Síndrome Nefrótica
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Luciana Carneiro (ESCS/SES/DF)
Orientadora: Dra Elisa de Carvalho
Caracterizada por alterações da permeabilidade seletiva da
MBG,
proteinúria
seletiva
>
50mg/kg/dia,
hipoproteinemia < 5g/dl, hipoalbuminemia < 2,5g%,
edema , hipercolesterolemia, lipidúria, idiopática ou
secundária e de caráter recorrente.
Etiologia secundária a causas infecciosas, metabólicas,
toxicoalérgicas, sistêmicas e circulatória.
Na criança é predominantemente idiopática com LHM.
É rara em crianças: 2/100.000, M/F > 1, antes de 3 meses
é congênita.
Está relacionada a processos imunológicos ( infec.
sarampo, resposta a corticoterapia e ao tratamento
antineoplásico, pacientes com atopia 30%-60%).
Síndrome Nefrótica
• Fisiopatologia:
permeabilidade seletiva MBG
proteinúria seletiva
hipoproteinemia :
pressão
oncótica
volemia
SRAA e ADH
Na
edema
• Proteínas plasmáticas:
albumina
prod. hepática
inespecífica (prot. alto peso molecular):
fibrinogênio,
alfa- 2- globulina e beta-globulina.
• Lipídeos:
produção e
catabolismo (LLP).
Síndrome Nefrótica
• QC:
 Edema: insidioso, intenso, mole, frio, gravitacional,
formação de ascite, inicialmente palpebral.
 S. urinário: oligúria, urina espumosa, hematúria
 HAS
 Anorexia, cabelos finos, quebradiços, descorados, redução
da massa muscular.
• Antecedente : IVAS
• Exames
complementares:VHS,
hipercolesterolemia,
albumina,
proteinúria
persistente,
hipocalcemia,
hiponatremia, hipocalemia.
Síndrome Nefrótica
• TTO:
 Suporte emocional
 Medidas gerais: evitar lesões, IVAS, peso, vol.
urinário, profilaxia e vacinação.
 Dieta hipossódica
 Diuréticos
 Prednisona
Manejo baseado em evidência na Síndrome
Nefrótica corticossensível
Evidence-based management of steroid-sensitive
nephrotic syndrome
Elisabeth M. Hodson; Jonathan C. Craig;Narelle S. Willis
Pediatric Nephrol (2005) 20:1523-1530
Luciana Carneiro
Orientadora: Dra Elisa de Carvalho
Escola Superior de Ciências da Saúde-ESCS/SES/DF
Hospital Regional da Asa Sul-HRAS/SES/DF
Síndrome Nefrótica corticossensível
RESUMO
• Estudo a partir de revisão sistemática e de ensaios
randomizados e controlados.
• Avalia a administração de prednisona quanto a
dose e duração do tratamento, efeitos adversos, na
remissão e prevenção de recorrências.
• Enfoca o uso de prednisona, ciclofosfamida,
ciclosporina, clorambucil e de levamisole na
prevenção de recaídas durante infecções.
Síndrome Nefrótica corticossensível
INTRODUÇÃO
• Síndrome Nefrótica é incomum em crianças abaixo de 16 anos, com
incidência de 1-2/100000.
• The Internacional Study of Kidney Disease in Childhood (ISKDC)
determinou as características clínicas, laboratoriais e histopatológicas
da Síndrome Nefrótica (SN) em crianças Em um estudo com 521
crianças, 87% delas teve o diagnóstico de Síndrome nefrótica
idiopática e em 76% a biópsia renal mostrou lesões histológicas
mínimas ( SN com LHM).
• Existe uma forte relação entre SN com LHM e a resposta a esteróides,
com 93% das crianças que foram submetidas a corticoterapia por 8
meses tendo remissão da proteinúria.
• Outras patologias renais também podem ser tratadas com corticóides
produzindo bons resultados. A resposta ao tratamento corticoterápico
está relacionada a um bom prognóstico na recuperação da função
renal.
Síndrome Nefrótica corticossensível
INTRODUÇÃO
• O prognóstico a longo prazo das crianças com Síndrome
Nefrótica corticossensível (SNCS) é a manutenção da
função renal.
• Aproximadamente 80% das crianças vão desenvolver
recorrência uma ou duas vezes, e dessas, 50% terão
recaídas freqüentes ou dependência de esteróides.
• A freqüência de recaídas diminui com o tempo com 50%70% das crianças em remissão dentro de 5 anos e
aproximadamente 80% dentro de 10 anos.
• Quanto mais cedo a recaída após o tratamento do episódio
inicial maior o risco de recaídas subseqüentes.
• Pacientes com recaídas durante a infância terão mais
chance de desenvolver doença persistente quando adultos.
Síndrome Nefrótica corticossensível
INTRODUÇÃO
• O manejo do paciente com SNCS tem o objetivo de manter
a remissão sem os efeitos adversos e a primeira escolha é
a corticoterapia .
• Agentes alquilantes (ciclofosfamida e clorambucil),
ciclosporina e levamisole são comumente utilizados para
alcançar períodos de remissão prolongados e em crianças
com dependência de esteróides e com recorrências
freqüentes.
