Assessoria Técnica Científica
produtora de carbapenemase e
origens e causas da resistência bacteriana aos antimicrobianos
Klebsiella pneumoniae
Nota técnica nº 01 / 2011
Nota Técnica CRF-MT Nº 01 2011, 01.02.2011
Data de elaboração: 01 de março de 2011.
Autoria: Carlos Alberto Balbino.
José Ricardo A. Amadio.
Klebsiella pneumoniae Produtora de Carbapenemase (KPC)
1. Considerações gerais.
Entre os dias 6 a 14 de janeiro de 2011, foi notificado o primeiro caso de enterobactéria produtora da
enzima Carbapenemase, tipo KPC, no Estado de Mato Grosso. No Brasil, registros anteriores da
presença de bactérias produtoras desta enzima foram feitos no Espírito Santo, Goiás, Minas Gerais,
Santa Catarina, São Paulo e por último no Distrito Federal. O surto do DF ocorreu no mês de outubro do
ano passado e levou o Ministro da Saúde, José Gomes Temporão, a anunciar algumas medidas, para
controlar o crescimento da resistência bacteriana aos antimicrobianos em nosso país. De concreto, a
única ação neste sentido foi a modificação do regime de comercialização das drogas antimicrobianas em
farmácias e drogarias através da publicação, em 28 de outubro de 2010, da Resolução de Diretoria
Colegiada (RDC) nº 44/10 que dispõe sobre o controle de antimicrobianos.
Com base em notificações recebidas pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças-CDC
(http://www.cdc.gov/), nos EUA, a partir de 2007, 8% de todas as cepas de Klebsiellas hospitalares
apresentavam resistência a antimicrobianos Carbapenemes em comparação com menos de 1% no ano
de 2000. Cepas produtoras de KPC também já foram identificadas na França, China, Suécia, Noruega,
Colômbia, Escócia, Itália, Polônia e Grécia 01.
Frente ao isolamento de bactéria produtora de KPC No Estado de Mato Grosso; a normatização da
ANVISA sobre a prescrição e dispensação de drogas antimicrobianas (RDC 44 disponível em - http://crfmt.org.br/arqs/materia/767_a.pdf); a recente Resolução do CFF que normatiza o papel do Farmacêutico
na questão dos antibióticos (Resolução Nº 542 de 19/01/2011 disponível em http://crfmt.org.br/arqs/materia/953_a.pdf); o final do prazo em 25 de abril de 2011 - para que as farmácias e
drogarias façam a escrituração e adesão ao Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos
Controlados (SNGPC) e; a discussão do Pleno do Conselho Nacional de Saúde do dia, 27 de janeiro de
2011, que considerou emergencial os temas da KPC e dengue no Brasil, torna-se necessária a
manifestação oficial do CRF-MT, uma vez que estes novos fatos impactam e estão relacionados com a
atividade do setor medicamentos e com a Assistência Farmacêutica.
2. Síntese do Tema.
RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIBIÓTICOS.
Evidências da possibilidade de adaptação das bactérias aos ambientes onde substâncias antimicrobianas
estão presentes, surgiram nos primeiros anos que sucederam a descoberta da penicilina. O fato desta
forma de vida ser altamente adaptada a ambientes nocivos a sua sobrevivência, foi amplamente ignorado
na prática dos profissionais de saúde durante quase um século. Como resultado da prescrição,
dispensação, venda indiscriminada e uso abusivo ou desnecessário deste tipo de droga, as bactérias ao
longo deste período desenvolveram vários mecanismos de sobrevivência em ambientes orgânicos (ex.
organismos humanos e animais) e inorgânicos (ex. principalmente ambientes hospitalares) onde
microbicidas estão presentes. Atualmente têm surgido cepas de várias espécies bacterianas
multirresistentes às drogas antimicrobianas disponíveis. Isto, potencialmente, pode levar a humanidade à
mesma condição da era pré-antibiótica no tocante ao tratamento de infecções.
O ato de recuperação da saúde está dividido em dois momentos distintos: no primeiro cabe aos
profissionais médicos o diagnóstico e a prescrição, o que por força de lei, são atividades privativas deste
profissional. No segundo, é feita a dispensação (ato legalmente privativo do profissional farmacêutico) e o
acompanhamento da evolução do tratamento (monitoramento farmacoterapêutico e farmacovigilância).
Desta forma, sob os aspectos legais, existe uma co-responsabilidade entre médicos e farmacêuticos
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sobre o paciente no período de utilização de medicamentos prescritos. No caso específico das drogas
antimicrobianas, são estes dois profissionais os maiores responsáveis pelo combate ao aumento da
resistência bacteriana.
KLEBSIELA PNEUMONIAE CARBAPENAMASE POSITIVA.
A Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC) é uma enzima que foi identificada pela primeira vez em
isolados de Klebsiella pneumoniae em 2001 nos Estados Unidos da América (EUA)01.
A origem da denominação recebida, KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), decorre do fato dela
clivar por hidrólise os antibióticos beta-lactâmicos da classe Penemes e subclasse Carbapenemes
associado ao nome do microorganismo de onde foi isolada pela primeira vez, a Klebsiella pneumoniae. No
entanto, a produção da enzima KPC não está restrita, unicamente, a esta espécie bacteriana podendo ser
sintetizada também por outras Enterobacreriaceae. Atualmente ela já foi documentada em Salmonella
enterica, Enterobacter sp, Enterobacter cloacae e Pseudomonas spp..
Funcionalmente a KPC pertence grupo das beta-lactamases de Espectro Ampliado - ESBL (ExtendedSpectrum beta-lactamases). As enzimas deste grupo não possuem ação seletiva somente sobre uma
classe específica de antibiótico beta-lactâmico podendo inativar outros antimicrobianos pertencentes ao
mesmo grupo. A KPC além de hidrolisar os Carbapenemes, inativa também os antibióticos do subgrupo
das penicilinas, cefalosporinas e monobactâmicos.
O fato mais preocupante com relação à enzima KPC é sua capacidade de hidrolisar todas as
cefalosporinas de primeira, segunda e terceira geração e o aztreonam02; 03. Além disto, é comum entre as
bactérias que expressam genes para a produção de KPC, a presença também de genes de resistência a
outros antibióticos, principalmente, aos das classes dos macrolídeos e aminoglicosídeos.
Ao considerarmos que os Carbapenemes são opção única em muitas infecções causadas por bactérias
Gram negativas, principalmente as causadas por P. aeruginosa e A. Baumannii, o seu surgimento é um
fenômeno extremamente preocupante04 em nosso meio. Apesar das carbapenemases apresentarem um
perfil de hidrólise variável entre as suas diferentes isoformas já isoladas, pode ser afirmado que, em seu
conjunto, elas apresentam a capacidade, teórica, de hidrolisar todos os antibióticos beta-lactâmicos
disponíveis na prática clínica.
RECOMENDAÇÕES CFF/CRF-MT AOS FARMACÊUTICOS
Dar cumprimento à RDC Nº 44/2010 da Agência nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).
ACESSAR O LINK ABAIXO.
http://crf-mt.org.br/arqs/materia/767_a.pdf)
Dar cumprimento a normatização de conduta farmacêutica frente à dispensação de drogas
antimicrobianas, emitida pelo Conselho Federal de Farmácia (CFF). (transcrição abaixo)
Resolução CFF Nº 542 DE 19/01/2011
Data de publicação no Diário Oficial da União: 28/01/2011
seção 01
página 237
Dispõe sobre as atribuições do farmacêutico na
dispensação e no controle de antimicrobianos.
