Simpósio de Enfermagem
1st Baxter Hemophilia University
Brazil
Nurse Training Program
15 e 16 de maio de 2010
São Paulo
UNIVERSIDADE
DA
HEMOFILIA
Simpósio de Enfermagem
15 e 16 de maio de 2010
São Paulo
INIBIDORES
Conceito, sinais e sintomas,
diagnóstico e tratamento agentes bypass
Carmen C M Rodrigues
enfermeira
carmen@boldrini.org.br
DEFINIÇÃO
• Anticorpos
inibidores
imunoglobulinas
do
dirigidas
FVIII
são
aquelas
contra
a
atividade
procoagulante do FVIII, que determinam uma resposta
imunitária contra o FVIII e que podem interferir com sua
estabilidade.
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores
dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000
• O desenvolvimento de aloanticorpos inibidores do FVIII
é comprovadamente uma das mais graves complicações
da exposição ao concentrado de FVIII na hemofilia A.
• Compromete a habilidade para manejar eficientemente
uma hemorragia, resultando em uma taxa maior de
sequelas, complicações e custos da terapia.
Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors.
Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006
COMO O INIBIDOR SE DESENVOLVE?
• O FVIII é uma glicoproteína solúvel. Sua administração em um
indivíduo imunocompetente é geralmente seguida por uma resposta
imune.
• Desta forma, é natural que todos os pacientes com hemofilia A
produzam anticorpos ao FVIII, mesmo embora a administração EV
de FVIII induza mais à tolerância do que à imunização.
• A razão para que “apenas” 30% dos pacientes com hemofilia A
tenham anticorpos inibidores está relacionada a várias causas:
Saint-Remy JMR et al. Inhibitors in haemophilia: pathophysiology.
Haemophilia (2004), 10. 146-151
FATORES DE RISCO PARA O
DESENVOLVIMENTO DO INIBIDOR
Relacionado ao paciente
Severidade da hemofilia
Tipo de mutação genética causando a hemofilia
Raça, etinicidade
História familiar de inibidores
Idade, e idade do primeiro tratamento
Relacionado ao tratamento
Transfusão sanguínea prévia à reposição de fator
Ativação do sistema imune (ex:infecções,
imunização)
Tipo de FVIII
Outra medicação (ex: Interferon)
Relacionado ao método
Método, sensibilidade e especificidade da dosagem
de inibidor
Frequência da dosagem de inibidor
Definição de alto respondedor, baixo respondedor e
inibidor transitório
Presença de auto-anticorpos ou anticorpos
antifosfolipídeos
Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in
haemophilia A:A systematic review. Haemophilia,9;2003
FATORES DE RISCO PARA O
DESENVOLVIMENTO DO INIBIDOR
Fatores Genéticos
Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude
Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009
FATORES DE RISCO PARA O
DESENVOLVIMENTO DO INIBIDOR
• A severidade da doença parece ser o fator de risco mais
importante: 90% dos inibidores ocorrem entre os 50% de
pessoas com hemofilia A severa.
• Entretanto, embora irmãos com inibidor tenham um alto risco, a
concordância não é 100%, e outros fatores constitucionais
podem também estar presentes.
• Vários fatores moleculares dentro do gene do Fator VIII têm sido
associados a um risco de incidência de inibidor de 7-10 vezes
mais alto.
Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in
haemophilia A:A systematic review. Haemophilia,9;2003
Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude
Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009
EPIDEMIOLOGIA
Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos
Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude
Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009
MANIFESTAÇÃO CLÍNICA DO INIBIDOR
• Clinicamente, a presença de inibidores manifesta-se pela má
resposta ao tratamento habitual ou pelo aumento da frequência e/ou
gravidade dos episódios hemorrágicos.
Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias.
Brasília DF; 2005
• O inibidor deve ser imediatamente suspeitado no momento em que
o tratamento substitutivo com o fator deficiente torna-se menos
eficaz do que o previsto ou ineficaz.
• Todos os pacientes devem ser considerados de alto risco,
principalmente os hemofílicos graves expostos ao FVIII há
relativamente pouco tempo (considerando o número de dias de
exposição)
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores
dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000
COMO COMPROVAR
• Teste de mistura: o TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativada)
de uma mistura 1:1 do plasma do paciente e de um pool de plasmas
normais permanecerá prolongado, sobretudo em presença de altos
títulos de inibidor.
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores
dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000
• Uma correta execução da dosagem do inibidor segundo o
método Bethesda fornece não só a confirmação da presença de
anticorpos inibidores, mas também permite quantificá-los.
• Uma unidade Bethesda (U.B.) é definida como a quantidade de
anticorpos circulantes capaz de inativar 50% do FVIII/IX existente
em 1ml de plasma normal.