• O objetivo do trabalho é avaliar os benefícios e efeitos
adversos das várias opções de tratamento tanto no episódio
inicial como nas recaídas da SNCS.
Síndrome Nefrótica corticossensível
MATERIAIS E MÉTODOS
• A partir de estudos controlados: randomised controlled
trials (RCTs) e de reviews of RCTs.
• Estratégias especializadas de busca em maiores bases de
dados ( MEDLINE, EMBASE e Cochrane Register of
Controlled Trials) são usados para identificar RCTs em
várias línguas e incluí-los em revisões sistemáticas.
• Os resultados dos ensaios foram combinados em metaanálises com as diferenças de dados de ensaios individuais
combinadas e expressas em risco relativo (RR) com
intervalo de confiança de 95% sendo estimado por
convenção o limite superior de intervalo de confiança (CI)
abaixo de um, indicando que a terapia foi mais efetiva que
o controle ou reduziu a ocorrência de riscos adversos.
Síndrome Nefrótica corticossensível
TRATAMENTO NO 1º EPISÓDIO
• O tratamento “standard” segundo o ISKDC é a corticoterapia de 60
mg/ m2/ dia (máx 80 mg/dia) dividida em doses por 4 sem. seguida de
40 mg/m2/dia divida em doses por 3 dias consecutivos parando 4 dias
por 4 sem.
• RCTs demonstraram que dias alternados de tratamento trouxeram
maiores benefícios na manutenção da remissão que 3 dias consecutivos
parando 4 e que não há diferença significante no risco de recaídas entre
uma dose diária e doses fracionadas de prednisona.
• Por razões de maior facilidade de administração, a opção de dose
diaria única é preferível durante a terapia.
• A terapia com prednisona por 3–7 meses (administração diária por 4-8
sem de 60mg/m2/dia e depois por dias alternados) comparada com 2
meses de terapia reduziu o risco de recaída em 30% nos primeiros 1224 meses, sem diferença significante nos ricos de efeitos adversos ( 6
trabalhos,422 pacientes, RR 0.70, 95% CI 0.58-0.84).
Síndrome Nefrótica corticossensível
TRATAMENTO NO 1º EPISÓDIO
• Outros trabalhos demonstraram que a terapia com corticóide por 6
meses reduziu o risco de recaída comparado com 3 meses (4
trabalhos; 382 crianças; RR0,57 ;95% CI 0.45-0,71)
• Não há benefícios comprovados em ensaios quanto a terapia de 12
meses comparada com 5 meses.
• Terapia de duração menor que 2 meses tem menos efeitos que a
standard (um trabalho; 60 pacientes; RR 1,46, 95% CI 1,01-2,12).
• Esses dados demonstram que a terapia corticóide prolongada após o
primeiro episódio (5-7 meses) pode trazer redução do risco de
recaídas.
Síndrome Nefrótica corticossensível
DOSE X DURAÇÃO
• É difícil separar a dose total e duração terapêutica uma vez
que ao se aumentar a duração do tratamento também
aumenta-se a dose total.
• Há trabalhos sugerindo que a duração tem maior
importância que a dose total, porém também há 2 RCTs
comparando a mesma duração (3-6 meses) com doses
totais diferentes demonstrando que o risco de recaídas
diminui com o aumento das doses, sugerindo que tanto o
aumento da dose como a duração prolongada reduzem a
taxa de recorrência.
Síndrome Nefrótica corticossensível
CUIDADO INDIVIDUAL
 Existe uma relação linear inversa entre risco de recaída e
duração/dose total de terapia sugerindo que há benefício no
aumento do tratamento acima de 7 meses.
 Nas crianças com recaída o RR para recaída pode baixar
em 11% por mês para cada mês de aumento na duração da
terapia acima de 2 meses.
 Nas crianças incluídas no RCTs com recorrência em 12-24
meses e tratadas por 2 meses a taxa de recaída pode
diminuir 7,7% por mês para cada mês aumentado na
terapia.
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TRATAMENTO ALTERNATIVO
• The Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie
(APN) tem demonstrado diminuição da taxa de recaída
com ciclosporina (150mg/m2/dia por 8 sem) e prednisona
comparada com prednisona apenas por 6 meses (104
crianças; RR 0,33; 95% CI 0,13-0,83).
• A dose acumulada de prednisona depois de 2 anos tem sido
ligeira mas não significativamente menor no grupo de
ciclosporina e não tem elevação significativa na pressão
arterial (PA) ou na queda da taxa de filtração glomerular
(TFG).
Síndrome Nefrótica corticossensível
RECORRÊNCIA FREQÜENTE E
ESTERÓIDE DEPENDENTE
• O ISKDC propõe para recaídas freqüentes o uso de
prednisona diária (60mg/m2/dia) até a criança ter remissão
por 3 dias, seguida de 4 sem de prednisona por 3 dias
consecutivos parando 4 dias.
• Mais recentemente dias alternados têm sido preferidos.
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RECORRÊNCIA FREQÜENTE E
ESTERÓIDE DEPENDENTE
• Crianças com infecção têm maiores riscos recaída.