O Conselho Federal de Farmácia, no uso de suas atribuições legais e regimentais, nos termos da Lei
Federal nº 3.820/1960;
(...)
Assessoria Técnica Científica
Resolve:
Art. 1º São atribuições privativas do farmacêutico a dispensação e o controle de antimicrobianos.
Parágrafo único. Os procedimentos de escrituração deverão ser realizados em conformidade com a
legislação sanitária vigente.
Art. 2º A dispensação de medicamentos antimicrobianos, de venda sob prescrição, somente poderá ser
efetuada mediante a apresentação pelo paciente/usuário de receituário simples, prescrito em duas vias,
sendo a 1ª via retida no estabelecimento farmacêutico e a 2ª via devolvida ao paciente/usuário, atestada,
como comprovante do atendimento.
Parágrafo único. Não poderão ser aviadas receitas ilegíveis e/ou que possam induzir a erro ou troca na
dispensação dos antimicrobianos ou que se apresentem em código, sigla, número, etc.
Art. 3º A atuação do farmacêutico é requisito essencial para a dispensação de antimicrobianos ao
paciente/usuário, sendo esta uma atividade privativa e que deve constar de orientações sobre o correto
uso desses medicamentos.
§ 1º No ato da dispensação de qualquer antimicrobiano, o farmacêutico deve explicar clara e
detalhadamente ao paciente/usuário o benefício do tratamento. Deve, ainda, certificar-se de que o
paciente/usuário não apresenta dúvidas a respeito de aspectos, como:
I - motivos da prescrição, contra-indicações e precauções;
II - posologia (dosagem, dose, forma farmacêutica, técnica, via e horários de administração);
III - modo de ação;
IV - reações adversas e interações;
V - duração do tratamento;
VI - condição de conservação guarda e descarte.
§ 2º O farmacêutico, no ato da dispensação de qualquer antimicrobiano, deve considerar que a
educação/orientação ao paciente/usuário é fundamental não somente para a adesão ao tratamento, como
também para a minimização de ocorrência de resistência bacteriana.
§ 3º Para otimizar a dispensação, o farmacêutico deverá ser capaz de tomar atitudes, desenvolver
habilidades de comunicação e estabelecer relações interpessoais com o paciente/usuário.
§ 4º O farmacêutico deve fornecer toda a informação necessária para o uso correto, seguro e eficaz dos
antimicrobianos, de acordo com as necessidades individuais do paciente/usuário.
§ 5º Após a devida orientação, o farmacêutico poderá registrar no Sistema de Monitoramento de Serviços
Farmacêuticos - SMSF o serviço prestado, entregando a segunda via ao paciente/usuário do Registro ou
da Declaração dos Serviços Farmacêuticos Realizados.
Art. 4º É facultada a administração de antimicrobianos injetáveis de venda sob prescrição, pelo
farmacêutico ou sob sua supervisão, nas farmácias e drogarias, desde que haja prévia autorização da
autoridade sanitária competente.
Art. 5º Esta resolução entra em vigor na data de sua publicação, revogando-se as disposições em
contrário.
JALDO DE SOUZA SANTOS
Presidente do CFF
Assessoria Técnica Científica
Informações complementares sobre a identificação laboratorial de bactérias produtoras
de Beta-Lactmases de Espectro Ampliado – ESBL
ACESSAR OS LINKs ABAIXO.
http://crf-mt.org.br/arqs/materia/962_a.pdf
http://crf-mt.org.br/arqs/materia/975_a.pdf
http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/print.php?unit_code=89675
RECOMENDAÇÕES CFF/CRF-MT aos Farmacêuticos, demais profissionais do
Setor Saúde e população leiga.
Recomendações UNIVERSAIS de conduta em ambientes hospitalares.
Higienização das mãos antes e após contato com pacientes submetidos a terapêutica
antibiótica, principalmente, quando internados em unidades de terapia intensiva.
Higienização das mãos antes de adentrar ambiente hospitalar e ao sair dele.
Nas áreas onde estão internados pacientes de risco a Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (ANVISA) recomenda a instalação de pias para a higienização das mãos a cada
quatro leitos.
Realização de cultura e antibiogramas periódicos de material em pacientes internados e
medicados com antibióticos por períodos prolongados.
Aplicação regular de produtos químicos específicos para a assepsia rotineira do chão,
paredes, camas e instrumentos usados nos pacientes internados e sob antibioticoterapia.
Sempre repetir estes procedimentos após alta.
Isolar o paciente quando ocorrer infecção por bactéria super-resistente e fechamento das
unidades para que sejam totalmente desinfectadas após a remoção do paciente.
Nas áreas de isolamento usar luvas e aventais descartáveis que devem ser dado fim
apropriado após único uso.
Recomendações Sanitárias Oficiais para prevenção, identificação e combate a
Klebsiella pneumoniae Produtora de Carbapenemase (KPC) e demais
microrganismos multirresistentes.
ACESSAR O LINK ABAIXO.
http://crf-mt.org.br/arqs/materia/960_a.pdf
Para facilitar entendimento dos mecanismos pelos quais as bactérias se tornam
resistentes aos antibióticos, acesse a versão traduzida da animação em vídeo feita
pela Food Drug Administration – FDA NO LINK ABAIXO:
http://crf-mt.org.br/videos.php?subcategoriaId=66&id=976&
Cuiabá, 20 de Fevereiro de 2011.
JOSÉ RICARDO ARNAUT AMADIO
Presidente CRF-MT
CARLOS ALBERTO BALBINO
Assessoria Técnica Científica CRF-MT
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3. Fundamentação Teórica Bibliográfica.
A ORIGEM DAS BACTÉRIAS.
As bactérias surgiram em nosso planeta há aproximadamente 3,5 bilhões de anos e o surgimento do
primeiro ancestral do homem, os australopitecos, está estimado em apenas quatro milhões de anos. É
provável que a espécie a qual pertencemos, homo sapiens sapiens, tenha surgido somente há 150 mil
anos. Isto demonstra que o período de adaptação das bactérias ao planeta terra é significativamente
superior ao da nossa espécie.
Na época do surgimento das bactérias, o meio ambiente planetário era bastante inóspito com
temperaturas altíssimas, radiações ultravioleta e cósmica, tempestades e falta de nutrientes. Após esta
etapa evolutiva pela qual nosso planeta passou, o seu clima nunca foi estático. Passou por períodos de
calor e frio extremos que duraram centenas de milhões de anos. Os principais períodos glaciais foram:
Glaciação Donau - há cerca de 2 milhões de anos; Glaciação Günz - há cerca de 700 mil anos; Glaciação
Mindel - há cerca de 500 mil anos; Glaciação Riss - há cerca de 300 mil anos e; Glaciação Würm - há
cerca de 150 mil anos.
Estudos da Universidade de Kansas demonstraram que na terra ocorre extinção em massa de
organismos vivos a cada 27 milhões de anos, existindo fortes evidências cientificas ao menos seis
somente nos últimos 500 milhões de anos.
Após seu surgimento, as bactérias superaram as eras glaciais e todas as extinções em massa que o
planeta passou e continuaram evoluindo. Hoje ocupam praticamente todos os habitats, inclusive aqueles
de condições muito extremas para outras formas de vida. De outro lado, também colonizam,
simbioticamente, habitats orgânicos fazendo parte da sua flora normal ou saprofítica. A versatilidade de
adaptação a diversos ambientes exibida pelas bactérias, é atribuída a sua estrutura genômica que
permite mutação espontânea e a troca de genes entre elas favorecendo a variabilidade genética.
