram que o VEGF
participa da morfogênese cerebral (31) e severa redução
dos níveis de VEGF pode levar á degeneração do córtex
cortical (32);
– Estudos em animais, o propranolol reduziu a
superprodução de VEGF na retina hipóxica de ratos com
retinopatia induzida pelo oxigênio sem afetar os níveis de
VEGF na retina normóxica dos ratos controles, sugerindo
haver diferentes mecanismos da regulação do VEGF em
em condições de hipoxia e normoxia (12);
– No entanto, alterações observadas em animais foram
associadas com altas doses de propranolol (10 a 20 vezes
mais a dose usada no presente estudo, havendo
necessidade, no entanto, de monitorar os níveis
plasmáticos de VEGF e o neurodesenvolvimento de todas
as crianças tratadas com β-bloqueadores (33,34,35).
DISCUSSÃO
– Em RN estáveis o propranolol é bem tolerado, com boa
estabilidade hemodinâmica e respiratória
– A concentração plasmática de VEGF não foi modificada pela
administração de propranolol. Concordante com outros estudos.
– O nível de plasmático de VEGF em crianças com ROP, sugere que
a patogênese se deve principalmente pela síntese local.
• Para descartar possíveis efeitos adversos do propranolol no
desenvolvimento cerebral – eles avaliaram por meio de testes
neurológicos padronizados .
• Dados preliminares aos 12 meses idade corrigida:
– só 25% persiste com estrabismo , com bom desenvolvimento
visual.
– 80 % (grupo tratado) vs. 60 % (do grupo controle) manteram
acuidade visual preservada
– Nistagmo presente em: 10% (grupo tratado) vs. 30% (grupo
controle).
-os RN tratados com propanolol apresentam melhor motricidade
ocular em relação aos controles.
DISCUSSÃO
– O propranolol tem sido usado por várias décadas
em crianças jovens por uma variedade de
indicações cardiovasculares (12);
– Há evidência de que o propanol induz involução
de hemangiomas infantis, o mais comum tumor
vascular da infância, pela inibição da expressão do
VEGF (36);
– Embora seja bem tolerado, os prematuros tem
maior risco de complicações como sepse, apnéia,
displasia broncopulmonar. Eis por que o objetivo
principal deste estudo foi a avaliação da segurança
DISCUSSÃO
– Quando o propranolol foi administrado a RN
instáveis (durante a sepse, insuficiência
respiratória ou após a indução anestésica), houve
alto risco de hipotensão arterial e bradicardia,
algumas vezes não responsivas a catecolaminas;
– No entanto, a severa hipotensão foi revertida com
o uso de terlipressina, um agente que atua em
vários receptores (39);
– Devido a depressão do miocárdio é uma
conhecida manifestação da disfunção de órgãos
na sepse, o tratamento com β-bloqueadores pode
privar o RN do único mecanismo compensatório
para aumentar a função do miocárdio.
DISCUSSÃO
– Uma possível explicação para a alta incidência de ROP
na população estudada foi o uso de maiores alvos de
saturação de oxigênio, uma vez que o uso de menores
alvos (85-89%) mostrou aumento da mortalidade, a
despeito da redução do risco de ROP nos
sobreviventes (43);
– No entanto, o risco de progressão da ROP foi
significativamente menor no grupo tratado com
propranolol, mesmo nos RN entre 23-25 semanas
recebendo oxigênio por um longo período de tempo e
nos RN de 26-32 semanas que apresentaram maior
incidência de hidrocéfalo pós-hemorrágico
requerendio neurocirurgia;
– O número de pacientes que necessitou de tratamento
de resgate com bevacizumab e progressão para o
estágio 4 foi menor no grupo com uso de propanolol.
DISCUSSÃO
– Outro sinal do efeito antiangiogênico do
propanolol foi a redução do nível de sE-selectin,
uma induzível molécula de adesão de leucócitos
ao endotélio expresso na superfície das células
endoteliais e está diretamente envolvida na
angiogênese e morfogênese capilar e seus níveis
relacionam-se de forma importante com a ROP45)
DISCUSSÃO
• Limitações
– Um estudo piloto com um pequeno número de pacientes
inscritos.