• Crianças com SNCS esteróide dependente têm menos
recaídas durante 2 anos de seguimento se elas recebem
diariamente terapia corticóide comparadas àquelas que
receberam terapia em dias alternados durante infecções do
trato respiratório superior.
• O risco de recaída em 1 ano, em 2 anos e o número de
crianças com recaídas freqüentes ou com SNCS esteróidedependente tem reduzido significativamente se as crianças
são tratadas por 7 meses comparadas com o proposto pelo
ISKDC para pacientes em recaída.
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OUTROS AGENTES
• Deflazacort
Houve redução significativa do número de crianças com
SNCS esteróide-dependente com recaída durante terapia
(40 crianças; RR 0,44; 95% CI 0,25-0,78), sem diferença
significativa nos diferentes efeitos adversos.
• Metilpredinisona IV
A taxa de recaída em 1 ano não foi significativamente
diferente
(RR 1,06; 95% CI 0,75-1,52) quando
metilpredinisona IV (três doses de 20 mg/kg) seguida de
predinisona oral por 5 meses comparada com prednisona
oral por 6 meses.
Síndrome Nefrótica corticossensível
OUTROS AGENTES
• Agentes alquilantes
A eficácia, em um estudo comparativo, entre clorambucil e
ciclofosfamida foi semelhantemente efetiva.
A eficácia da ciclofosfamida administrada por 12 sem não
teve diferença significativa de 8 sem.
Em trabalho recente foi demonstrado que ciclofosfamida
IV (500mg/ m2 mensalmente por 6 meses) tem sido mais
efetiva que ciclofosfamida oral (2 mg/kg/dia por 12 sem)
na redução da taxa de recorrência em 6 meses (RR 0,56;
95% CI 0,33- 0,92) mas não em 2 anos.
Síndrome Nefrótica corticossensível
OUTROS AGENTES
• Efeitos adversos não diferiram entre os dois grupos, à
exceção de no tratamento IV ter havido menos infecções.
• Efeitos adversos com agentes alquilantes podem ser
freqüentes e de
relativa severidade. Numa revisão
sistemática foi observado que clorambucil na dose
recomendada foi potencialmente mais tóxico
que
ciclofosfamida baseado no aumento do risco de infecções,
malignidade e convulsões. Entretanto estas conclusões não
foram baseadas em RCTs e sim em diferentes populações
estudadas .
• Toxicidade gonadal foi mais provável no sexo masculino.
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OUTROS AGENTES
• Ciclosporina: Estudos têm demonstrado que não há
diferença significativa no tratamento com ciclosporina/
clorambucil e ciclosporina/ ciclofosfamida.
• A maioria das crianças desenvolveu recaída na suspensão
do tratamento.
• Entre os efeitos adversos observou-se hipertensão (4%);
redução da função renal (9%); hipertrofia de gengiva(28%)
e hirsutismo(34%).
• Há ensaio retrospectivo demonstrando a redução do
comprometimento renal com ciclosporina associada a
cetoconazol aumentando a probabildade da retirada de
esteróides e menor custo de terapia.
Síndrome Nefrótica corticossensível
OUTROS AGENTES
• Levamisole
Em três estudos houve redução significativa da taxa de
recaída em comparação com prednisona isolada (137
pacientes; RR 0,60; 95% CI 0,45-0,79).
Não há estudos controlados com outras drogas como:
azatioprina, mizobirina, imunoglobulina IV, gluconato de
Ca entre outras.
Síndrome Nefrótica corticossensível
CONCLUSÃO
• Informações de meta-análise de RCTs na eficácia de
intervenções na SNCS comparando os riscos e alguns
sérios efeitos adversos demonstrou a ocorrência de :
hipertensão, comprometimento oftalmológico, infecções,
convulsões , cistite e redução da função renal .
• Nas crianças com primeiro evento de SCSS sabe-se que a
terapia corticóide prolongada quando comparada a terapia
de menor duração tem mais chance de proporcionar
benefícios: redução do risco e do tempo de recaída
precoce.
• Nas crianças com recorrências freqüentes e com SNCS
esteróide-dependente sabe-se que o maior benefício é com
uso de ciclofosfamida oral (2mg/kg/dia) por 8 sem;
clorambucil oral ( 0,2mg/kg/dia) por 8 sem; ciclosporina
(6mg/kg/dia).
Síndrome Nefrótica corticossensível
CONCLUSÃO
• Não houve diferença entre a eficácia de ciclosporina e
clorambucil, sendo vistos mais efeitos adversos com
clorambucil. Ciclosporina é um efetivo agente alquilante
durante a terapia apresentando diferentes efeitos adversos.
• Esses dados sugerem que tanto a ciclofosfamida quanto a
ciclosporina são boas opções terapêuticas não esteróides
em SNCS com recaída freqüente.
• Quanto a dose, duração, riscos e benefícios da
corticoterapia são necessários outros ensaios para
determinar a melhor conduta.
• Em relação ao uso de levamisole e de associações entre as
opções terapêuticas é preciso que se façam mais estudos
que orientem o melhor manejo.