Segundo o Professor Márcio Rodrigues Lambais especialista em Microbiologia e Bioquímica do Solo da
ESALQ: - “(...) existem cerca de cinco a seis mil espécies de bactérias classificadas e conhecidas em todo
mundo”. No entanto, com a possibilidade atual de isolamento de DNA a partir de amostras de solo, afirma
que “só na Mata Atlântica o número de novas espécies identificadas podem ascender aos treze milhões, o
que leva-nos a acreditar que este número pode ser muito superior(...)”. Seus estudos se fundamentam na
análise das seqüências do gene 16S, um segmento de DNA que só existe em bactérias e cuja seqüência
é específica para cada espécie. Diante da possibilidade de intercambio de material genético entre as
diferentes espécies de bactérias, e da possibilidade de um número tão elevado de variantes e cepas que
se anuncia, enquanto espécie, estamos em desvantagem evolutiva e distantes do domínio deste universo
microbiológico.
A 0RIGEM DOS ANTIBIÓTICOS.
Os principais antibióticos conhecidos foram descobertos a partir de microrganismos. Os exemplos mais
notórios dos que foram descobertos a partir de fungos são a penicilina (Peniciliun sp.) e as cefalosporinas
(Cephalosporium sp.). As principais bactérias ambientais que contribuíram para o atual arsenal antibiótico
foram os Streptomyces (estreptomicina, canamicina, neomicina, tobramicina, eritromicina, rifampicina,
tienamicina e vancomicina), as Micromonospora (gentamicina e sisomicina), os Bacillus (polimixinas e
bacitracina) e os Chromobacterium (aztreonam). Isto demonstra que, provavelmente, a produção de
biocidas naturais por microorganismos, foi, e trata-se de estratégia de competição por nutrientes entre
eles. Se assim for, foi com a pressão de seleção causada pela secreção de agentes biocidas por alguns
microrganismos ambientais que, em outros, e como resposta, induziu o surgimento das primeiras
estratégias de resistência aos agentes antimicrobianos.
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O USO CLÍNICO DOS ANTIBIÓTICOS.
Após a descoberta da penicilina e das
sulfamidas,
em
1928
e
1932,
respectivamente, teve iniciou o processo
proce
de síntese comercial de antibióticos e
sua administração terapêutica. Ao longo
do tempo, estes fármacos contribuíram
para o controle das infecções de forma
generalizada e provaram ser uma maismais
valia a nível clínico05; 06. Com a natural e
esperada
evolução
dos
estudos
científicos nas décadas posteriores, o
arsenal antibiótico cresceu em número e
em mecanismos de ação diferentes.
Alguns foram simplesmente descobertos
a partir de micro-organismos
organismos ambientais.
Outros após a descoberta foram
quimicamente modificados. Mais recentemente, alguns
alguns antimicrobianos presentes em nosso cotidiano
resultam de projetos desenvolvidos com a tecnologia de “síntese racional planejada” e são totalmente
sintéticos.
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBIMICROBIANOS.
O termo antimicrobiano é genérico e abrange todas as substâncias ou mescla de substâncias
sub
(naturais ou
sintéticas) destinadas à inibição do crescimento ou destruição dos mais diversos tipos de organismos
microscópicos (ex. vírus, fungos, protozoários, bactérias, etc.).
etc.) Nesta forma de classificação a atividade
microbicida pode ocorrer em ambientes orgânicos (ex. mamíferos) ou inorgânicos (ex. superfícies, solo,
etc.). A denominação antibiótico é mais restrita. Etimologicamente significa "contra a vida", mas na
definição do termo dada por Vuolleminem em meados do século vinte é: – “(...) toda substância
produzida por microrganismos (bactérias, fungos, actinomicetos),
actinomicetos), antagonista ao desenvolvimento de
outros microrganismos em altas diluições no meio bioquímico (...)”.. Entretanto atualmente o uso
cotidiano da palavra é feito para designar apenas os medicamentos com atividade sobre o
desenvolvimento de bactérias.
Os antibióticos atuam através da inibição de processos essenciais à multiplicação da célula bacteriana e,
por conseqüência, à sua sobrevivência. Podem ser classificados em diferentes grupos em função da sua
estrutura alvo na célula bacteriana. Diferenciam-se
Difer
em:
(1) Inibidores da membrana citoplasmática que
se subdividem em: (a) fármacos que
desorganizam a membrana citoplasmática (ex.
Tirociclinas e polimixinas); (b) fármacos que
produzem poros na membrana (ex. Gramidicinas);
(c) fármacos que alteram estruturas de fungos
como os polienos (ex. Anfotericina) e; os
imidazois (ex. Cetoconazol e fluconazol)07.
(2) Inibidores da síntese de ácidos nucléicos
que se subdividem em: (a) Inibidores do
metabolismo de nucleotídeos como os antivirais
adenosina
na arabinose e aciclovir e o antifúngico
flucitosina; (b) agentes que prejudicam a função
do DNA (intercalando-se
se a fita) como a
antiparasitária cloroquina; (c) inibidores da
replicação
do
DNA
(ex.
quinolonas
e
nitroimidazois) e (d) inibidores da RNA polimerase
polim
(ex. Rifampicina) 08.
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(3) Inibidores da função dos ribossomas (ou da síntese protéica) que se subdividem em: (a)
Inibidores da unidade 30S ribossomal (ex. Estreptomicina, canamicina, gentamicina, amicacina,
espectinomicina e tetraciclinas); (b) Inibidores da unidade 50S ribossomal (ex. cloranfenicol, clindamicina,
eritromicina e ácido fusídico).
(4) Inibidores do metabolismo de folatos que se subdividem em: (a) Inibidor da síntese do ácido
pteróico (ex. sulfonamidas) e (b) Inibidores da dihidrofolato redutase (ex. trimetropim).
(5) Inibidores da síntese da parede celular. Os antibióticos deste grupamento farmacológico possuem
afinidade química por proteínas envolvidas com a síntese da parede celular denominadas de Proteínas de
Ligação da Penicilina PBPs (Penicillin Binding Proteins). Genericamente são denominados de betalactâmicos embora nem todos possuam o mesmo mecanismo molecular ação. As células bacterianas
possuem dois envoltórios externos: a membrana celular mais interna e a parede celular externamente.
Está última existe somente nas bactérias sendo ausente nas células dos organismos superiores. Devido
ao fato dos antibióticos beta-lactâmicos atuarem em uma cadeia bioquímica inexistentes em células de
mamíferos (parede celular), são os que possuem a menor toxidez e, portanto os mais amplamente
utilizados. São subdivididos em: (a) fármacos que inibem a biossíntese de enzimas (ex Fosfomicina e
ciclosserina) (b) Fármacos que combinam com substratos da parede celular (ex. Vancomicina); (c)
fármacos que combinam com carreadores de moléculas (ex. Bacitracina) e; (d) Fármacos que inibem a
polimerização e compressão de novos peptideoglicanos à parede celular (ex. Penicilinas, cefalosporinas,
monobactans e carbapenens)09.
CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR E FUNCIONAL DOS ANTIBIÓTICOS BETA LACTÂMICOS.
CLASSE
SUBCLASSE
Penicilinas
Penicilinas
Aminopenicilinas
Cefemes
Monobactamicos
Penemes
EXEMPLO
penicilina
amoxicilina,
ampicilina
Ureidopenicilinas
Carboxipenicilinas
Penicilinas resistentes
penicilinases
piperacilina
ticarcilina
cloxacilina,
meticilina,
oxacilina
Amidinopenicilina
Cefalosporinas 1ª geração
meciliname
cefalotina,
cefazolina
Cefalosporinas 2ª geração
cefuroxima
Cefalosporinas 3ª geração
cefotaxima,
ceftazidima,
ceftriaxona
Cefalosporinas 4ª geração
cefepima
Cefamicina
cefoxitina
Carbapenemes
aztreonam
Ertapenem,
Biapenem
Imipenem,
meropenem
Panipenem/betamipron
Doripenem
Razupenem (PZ-601)
BETA LACTÂMICOS PENEMES\CARBAPENEMES.