• O teste é considerado positivo para a presença de inibidores, no
caso de se encontrarem valores superiores a 0,5 U.B./ml
Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias.
Brasília DF; 2005
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores
dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof,
A,.C.E.Sicília.2000
QUANDO REALIZAR A DOSAGEM DE INIBIDOR
QUANDO REALIZAR A DOSAGEM DE INIBIDOR
•
•
•
•
Crianças: a cada 3 meses
Adultos: a cada 6 meses
Antes de intervenções cirúrgicas
Em pacientes que tenham inibidor: a cada 3 meses, a fim de que em situações
de emergência se possa dispor de uma titulação recente para orientar a
escolha terapêutica.
Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos
Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude
Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009
CLASSIFICAÇÃO DOS
INIBIDORES
•
•
•
•
•
•
Os inibidores podem ser classificados segundo o título de anticorpos
circulantes e a resposta antigência (anamnéstica).
Resposta Anamnéstica: aumento dos níveis de anticorpos inibidores em
resposta à exposição ao FVIII/FIX.
A classificação tem valor clínico, além de epidemiológico = orientar opções
terapêuticas.
Baixos respondedores: inibidores < 5U.B./ml
Altos respondedores: inibidores > 5 U.B./ml
Transitórios: os inibidores desaparecem espontaneamente com
continuação do tratamento.
Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias.
Brasília DF; 2005
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores
dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.
Sicília.2000
• Baixos respondedores têm títulos de anticorpos <5UB,
demonstram falta de resposta amanméstica à exposição
ao FVIII e podem ser tratados com reposição do fator
específico.
• Altos respondedores têm títulos de anticorpos >5UB,
demonstram resposta anamnéstica ativa ao FVIII e não
são tratáveis com reposição do fator específico.
Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors.
Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006
• Para efetuar um diagnóstico correto entre inibidor
transitório e inibidor com baixa resposta anamnéstica, é
necessário realizar monitoração cuidadosa dos níveis de
anticorpos que são atingidos após as últimas infusões
de FVIII/FIX.
• Portanto, é necessário que o título de inibidor seja
determinado 7-15 dias após a última infusão de qualquer
ciclo terapêutico.
Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias.
Brasília DF; 2005
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores
dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.
Sicília.2000
Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos
Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude
Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009
• Baixa resposta: podem ser tratados com FVIII em altas doses –
pode induzir imunotolerância espontânea com desaparecimento do
inibidor. A dosagem recomendada é uma dose neutralizante dos
níveis de inibidor e de uma dose incrementante, seguida da dose de
manutenção repetida a intervalos mais ou menos breves, ou então
por infusão contínua.
• Alta resposta: a escolha do tratamento é baseada na gravidade da
hemorragia a ser tratada, necessitando avaliar o altíssimo risco de
induzir uma resposta anamnéstica elevada, além de considerar a
relação custo-benefício da terapia a empregar
• Fator VII recombinante (rFVIIa) (NovoSeven) é outro agente
bypassing usado no manejo de pacientes com inibidor – produto
recombinante que demonstrou elevada eficácia (70-90%) sobretudo
se infundido precocemente, que não induz resposta anamnéstica.
• A dose recomendada é 90 ug/kg cada 3 horas.
Management of acute bleeds
Inhibidor
Minor
bleed
High responding
Low responding
Mayor bleed
large doses
FVIII / FIX
- rFVIIa
- aPCC
<5 BU/ml
>5 BU/ml
-rFVIIa / aPCC
Optimum Therapy for Hemophilia patients - 3rd Latin America Hemophilia Symposium
Sponsored by Baxter
large doses
FVIII / FIX
• A erradicação efetiva do inibidor e a prevenção poderá envolver
modificar a sequência dos eventos inmunomodulatórios que
culminam na ativa produção anamnéstica de altos títulos de
anticorpos anti-FVIII neutralizantes.
• Os princípios da terapia inibitória incluem:
1) tratamento/prevenção de hemorragias com opções terapêuticas
que dependem da severidade do sangramento, do título de
inibidor e do padrão anamnéstico.
2) Erradicação do inibidor usando terapia de imunotolerância.
3) Estratégias de prevenção de inibidor (sob investigação)
Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors.
Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006
IMUNOTOLERÂNCIA
•
Dada a morbidade associada ao inibidor resultante de limitadas opções de
tratamento, a erradicação do anticorpo é o objetivo último do manejo do
inibidor.
•
Atualmente, a única estratégia provada para alcançar a tolerância antígeno-
específica ao FVIII é a Terapia de Imunotolerância (IT).