– Não foi controlado por placebo,
– Apenas os oftalmologistas foram cegados,
– Incertezas:
-foi escolhido doses que normalmente não produzem
efeitos adversos, mas que são eficazes no tratamento de
hemangiomas (8).
-desconhece-se qual é a concentração de
propanolol,quando administrados por via oral, atinge a
retina.
-não foi possível estimar o [otimo início e a duração da
administração
CONCLUSÃO
• Os dados sugerem que o tratamento com o propranolol é eficaz na luta
contra a progressão da ROP e acrescenta novas perspectivas para o
tratamento destas e outras retinopatias proliferativas;
• No entanto, a elevada incidência de efeitos adversos em recémnascidos sugere que a sua administração sistêmica não é
suficientemente segura;
• Um objetivo futuro será : explorar e desenvolver sistemas de liberação
tópica para garantir concentrações altas de propranolol na retina e
baixas na plasma;
• Recentemente os autores descreveram como a aplicação tópica nos
olhos de ratos promove a recuperação da retinopatia induzida pelo
oxigênio, sugerindo que a aplicação tópica de propanolol poderia
representar uma rota alternativa à administração sistêmica8 (Dal
Monte M, Casini G, la Marca G, Isacchi B, Filippi L, Bagnoli P. Eye drop
propranolol administration promotes the recovery of oxygen-induced
retinopathy in mice. Exp Eye Res 2013;111C:27-35).
ABSTRACT
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with activation of olfactory bulb noradrenergic beta-receptors or locus
coeruleus stimulation is sufficient to produce learned approach
RETINOPATIA DA
PREMATURIDADE
HEMANGIOMA INFANTIL
Estudando Juntos
Consultem Aqui e Agora!
Dr. Paulo R. Margotto
Retinopatia da prematuridade
Autor(es): Rodolfo Alves Paulo de Souza, Nilcéia Peclat Lessa/
Rosângela Cândido Marinho, Paulo R. Margotto
A fisiopatologia da ROP ainda não está completamente elucidada. O
desenvolvimento dos vasos sanguíneos retinianos se inicia no quarto mês de
gestação. Os vasos crescem a partir do nervo óptico, alcançando a periferia da
retina nasal no oitavo mês e temporal ao termo. Assim, a retina do prematuro
encontra-se avascular na periferia por ocasião do nascimento. Após o
nascimento prematuro, o crescimento vascular normal é interrompido, havendo,
também, obliteração de alguns vasos. À medida que o recém-nascido cresce,
aumenta a demanda metabólica da retina e, como resultado da não
vascularização, a retina torna-se hipóxica. Em modelos animais, foi comprovada
a associação entre hipóxia e oclusão vascular.
A hipóxia estimula o fator de crescimento endotelial (VEGF). Esse fator é
angiogênico e provoca a neovascularização. O VEGF também é importante para o
desenvolvimento normal da vasculatura retiniana. Ao sair do ambiente uterino
para outro relativamente hipóxico, ocorre um down regulation do VEGF,
cessando o crescimento normal dos vasos.
O fator de crescimento insulino-símile ou insulin-like growth factor (IGF-1)
também tem seu papel no desenvolvimento normal da vasculatura retiniana.
Logo após o nascimento prematuro, as fontes de IGF-1, a placenta e o líquido
amniótico, são perdidas. Na ausência do IGF-1, o crescimento vascular cessa.
Como a demanda metabólica do olho em desenvolvimento é crescente, ocorre
hipóxia, que estimula a produção de VEGF e conseqüente neovascularização.