Os Carbapenemes constituem uma nova subclasse de antibióticos beta-lactâmicos derivados do núcleo
carbapenem. O primeiro antibiótico deste grupo foi isolado a partir do Streptomyces cattleya e recebeu o
nome de tienamicina. A tienamicina se liga com maior ou menor afinidade a todas as PBPs (Penicillin
Binding Proteins) da parede bacteriana, sobretudo, a PBP-2. Apresenta uma elevada capacidade
bactericida e um espectro antibacteriano extensíssimo, porém é quimicamente instável. Para estabilizar a
molécula foi feita a sua associação com derivados amidínicos, dos quais o composto mais eficaz foi o
n-formidoil-tienamicina, denominado atualmente de imipenem. Este antimicrobiano possui uma notável
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atividade bactericida contra um espectro de germes extraordinariamente amplo, e que incluem:
i
a) cocos
gram positivos inclusive o S. Aureus produtor de penicilinase e E. Faecalis;; b) bacilos gram negativos,
inclusive os produtores de beta-lactamases
lactamases e, portanto resistentes a outros beta-lactâmicoscomo
beta
a P.
aeruginosa e c) anaeróbios esporolados
ados ou não10; 11;.12; 13 ; 14.
FORMAS DE RESISTÊNCIA ANTIBIÓTICA.
Os organismos procariotas podem apresentar três fenótipos fundamentais no contexto da resistência aos
antimicrobianos: (a) fenótipo com resistência intrínseca que é a resistência natural exibida por todos os
exemplares de determinada espécie (ex. o gênero Enterobacter é naturalmente resistentes à cefoxitina,
devido à expressão de uma beta-lactamase
lactamase AmpC cromossômica)
cromossômica 15; 16. (b) fenótipo com resistência
adquirida que pode resultar da mutação de genes reguladores (ou estruturais) ou da aquisição de genes
de resistência veiculados por elementos genéticos móveis, sendo que, em algumas situações pode
ocorrer a combinação de ambos os mecanismos. Neste caso a resistência não irá estar presente em
todos os indivíduos da mesma espécie, mas somente nos indivíduos descendentes da bactéria objeto da
mutação ou que adquiriu os genes de resistência do meio. (c) fenótipo susceptível que resulta da
ausência total de mecanismos de resistência que tornam as bactérias vulneráveis na presença de
determinados compostos17.
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS.
As bactérias podem se tornar resistentes aos antibióticos basicamente por quatro mecanismos: (a)
promovendo modificações estruturais na proteína alvo do antibiótico; (b) aumento da expressão de
bombas de efluxo na sua membrana citoplasmática; (c) promovendo alterações da permeabilidade da
membrana citoplasmática e; (c) passando a expressar enzimas líticas ou modificadoras da molécula
antibiótica. O que é preocupante é a notável adaptação das bactérias patogênicas a essas resistências 18.
Modificação do alvo.
Entre os mais importantes alvos de ação dos antibióticos destacam-se
destacam se a RNA polimerase, proteínas
ribossomais e algumass proteínas da parede celular: as PBPs (Penicillin
(Penicillin Binding Proteins),
Proteins alvos dos
antibióticos beta-lactâmicos.
lactâmicos. Alterações na conformação das PBPs, da RNA polimerase e nas proteínas
ribossomais implicará o não reconhecimento do sítio de ligação do antibiótico08;18. Sem sítio de ligação
para a droga a bactéria não será afetada.
Bombas de efluxo.
Efluxo é o bombeamento de soluto para fora da célula. É
feito por “bombas de efluxo” de natureza protéica que
estão presentes em bactérias sensíveis e resistentes a
antimicrobianos. Localizam-se
se na membrana externa da
bactéria e são eficientes para expelir substâncias tóxicas. A
presença do antibiótico no citoplasma bacteriano induz o
aumento
da
expressão
destas
bombas
e
conseqüentemente o seu número na parede celular. Com
isto a bactéria se torna mais eficiente na expulsão do
antibiótico do seu interior 08; 18.
Alteração da permeabilidade.
Na membrana externa das bactérias existem canais de
transporte através dos quais os metabólitos acessam a
célula. Estes
tes canais são proteínas, normalmente porinas.
Alterações na seqüência de aminoácidos alteram a
conformação da proteína e conseqüentemente alteram a
permeabilidade do canal aos antibióticos impedindo que
estes acessem o interior da célula08; 18.
Produção de enzimas.
As bactérias são capazes de produzirem enzimas clivadoras ou modificadoras da estrutura molecular dos
antibióticos. As primeiras rompem o antibiótico e as segundas modificam a estrutura molecular alterando
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a sua conformação por adenilação, acetilação ou fosforilação.
fosforilação. Estas modificações alteram a o contorno
espacial da molécula antibiótica tornando-a
tornando a sem efeito. Exemplos clássicos destas enzimas é a
Resistência ao Cloranfenicol, aos aminoglicosídeos e aos beta-lactâmicos.
beta lactâmicos. No caso do cloranfenicol a
enzima sintetizada
intetizada é a cloranfenicol-acetiltransferases
cloranfenicol acetiltransferases (CAT). Ela acetila a molécula de cloranfenicol na
hidroxila em C3. O composto final originado não consegue interagir com os ribossomas bacterianos e,
assim fica destituído de atividade antibacteriana. As CAT inativam, também o tiamfenicol e amidamfenicol,
moléculas derivadas do cloranfenicol08; 18.
Estudos mais recentes a nível mundial têm demonstrado um aumento da complexidade dos mecanismos
de resistência bacteriana aos aminoglicosídeos. Tem-se
Tem
observado que este fenômeno envolve a
combinação de duas enzimas modificadoras distintas e podem ocorrer de três formas: O-fosforilação
O
ATP
dependente (fosfotransferases: APH); O-adenilação
O adenilação ATP dependente (adeniltransferases, ou
nucleotidiltransferases: ANT); e N--acetilação acetil-CoA
CoA dependente (acetiltransferases: AAC)19; 20. Em
todas as três possibilidades o resultado final é uma molécula sem propriedades antibacterianas. O
exemplo mais clássico das enzimas clivadoras dos antibióticos são as beta-lactamases.
beta lactamases. Este grupo
gru
de
enzimas torna inativa a molécula dos antibióticos beta-lactâmicose
e tem se constituído em sério problema
de saúde pública.
RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIBIÓTICOS BETA LACTÂMICOS.
Embora seja possível a ocorrência da
resistência aos antibióticos beta-lactâmicos
lactâmicos
pelos quatro mecanismos anteriormente
descritos, a degradação de antibióticos por
enzimas constitui a principal forma de
resistência a estes antimicrobianos.
antimicrobianos Estas
enzimas se localizam no espaço
periplasmático das células bacterianas e
tornam
am inativos os antibióticos desta classe
clivando o anel beta-lactâmico
lactâmico por
18
hidrólise por enzimas denominadas betabeta
lactamases.
AS BETA-LACTAMASES.