•
O tratamento é baseado em uma exposição ininterrupta a longo prazo a
FVIII em um esforço para “tolerizar” suficientemente o sistema imune e
reintroduzir o fator de reposição específico.
•
O sucesso da IT é atualmente definido por alcance de um inibidor
indetectável.
Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors.
Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006
IMUNOTOLERÂNCIA
• A indução da imunotolerância ao FVIII infundido constitui hoje o
único método conhecido capaz de reduzir ou mesmo de eliminar a
atividade inibitória de anticorpos anti-FVIII nas pessoas com
hemofilia.
• Ela baseia-se na administração repetida de altas doses de FVIII por
um longo período de tempo.
• Vários regimes de indução já foram propostos e adotados.
• Muitos problemas permanecem abertos: quando iniciar, com qual
dose, com qual frequência de infusões, até quando continuar.
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores
dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.
Sicília.2000
Protocolos de IT – regimes de dosagem e taxas de sucesso
Protocolo
Dosagem
Sucesso (%)
73
Def. de Sucesso
Bonn
200-300 UI/kg/d
FVIII nl
Malmo
FVIII > 30%
80
Smith
200 UI/kg/d
100
FVIII nl
Rocino
100 UI/kg/d
80
FVIII nl
Dutch
25 UI/kg/d
83
Inib <2UB
Gruppo
100 UI/kg/sem
63
Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors.
Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006
FVIII nl
Inib neg
• Fatores de bom prognóstico:
• 1) inibidor no início do tratamento < 10 U.B./ml;
• 2) pico histórico máximo inferior a 500 U.B./ml
• 3) início do tratamento dentro de dois anos do
diagnóstico.
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidores
dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.
Sicília.2000
Case 1
A 18-month-old boy with hemophilia A and a recent poor response
to treatment with FVIII
History
• A 18-month-old boy without family history of hemophilia
• Diagnosed with severe hemophilia A two months after an IM DTP
immunization
• Successful FVIII treatment of 6 previous bleeding episodes. Recently,
he experienced another bleeding, but this time adequate FVIII
replacement did not control the bleeding.
Case 1
A 18-month-old boy with hemophilia A and a recent poor response to
treatment with FVIII
 What do you suggest is happing and what laboratory tests would
you recommend?
He is developing an inhibitor to exogenous FVIII. The doctor needs to
classify inhibitor titre using Bethesda assay
 What treatment options are appropriate for this patient?
Increased exogenous FVIII dose
Bypassing agents
Combination therapy
Eradication of inhibitors
 Which factors influenced your choice of bypassing agent therapy?
Safety / Efficacy / Cost and Access
Case 2
A 2-year-old boy with severe hemophilia A and inhibitors
History
• A 2-year-old boy was diagnosed with severe hemophilia A
and has been treated with exogenous recombinant FVIII to
manage his spontaneous bleedings.
• His last two bleeding events have slowly responded to
treatment. Further investigation reveled high titre inhibitors
and that he was a high responder patient. He is now
waiting for ITI treatment and his bleedings must be
managed with other product than FVIII.
 Which are the available treatment options? What is the
best option?
Case 3
A 50-year-old man undergoing a knee arthroplasty - History
• Active, employed, 50-year-old man with severe hemophilia A and high
titre inhibitors. The patient was elected to undergo a knee arthroplasty
for functional improvement.
• Although his bleedings have been managed with FEIBA his doctor is
considering using rFVIIa during the surgery.
•  Why might his doctor be considering using rFVIIa during surgery
instead of FEIBA?
 Is it possible to use FEIBA in this situation? Which are the doses that
can be employed in this situation?
Case 3
.
 Why might his doctor be considering using rFVIIa during
surgery instead of FEIBA?
Thrombogenicity
Lack of personal experience with surgery and inhibitors
 Is it possible to use FEIBA in this situation? Which are the
doses that can be employed in this situation?
Yes. Several studies with good / excellent results in surgery
Low risk of thrombosis
Dosage 100 UI/Kg 12/12 h
DESAFIOS
• Melhorar o diagnóstico para permitir adequado tratamento de
pacientes com inibidores e evitar uso irracional de recursos.
• Atualizar e melhorar o Registro Nacional de desordens sanguíneas
hereditárias.
• Disponibilidade de tratamento de imunotolerância
• Disponibilidade de agentes bypass em quantidades suficientes para
fornecer tratamento adequado para os pacientes com inibidores.
• A disponibilidade desses agentes é limitada comparada ao pdFVIII
e pdFIX, frequentemente resultando em tratamento sub-ótimo em
doses e esquemas.
carmen@boldrini.org.br
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Profilaxia com agente “bypass” – Orientação de enfermagem