Retinopatia da prematuridade (Curso de Fundamentos da
Coagulação para a Prevenção da Cegueira , São Paulo)
Autor(es): Rodolfo Alves Paulo de Souza (DF)
Retinopatia da Prematuridade
Autor(es): Gilbert Clare(Inglaterra), Brian Darlow (Nova Zelândia),
Andréa de Araújo Zin (RJ). Realizado por Paulo R. Margotto
•
Quanto à patogênese: esta foi descrita por um grupo de Boston (Smith LE) e outro
da Suíça (Hellström A). De qualquer maneira, o crescimento dos vasos da retina
está sob controle de vários fatores como o hypoxia inducible factor (HIF) e o
vascular endothelial growth factor (VEGF), regulados pelo insulin-like growth factor
(IGF-1). O VEGF é induzido pela hipoxia e inibidos pela hiperoxia. O IGF-1 atua
como um fator de transcrição para o VEGF. Em experiências animais vimos que
estes fatores de crescimento agem como uma ação permissiva e outro com
sinalização do VEGF para o crescimento do próprio vaso. De qualquer maneira, o
crescimento do vaso intra-útero em relação ao disco óptico pode ser controlado
pelo IGF-1 produzido pela placenta e com o VEGF também. Depois do nascimento,
a placenta é removida e então, há pouco VEGF nos níveis desejados. Existindo
hiperoxia, você pode aumentar a supressão do VEGF como todos sabemos e induz
vasobliteração devido a apoptose celular endotelial. À proporção que a retina
neural continua a se desenvolver, há uma demanda grande por oxigênio, havendo
assim uma hipoxia relativa, resultando num aumento do nível do VEGF que vai
causar um excesso de neovascularização. Se o IGF-1 for suficiente poderá haver
um crescimento normal do vaso. Se houver um excesso de VEGF, e inadequação do
IGF-1, resulta na retinopatia proliferativa. Os prematuros que desenvolvem RP tem
menores níveis de IGF-1 em relação aos controles. O IGF-1 é crítico para o
desenvolvimento da retina.
Qual é O Alvo de Saturação de
Oxigênio seguro?
Níveis de oxigenação no período neonatal: existe limite seguro?
(Atualização em Neonatologia: O PULMÃO FETAL, Hospital
Universitário, Universidade de Brasília, 21/5/2013)
Autor(es): Paulo R. Margotto
Oxigênio(oxi=ácidos e geno=formadora; molécula relativamente inerte)
Existe um antes e um depois de 5 de maio de 2013!
MENSAGENS!
À luz das evidência (maio de 2013),
enquanto 2014 não chega....
Alvo de SatO2 seguro: entre 90-95% (nunca acima de 95%)
A HIPEROXEMIA ESTÁ NAS MÃO DO PROFISSIONAL!
É TÃO (OU MAIS) LESIVA QUANTO À HIPOXEMIA
(RN com cardiopatia? >75% (80-85%)
O problema continua nas nossas mãos!
90-95%
Sola, 2010; Bancalari/Claure,2013; Ramos, 2005
Propanolol no hemangioma infantil
Propranolol for severe hemangiomas of infancy.
Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F, Thambo JB, Taïeb A.
N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2649-51. Artigo Integral
Caso: hemangioma capilar nasal.
Apesar do tratamento com corticosteróides, a lesão
foi estabilizada, mas devido ao desenvolvimento
de miocardiopatia hipertrófica obstrutiva o
paciente foi tratado com propranolol
(2mg/kg/peso/dia). Um dia após o início do
tratamento, o hemangioma mudou de vermelho
intenso ao roxo, e se suavizou. Com 7 dias, a
criança já abria os olhos. Os corticosteróides foram
espaçados, mas o hemangioma continuou a
melhorar. Quando os corticosteróides foram
suspensos, se observou não haver regeneração do
hemangioma. Quando a criança tinha 14 meses de
idade, o hemangioma estava completamente
plano.
Possíveis explicações para o efeito terapêutico de
propranolol, um bloqueador beta não seletivo, sobre
hemangiomas capilares infantis incluem:
-vasoconstrição, que é imediatamente visível como
uma mudança de cor, associada a um amolecimento
palpável do hemangioma;
-diminuição da expressão dos genes do VEGF e Bfgf
(fator de crescimento fibroblástico básico) através da
down-regulation da RAF-via da proteína quinase
ativada por mitógeno (o que explica a melhora
progressiva do hemangioma) e o
-desencadeamento de apoptose das células capilares
endoteliais.
OBRIGADO
Dr. Paulo R. Margotto e Ddos Gabriele P Barboza, Pedro dos Santos Soares,
Marcos V S Oliveira e Henrique Yuji W.Silva