A hidrólise resultante da ação das beta-lactamases
beta lactamases se dá através da hidroxilação irreversível da ligação
21
amida do anel beta-lactâmico . As beta-lactamases
beta lactamases podem atuar por dois mecanismos: (1) utilização de
íons de zinco capazes de desencadear a ruptura do anel beta-lactâmico
beta lactâmico no caso das metalo-βmetalo
22
lactamases; (2) utilização da via éster-serina,
éster
no caso das restantes
tantes classes de beta-lactamases
beta
.
CLASSIFICAÇÃO DAS BETA-LACTAMASES.
LACTAMASES.
Dois esquemas são comumente utilizados na classificação das beta-lactamases:
beta lactamases: a classificação molecular
24
de Ambler23 e a classificação funcional de Bush-Jacoby-Medeiros
Bush
. A primeira baseia-se
baseia
na homologia de
aminoácidos entre as enzimas e reconhece quatro classes, designadas de “A” a “D”.
“D” As classes “A”, “C” e
“D” são enzimas que contém serina em seu sítio ativo; a classe “B” é representada pelas metaloenzimas,
contendo zinco no sítio ativo. A segunda classificação baseia-se
baseia se na similaridade entre os perfis de
substratos e inibidores das beta-lactamases,
beta lactamases, sendo considerada de mais utilidade em estudos
microbiológicos. Atualmente, existem descritas 117 beta-lactamases
beta lactamases do tipo SHV, 167 tipo TEM e 86 tipo
CTX-M.
M. Informações complementares sobre estas classificações podem ser obtidas no link abaixo:
http://crf
http://crf-mt.org.br/arqs/materia/965_a.pdf
MECANISMOS DE DISSEMINAÇÃO DA RESISTÊNCIA ANTIBIÓTICA.
Além do único cromossomo composto de DNA (cadeia dupla) encontrado disperso no seu citoplasma25,
as bactérias também possuem uma segunda estrutura codificadora de proteínas denominada de
plasmídios. Estes se replicam independentes do cromossomo e, também carregam genes que não são
essenciais para sobrevivência das bactérias. Entre os procariotos a transferência de plasmídios e de
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fragmentos cromossômicos é altamente disseminada, o que confere a esta forma de vida a sua notável
diversidade genética. A transferência de plasmídios não está restrita a uma mesma população de células
bacterianas podendo ocorrer entre as bactérias de diferentes gêneros26. Nestes, por vezes, estão
localizados os genes de resistência bacteriana aos antibióticos. Segundo Tavares27, “a resistência
extracromossômica pela transferência de fatores R constitui o mais freqüente processo de resistência
bacteriana aos antimicrobianos em hospitais. Após receber o gene de resistência o microrganismo
receptor é favorecido pela pressão seletiva e passa a prevalecer neste ambiente.
A transferência de material genético (plasmídios ou fragmentos de DNA cromossomal) entre as bactérias
pode ocorrer por quatro mecanismos: (1) conjugação; (2) transformação; (3) transdução e; (4)
transposição28; 29; 30; 31. No primeiro, a transferência de genes requer o contato célula-célula o que é
desnecessário nos demais mecanismos. No segundo, fragmentos de DNA solúveis, proveniente de
células bacterianas que se desintegraram no microambiente, são endocitados e inseridos no DNA da
bactéria que o captou. No terceiro (transdução) bacteriófagos (espécie de vírus que contaminam
bactérias) são os vetores da transferência dos genes de resistência de uma bactéria para outra. Para a
ocorrência do quarto mecanismo, transposição, existe a necessidade da presença no interior da bactéria
de segmentos curtos de DNA denominados de Transpossons. Estes segmentos, também podem conter
genes de resistência. Como eles não possuem a capacidade de replicação, se unem a replicons. Isto
permite a transferência intracelular do segmento (o transposson) do plasmídio para cromossomos e viceversa 32; 33. Pode ocorrer por este mecanismo, também a transferência de segmentos contendo genes de
resistência do transposson para bacteriófagos26;27;34;35.
(PARA REASSISTIR VIDEO ILUSTRATIVO DESTES MECANISMOS)
ACESSE:
http://crf-mt.org.br/videos.php?subcategoriaId=66&id=976&
ORIGEM DA RESISTÊNCIA BACTERIANA NA PÓS ERA ANTIBIÓTICA.
Um ano após ter descoberto a penicilina, Fleming observou que as bactérias do grupo coli-tifoidea não
eram inibidas na sua presença36. Anos mais tarde, em 1940, Abraham y Chain37, confirmaram
definitivamente a presença de uma enzima capaz de inativar a penicilina em extratos de cultura de E.
Coli. Devido a esta atividade funcional foi dado ela a denominação genérica de penicilinase.
Posteriormente, em 1944, Kirby38 constatou que a síntese de “penicilinases” não era exclusiva das
bactérias Gram negativas. Constatou que o isolado de Staphylococcus aureus que trabalhava, era
resistente à penicilina e que isto resultava da capacidade destas bactérias produzirem a enzima
“penicilinase”. A seleção e disseminação das cepas de Staphylococcus aureus resistentes a penicilina foi
rápida. Em 1948 50% das cepas produziam a “penicilinase”39 e um ano mais tarde esta cifra se aproximou
dos 80%40. A primeira possível explicação sobre o crescimento da resistência dos Staphylococcus aureus
foi levantada por Novick em 196341. Este autor demonstrou que o gene que codifica a produção de
penicilinase era de natureza plasmidica. Da mesma forma, Datta e Kontomichalou42 descreveram em
1965 que a síntese da “penicilinase” (TEM-l) em Enterobacreriaceae era codificada por genes de
resistência contidos em plasmídios. Nos anos que se seguiram até atualidade a resistência bacteriana foi
gradativamente sendo estendida a outros gêneros e espécies bacterianas. A pressão seletiva exercida
pelo uso de antibióticos que atuam por este e outros mecanismos (anteriormente descritos), também se
disseminou gerando crescente preocupação nos meios científicos que, porém não encontrava (e não
encontra) respaldo na prática cotidiana dos profissionais de saúde como um todo.
AS BETA-LACTAMASES DE ESPECTRO ESTENDIDO ou ESBL (Extended-Spectrum beta-lactamases).
A grande adaptabilidade a ambientes inóspitos exibida pelos procariontes foi um fenômeno amplamente
ignorado na era pós-antibiótica. Quando as bactérias estão sobre efeito de microbicidas ingeridos ou
administrados a qualquer tipo de organismo pluricelular, na verdade, é “criado” um microambiente fechado
e nocivo a sobrevivência não só da bactéria causadora da infecção, mas também das centenas de
espécies que fazem parte da flora normal. Era de se esperar, portanto que no esforço de preservar a
espécie, as bactérias desenvolvessem mecanismos de sobrevivência no novo ambiente artificialmente
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criado. Neste contexto, a inativação enzimática de antibióticos pelas beta-lactamases
beta lactamases se constituiu no
maior êxito estratégico dos microrganismos para fazer frente aos antibióticos.
an
Os beta-lactâmicos,
s, como as penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos e carbapenêmicos estão entre
as drogas antimicrobianas mais prescritas em todo o mundo devido a sua baixa toxidez, eficiência e
eficácia. Devido a isto se torna preocupante o fato de que, entre as bactérias Gram-negativas,
Gram
a produção
de beta-lactamases
lactamases tem aumentado em freqüência e evoluído consideravelmente em mecanismos43. Em
1983, foi descrito pela primeira vez o surgimento de uma nova geração de beta-lactâmase
beta
em isolados
clínicos de Klebsiella pneumoniae e Serratia marcenses.. Esta nova enzima isolada possui a capacidade
de hidrolisar as penicilinas, todas as cefalosporinas de primeira, segunda e terceira geração e o
aztreonam02;03. Devido ao seu amplo espectro hidrolítico foi denominada de “Beta-Lactamase
“Beta
de Espectro
Estendido” (“Extended-spectrum-lactamases”,
lactamases”, ou ESBL)44. Atualmente mais de oitenta ESBL já foram
identificadas sendo a sua grande maioria em Enterobacteriaceae e algumas em Pseudomonas
aeruginosa.. Estas enzimas são fruto de um processo adaptativo que inclui mutações, recombinações e
integrações de elementos cromossômicos em plasmídios. Derivam da codificação plasmidica de outras
beta-lactamasas
lactamasas bem conhecidas e amplamente disseminadas entre as bactérias
bac
patogênicas.
Recentemente a definição de ESBL foi ampliada. Além de incluir as enzimas que hidrolisam apenas os
beta-lactâmicosclássicos
clássicos e os de terceira geração, introduzidos a partir da década de oitenta (cefotaxima,
cefiazidima e aztreonam)45;46;47;48 fazem parte, também da nova classificação às enzimas que hidrolisam
os metoxi-β-lactámicos
lactámicos (cefoxitina)49e os Carbapenemes (imipenem e meropenem)46; 50. Deste grupo
fazem parte, ainda as enzimas que demonstram resistência aos inibidores de beta-lactamase como o
ácido clavulonico, sulbactam e tazobactam51;52;53. O surgimento das ESBL são exemplos da capacidade
de adaptação apresentada por patógenos
ógenos causadores de infecções nos
nos ambientes hospitalares 02 03.
As ESBL pertencem ao grupo 2b e 2d de Bush-Jacoby-Medeiros24 e ao grupo A de Ambler, com exceção
das OXA02. Isolados clínicos de patógenos identificados como sensíveis as cefalosporinas onde ocorre
falha na respostas terapêutica antimicrobiana, geralmente são bactérias que inicialmente não produziam
p
ESBL e passaram a produzi-la
la durante o tratamento21;5. O grande problema neste fato é que, muitas
vezes a constatação de produção de ESBL em bactérias patogênicas multirresistentes está associada à
resistência a outros antibióticos24;87.
A descrição atualizada de todas as ESBL pode ser encontrada em: http://www.lahey.org/Studies/
AS BETA-LACTAMASES
LACTAMASES DE ESPECTRO ESTENDIDO TIPO CARBAPENAMASES.
A primeira Carbapenemase plasmidica foi descrita
Watanabe e Cok24 em 1991. A ocorrência de estirpes
produtoras de carbapenemases vem aumentando ao
longo dos anos. Este grupo fenotípico é constituído por
uma combinação heterogênea de beta-lactamases
beta
de
classe A (penicilinases), classe B (metaloenzimas) e
classe D (oxacilinases). Estas enzimas partilham a
capacidade de hidrolisar uma classe específica de
antibióticos
beta-lactâmicos,
lactâmicos,
os
Carbapenemes.
Adicionalmente,
podem
hidrolisar
penicilinas,
cefalosporinas ou monobactâmicos55, carbenicilina,
ceftazidima,, cefoperazona, cefsulodina e moxalactam.
Além disto, algumas não são inibidas pelos inibidores de
beta-lactamases56;57;58.
Considerando que os Carbapenemes são praticamente os únicos antibióticos possíveis de utilizar no
controle de algumas infecções causadas
caus
por bactérias de Gram negativas,, nomeadamente P. aeruginosa
e A. Baumannii,, o aparecimento de tais enzimas é, de fato, preocupante04. Embora apresentem um perfil
de hidrólise variável entre os diferentes grupos, pode afirmar-se
afirmar se que as carbapenemases apresentam a
capacidade, teórica, de hidrolisar todos os antibióticos beta-lactâmicos disponíveis na prática clínica59.
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A KLEBSIELLA.
Klebsiella pneumoniae é um membro da família Enterobacteriaceae de distribuição universal88. No meio
ambiente é encontrada no solo, água, esgoto e na superfície de plantas. Saprofiticamente habita mucosas
de animais e seres humanos60. É um bacilo Gram-negativo cuja colonização de seres humanos e animais
provavelmente ocorrem por contato com as diversas fontes ambientais61. Pode ser encontrada
colonizando de 1 a 6% a orofaringe e de 5 a 38% as fezes de pessoas normais e estes valores podem
aumentar até 19% em orofaringe e 77% em material fecal quando o paciente se encontra hospitalizado62.
Em hospedeiros imunocomprometidos ou com outros fatores predisponentes como idade avançada,
doenças respiratórias crônicas, diabetes e alcoolismo ela pode desencadear quadros de infecção63.
Recentemente, Klebsiella pneumoniae tem emergido como um importante patógeno causador de
abscessos hepáticos piogênicos primários e meningite bacteriana em adultos não hospitalizados64.
AS KLEBSIELLAS HOSPITALARES.
No ambiente hospitalar K. pneumoniae provoca uma significante parcela das infecções do trato
respiratório e urinário. É também um freqüente invasor da corrente sanguínea de adultos60;65 e um
freqüente agente etiológico de infecções em neonatos internados em unidades de terapia intensiva66.
Dentre as Enterobacteriaceae a K. pneumoniae é a espécie que apresenta a maior diversidade de
fenótipos de resistência associados à produção de beta-lactamases de espectro estendido (ESBL), e
onde estas enzimas são mais freqüentemente encontradas67;22;68;69;70. A maioria das ESBL identificadas
em isolados clínicos desta bactéria é do tipo TEM, SHV e CTX-M54;71. A produção de ESBL por K.
pneumoniae é a principal causa de falha terapêutica com cefalosporinas21;54 e, geralmente, as cepas
produtoras de ESBL apresentam também resistência a outros antibióticos de importância clínica, como
quinolonas e aminoglicosídeos72. Nesta espécie, são emergentes como mecanismos de resistência a
produção de carbapenemases, incluindo as metalo-beta-lactamases (MBL), as carbapenemases tipo KPC
e as beta-lactamases tipo AmpC que hidrolisam a cefoxitina04;73;74.
Além de genes que conferem resistência a cefalosporinas, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas,
cefamicinas e sulfas, a Klebiela spp., também possui genes para resistir a desinfetantes, como o
quartenário de amônio75;76. Os indivíduos da espécie Kelbsiella são considerados bons vetores para
plasmídios de resistência e apresentam evolução das ESBL mais prontamente que outras
Enterobacteriaceae46. Recentemente a Sociedade Americana de Infectologia descreveu Klebsiella spp.
como uma entre as seis bactérias resistentes aos antimicrobianos para as quais novas terapias são
urgentemente necessárias77. Nas unidades de terapia intensiva (UTIs), fatores como duração do período
de internação78, o uso prolongado de antibióticos79 e a grande capacidade de sobrevivência e
disseminação deste microrganismo no ambiente hospitalar, são as principais causas de colonização por
cepas de K. pneumoniae multirresistentes. Pacientes colonizados e infectados atuam como reservatório
para a transmissão, que é intermediada pelas mãos de profissionais de saúde e fômites. A transmissão
horizontal de cepas é uma importante causa de surtos de infecção causados por um único, ou múltiplos
clones de K. pneumoniae66;80;81;82;83;84;85;86.
4. Considerações finais
Os motivos que levaram ao atual estágio da resistência bacteriana aos antimicrobianos são muitos. Suas
raízes estão além das atividades relacionadas aos atos de recuperação da saúde frente às doenças
infecciosas. Na sua maioria são repostas a uma expectativa ideologicamente montada no passado cujas
influências, no Brasil, estão presentes, com ênfase, no setor da educação superior, na gestão
governamental do setor saúde e, principalmente, no modelo de organização do mercado de
medicamentos, cujas práticas de mercado exercem forte influência no imaginário social no que se refere
ao processo saúde-doença.
O alicerce conceitual da educação superior na área de saúde no Brasil é o modelo biomédico concebido
no século XIX. Este modelo traz em seu cerne o paradigma cartesiano e sua concepção mecanicista da
vida. Numa analogia bastante simplista da microbiologia, nele, as bactérias patogênicas estão no mesmo
patamar que “areia no motor” ou “cupim numa roda d’agua de madeira”. Uma vez eliminados tudo volta à
normalidade. As raízes históricas desta forma de visão de mundo na área de saúde são encontradas no
confronto dos pensamentos do fisiologista Claude Bernard (1813 – 1878) e do iniciador do estudo
intensivo de microrganismos, Louis Pasteur (1822 —1895). O primeiro acreditava na origem da doença a
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partir de fatores ambientais externos e internos agindo simultaneamente e gerando desequilíbrio. Pasteur
concentrava seus estudos na tentativa de elucidar o papel das bactérias na gênese das doenças, porém
sem descartar totalmente as influências externas para o estabelecimento de infecções. Posteriormente
vários acontecimentos conspiraram a favor da teoria microbiana da doença. Dentre os mais significativos
o primeiro foi os postulados do médico Robert Koch que estabeleceu o conceito de etiologia91; 92. A
doutrina da etiologia específica transferiu o foco da pesquisa biomédica do hospedeiro e do meio
ambiente para o estudo dos microrganismos. O segundo fato que fortaleceu o conceito de causação
específica da doença foi a descoberta da penicilina e de suas “maravilhas” no combate de infecções até
então sem cura. O terceiro e definitivo fator que consolidou o modelo biomédico na maioria das
faculdades das ciências da saúde, foi a expansão da lógica capitalista para o setor saúde, cuja ênfase
maior é evidenciada a partir do fim da segunda guerra mundial. O modelo biomédico, por possibilitar a
multiplicação de capital, se adéqua perfeitamente as aspirações da indústria de equipamentos e
medicamentos, que exercem forte ingerência política e econômica sobre os setores educação e saúde
dos governos de todo o mundo. Para entendimento dos malefícios da lógica capitalista quando aplicadas
ao setor saúde o raciocínio é bem simples: a meta é o lucro – para se ter lucro é necessário venda – para
venda de medicamentos é necessário doentes – se eles não existem ou não são suficientes torna-se
necessário “inventar uma doença” onde ele tenha aplicação. Desta forma problemas sociais são
transformados em problemas médicos, ou seja, os problemas sociais são “medicalizados”. Na visão
cartesiana do modelo biomédico o diagnóstico é dependente de exames de auxílio diagnóstico e a
correção do agravo à saúde será encontrada no uso de medicamentos. Ao se restringir a discussão às
doenças infecciosas, os medicamentos são os antimicrobianos. Uma das crueldades social da lógica
capitalista, quando voltada para os antibióticos, está relacionada ao Direito Internacional da Propriedade
Intelectual. O período de exploração ao direito de patente da maioria dos antibióticos clássicos já
expiraram. Como este componente é o mais significativo na composição do lucro, a indústria
continuamente lança “novos” antibióticos onde podem explorar este direito. A nova marca será então
objeto de forte campanha junto à classe médica sem que estes saibam do seu elevado custo. Também,
por esta lógica quanto mais disseminada for a resistência aos antibióticos clássicos, melhor a
argumentação de venda dos novos que estão protegidos pelas patentes.
No tocante a medicalização das infecções, Brundland89; 90 et al. (1999), constatou que 75% das
prescrições de antibióticos são errôneas e que 53% de todas as prescrições de antibióticos nos Estados
Unidos da América (EUA) são feitas para crianças de 0 a 4 anos91. No Brasil, a ANVISA em sua página
com o título “ANTIBIMICROBIANOS: BASES TEÓRICAS E USO CLÍNICO” (imagem disponível no link http://www.crf-mt.org.br/bibliotecavirtual.php?subcategoriaId=62), alega que: “(...) diversos estudos têm
demonstrado que aproximadamente 50% das prescrições médicas de antimicrobianos são feitas de forma
inadequada (...)”. No atual estágio de desenvolvimento das ciências da saúde, e na era da informática
resultados como estes são inconcebíveis. Em parte, isto pode ser atribuído a prevalência do modelo
biomédico que segundo Capra (1982), é medicocêntrico e hospitalocêntrico91. Nele ideologicamente,
pacientes e profissionais de saúde são condicionados a acreditarem que só um médico saberá resolver
seu problema utilizando-se de intervenção farmacológica e tecnológica. Este modelo centrado na queixaconduta e no enfoque biológico, curativo e individual despreza a formação, competência,
responsabilidade e senso ético dos demais profissionais de saúde e trafega na contramão da
multiprofissionalidade dos atos de saúde e da atenção integral e universal ao indivíduo (princípio central
do SUS).
Atualmente o que se observa é o surgimento de novas bactérias multirresistentes nos chamados países
desenvolvidos, como é o caso da KPC (originária da Califórina - EUA). Há de se frisar que a agencia
reguladora dos medicamentos nos Estados Unidos, a Food Drug Administration (FDA), é um dos órgãos
mais respeitados no mundo na vigilância de medicamentos e que lá a venda de antibióticos não é livre já
há muitos anos. O mesmo ocorre nos principais países Europeus com a Agência Reguladora de
Medicamentos da Europa (European Medicines Agency - EMEA). Ao contrário do esperado tanto na
Europa como nos EUA, o problema da resistência aos antimicrobianos é tão grave como no restante do
mundo. Isto demonstra a possibilidade de que um dos fatores importantes do aumento da resistência (ao
menos nos EUA e Europa) é a banalização do uso dos antibióticos por parte dos profissionais
prescritores, uma vez que nestes países não existe o uso de antibióticos sem que tenha sido prescrito.
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No combate à resistência bacteriana existem outros fatores a serem considerados além da retenção da
receita para venda de antibióticos. Um deles é a lacuna existente entre a ciência e sua aplicação prática
cotidiana pelos profissionais de saúde. A descoberta da existência de bactérias resistente a penicilina é
tão antiga quanto a sua utilização como antimicrobiano na prática clínica. Se o grande foco de busca de
novos antibióticos pela indústria era e continua sendo o mundo microbiológico seria de se supor, que por
se tratar de mecanismo de ocorrência na natureza, que também existiriam mecanismos naturais de
contraposição a ele. Na década de setenta do século passado já se sabia da existência da transferência
de material genético entre as bactérias de diferentes espécies. Por que então não foram tomadas
medidas educativas e preventivas para controlar o crescimento deste fenômeno que se anunciava?
Mesmo hoje estampado em todos os livros de farmacologia um capítulo dedicado a resistência antibiótica,
cotidianamente se assiste este tipo de droga sendo prescrita de forma profilática ou para infecções
sabidamente auto-limitadas e, por vezes, em associações irracionais.
De maneira generalizada a formação dos profissionais de saúde em farmacologia, e dentro dela
especificamente dos mecanismos dos antimicrobianos é precária. Para preencher esta lacuna de
formação o que se assiste é o assédio voraz dos prescritores pelos propagandistas da indústria de
medicamentos. Na prática, esta é principal escola de farmacoterapia e terapêutica da grande maioria.
Como conseqüência do pensamento medicocentrista, são raros aqueles que ao menos se lembram que o
farmacêutico, quando apenas graduado, estudou no mínimo quatro anos somente o medicamento em
todas as suas facetas e principalmente seu impacto sobre sistemas biológicos. Também são esquecidos
os seus colegas infectologistas que além da mesma formação básica, aprofundaram o seu conhecimento
sobre o mundo microbiológico e na fisiopatologia das doenças infecciosas. Geralmente estes profissionais
estão ao seu lado com seus conhecimentos subutilizados pelo sistema de saúde. Existe uma crença
velada que a informação economicamente viciada do propagandista é mais confiável que as deles.
Na maioria dos Hospitais, as Comissões de Controle de Infecções Hospitalares (CCIH) são débeis e em
algumas situações suas recomendações são ridicularizadas. Neles não existe controle de fluxo de
pessoas e materiais. Os pontos de lavagem de mãos, a medida profilática mais básica e conhecida da
medicina ha mais de duzentos anos para controlar a introdução no ambiente hospitalar ou a disseminação
para a comunidade de bactérias patogênicas, quando existem estão em condições precárias. Isto sem
mencionar a total ausência de informação ao publico leigo da possibilidade deles serem vetores de
bactérias em ambas as situações. Não é raro assistir nos hospitais escolas os acadêmicos dos cursos de
saúde com aventais e instrumentos diagnósticos em pontos de encontros (bares, lanchonetes, pátios,
etc.). O pior é que muitas vezes estão acompanhados de seus tutores ou de profissionais considerados
experientes. Na maioria das vezes entram e saem sem nenhum tipo de cuidado asséptico. A solicitação
de antibiogramas para prescrições de antibióticos de forma mais racional é outro item neglicengiado.
Mesmo existindo estatíscas que orientam a antibioticoterapia empírica, este procedimento serviria ao
menos para traçar o índice de resistências existente na flora microbiológica do hospital e da comunidade.
No que toca a gestão do setor no passado recente os resultados obtidos por Baldy93 (1984) constatou que
a proporção de produtos que continham associações antibióticas em doses fixas, sabidamente piores do
que os produtos que continham apenas uma única substância ativa eram quase cinco vezes maior no
Brasil que nos Estados Unidos. Isto demonstra, minimamente, a falta de informação sobre antibióticos de
quem licenciava estas associações. No presente chega a ser irônico o contexto que precipitou a edição
da RDC 44: o surto de KPC no Distrito Federal. A Klebsiella pneumoniae Produtora de Carbapenemase é
um microorganismo de ambiente hospitalar, assim como as cepas multirresistentes de Pseudômonas,
Enterococos, Staphylococcus aureus, entre outras. Se esta bactéria é resistente aos antibióticos de uso
exclusivamente hospitalar, certamente foi neste ambiente que ela adquiriu a sua resistência e não nas
farmácias e drogarias.
Apesar de ser positiva a retenção da receita, legalmente os antibióticos como a grande maioria de outros
medicamentos já eram de venda restrita. Possuíam a tarja vermelha com os dizeres: “venda sob
prescrição médica”. O que não existia era a fiscalização disto por parte dos órgãos governamentais em
todas as suas esferas. Sendo os hospitais apontados por muitos estudos como o principal ambiente
indutor de multiressitência, a retenção das receitas contendo prescrições antibióticas não passa de um
“placebo normativo prescrito para o combate do crescimento da resistência bacteriana”.
Assessoria Técnica Científica
No Brasil são comercializadas mais de 90 substâncias antimicrobianas – quatro delas (amoxicilina,
azitromicina, cefalexina e sulfametoxazol) são as “campeãs de vendas” nas farmácias. Segundo dados do
instituto IMS Health (http://www.imshealth.com/portal/site/imshealth) que audita o setor farmacêutico no
Brasil e no mundo, em 2009 a venda de antibióticos movimentou cerca de R$ 1,6 bilhão em nosso
mercado. Apesar das estatísticas da Organização mundial de saúde (OMS)94; 95 revelarem que 2/3 dos
antibióticos consumidos no mundo são feitos sem prescrição, não temos estatísticas se no Brasil a
quantidade comercializada de “forma livre” é maior que os feitos sob prescrição. Neste contexto mais
rigoroso, jamais saberemos se o principal fenômeno indutor da resistência em aqui era a “venda livre” dos
antibióticos em farmácias ou drogarias ou os cinqüenta por cento das prescrições erradas conforme
alegado pela própria ANVISA.
Talvez esteja na cifra anteriormente mencionada boa parte da justificativa do grande assédio dos
acadêmicos dos cursos da área de saúde e das sistemáticas visitas de propagandistas da indústria
farmacêutica aos profissionais em atividade. Ela deixa também sob suspeita o porquê das autoridades
sanitárias governamentais, mesmo sabendo que os antibióticos, antes da edição da RDC 44/2010, já
eram medicamentos de venda restrita faziam “vista grossa” da sua livre comercialização.
Pela óptica filosófica a RDC 44/2010 reforça o modelo biomédico medicocentrista. Ao restringir a
responsabilidade pelo combate ao crescimento da resistência bacteriana exclusivamente aos profissionais
prescritores; delegar aos Farmacêuticos apenas funções de caráter cartorial, e totalmente desprovidas de
cunho científico e; praticamente, nenhuma responsabilidade aos demais profissionais de saúde, coloca os
primeiros na condição de “homem hegeliano” responsáveis pelo nosso destino e por nossa felicidade. É
necessário encarar este tema com a real cientificidade que é merecedor e não com medidas criadoras, ou
reforçadoras, de paladinos que, pretensiosamente, estariam acima do bem e do mal. É necessário
também entender, definitivamente, que esta é uma tarefa multiprofissional que inclui, inclusive, o
paciente e toda a comunidade leiga. Se medidas restritivas a venda não foram suficientes para deter o
avanço da resistência nos países europeus e EUA, por que seria suficiente no Brasil? Se questões de
cunho ideológico são as raízes do atual estagio da resistência bacteriana, a verdadeira contraposição a
ela não será feita com reforço de paradigmas ultrapassados. Somente será eficaz se for também
ideologicamente conduzida.
A questão do combate ao crescimento da resistência bacteriana deve transcender todo o sistema de
saúde humana e voltar sua vigilância, também para a saúde animal. Embora a medida restritiva de venda
tenha alcançado a prescrição veterinária de antibióticos, é preocupante a existência de um grupo de
antimicrobianos denominados de “Antibióticos Promotores de Crescimento” APCs. A lógica implícita no
uso destes antibióticos é que ao eliminar a flora entérica de animais (principalmente de galinhas e porcos
e mais raramente bovinos) diminui a competição por nutrientes existentes entre as bactérias e o animal.
Isto proporciona um ganho de peso mais rápido deste último. O mais grave neste procedimento é que os
antibióticos deste grupo são utilizados em dosagens sub-terapêuticas e na maioria das vezes os dejetos
animais vão diretamente para o meio ambiente.
Outra questão amplamente ignorada nos debates e trabalhos sobre a resistência bacteriana é o impacto
ambiental que organismos multirresistentes aos antibióticos podem causar. Sabendo que substâncias
biocidas são produzidas por microorganismos há bilhões de anos é muito provável que no mundo
microbiológico existia um equilíbrio entre as diversas espécies de fungos, bactérias actinomicetos, vírus,
etc.. Privilegiada pelos seus genes de resistência, as bactérias provenientes do ambiente hospitalar são
muito mais competitivas que os demais microorganismos selvagens. Qual seria a conseqüência da
introdução de microorganismos com estas características mo meio ambiente é uma pergunta que ainda
está por ser respondida.
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