Capítulo 3
A outra face (oculta)
da doença celíaca
Lorete Maria da Silva Kotze
Inicialmente serão assinalados
tópicos atuais sobre doença celíaca,
para melhor entendimento e, no final
do capítulo, estarão listados os dados
que se referem à face oculta da
enfermidade.
Conceitos
Glúten é uma substância
albuminóide, insolúvel em água que,
com o amido e outros compostos, se
encontra na farinha de trigo, centeio,
cevada e aveia. Constitui a massa
coesiva que permanece quando a pasta
de farinha dos cereais é lavada para se
removerem os grânulos de amido. A
doença por sensiblidade ao glúten pode
ser definida como um estado de
resposta imunológica, tanto celular
como humoral, ao glúten dos citados
cereais. O dano pode surgir na pele
(dermatite herpetiforme), na mucosa
FBG pre congresso 155x225.pmd
45
oral (estomatite aftosa de repetição),
nas articulações (algumas artrites) ou
no rim (nefropatia por IgA),1, 35 mas a
doença celíaca (DC) é a forma mais
freqüente de apresentação. É também
conhecida como espru celíaco, espru
não tropical, enteropatia glúteninduzida, enteropatia glúten-sensível,
esteatorréia idiopática ou espru
idiopático.9
A intolerância ao glúten é
permanente. Atualmente, considera-se
a DC como uma doença multissistêmica, sendo o intestino delgado o
local primário.
Os novos paradigmas da DC estão
calcados em três avanços:
a) o reconhecimento de apresentações sutis e não usuais;
b) o detalhamento do espectro
patológico, a partir da classificação de
Marsh;35
c) o desenvolvimento de testes
10/5/2007, 17:35
Gastroenterologia: da Patogenia à Prática Clínica
sorológicos de alta sensibilidade e
especificidade, levando à demonstração
de que a DC é muito comum, fazendo
com que médicos de qualquer
especialidade testem os pacientes para
DC. 19
Epidemiologia
A DC acomete indivíduos de
qualquer idade e de ambos os sexos,
predominando o feminino, tanto em
séries pediátricas como de adultos. É
classicamente descrita em indivíduos
de etnia branca, ocorrendo, com maior
freqüência, nos países anglo-saxônicos
e nórdicos. Entretanto, pode ser
considerada de distribuição mundial,
pois tem sido relatada em nativos de
diversos países. Já foi descrita em todos
os grupos étnicos, sendo considerada
internacional.10,59
A proporção de pessoas em
determinada população com DC em
um determinado período (prevalência)
depende de como se define a doença:
se de forma latente, não-diagnosticada
ou diagnosticada. De modo geral, em
estudos baseados em soroepidemiologia, há consenso de que para cada
caso diagnosticado haja de 3 a 7 casos
não-diagnosticados e que de 1% a 3%
da população geral se tornará afetada
em alguma época de sua vida.
Estudos mostram que o aumento
secular no diagnóstico de DC seja
devido ao elevado índice de suspeição
clínica e à disponibilidade dos testes
sorológicos de alta sensibilidade e
especificidade.
Por outro lado, a incidência varia
de país a país. No Brasil, em doadores
de sangue, Gandolfi et al. 18 assina-
laram 1/681, em Brasília, usando
anticorpos antiendomísio IgA (EmA
IgA); em Curitiba, com EmA IgA e
antitransglutaminase (anti-tTG),
Nisihara et al.41 encontraram 1/1.000;
em Ribeirão Preto e Melo et al. 40
detectaram 1/375 com anti-tTG e EmA.
Fasano et al. 16 assinalam a
prevalência da DC como segue:
• risco para familiares de primeiro
grau = 1:10;
• risco para familiares de segundo
grau = 1:39;
• risco para pacientes sintomáticos
= 1:56;
• grupos de risco = 1:133.
Genética
A DC está ligada à presença de
antígenos HLA DQ2 (90% a 95%) e
DQ8 no restante dos pacientes.
Também se associa a haplotipos das
classes I e II (A, B, DR, DQ). 22, 50 Tais
condições são necessárias, mas não
suficientes para o desenvolvimento da
afecção. Glúten é o fator-chave: sem
glúten não há DC.
Não há expectativa de que
populações que não apresentam DQ2
(exs., chineses e japoneses) tenham
DC, à exceção de indivíduos DQ8.
Estimativas de riscos, do ponto de
vista genético: 59
• população geral = 1%;
• indivíduos DQ2 ou DQ8 = 2% a
3%;
• familiares de primeiro grau, HLA
desconhecido = 10% a 15%;
• familiares de primeiro grau DQ2
ou DQ8 = 20% a 30%.
46
FBG pre congresso 155x225.pmd
46
10/5/2007, 17:35
Lorete Maria da Silva Kotze
Corroborando dados de literatura,
Kotze et al.32 avaliaram a presença de
EmA em 214 familiares de 82 famílias
de pacientes celíacos brasileiros,
tendo encontrado 13,7% de
positividade nos de primeiro grau e
6,45% nos de segundo grau. Em 3
famílias houve gêmeos positivos. Tais
dados reforçam a importância do
rastreamento em todos os familiares
dos celíacos, enfatizando a indicação
de biópsia intestinal nos positivos,
mesmo na ausência de sintomatologia
clínica.
Como conclusão, a tipagem HLA
serve de marcador genético, é dado
importante em situações especiais e
para detectar familiares de alto risco
para DC, porém não é determinação
de rotina. 55,56
Os linfócitos intra-epiteliais (LIE),
considerados
também
como
marcadores genéticos, são células T
que se localizam por fora da
membrana basal, entre as células
epiteliais. 17 Os que apresentam os
receptores gama/delta são importantes na manutenção da integridade
epitelial por destruir células
infectadas, transformadas ou
danificadas. No indivíduo normal, os
LIE predominantes não expressam
esses receptores, mas nos celíacos
estão significativamente elevados,
mesmo após dieta sem glúten. Seu
aumento sugere o diagnóstico de DC,
porém podem aumentar na alergia
alimentar, com densidade menor do
que na DC. 24 Tal fato permite
identificar formas latentes de DC,
tanto em indivíduos com arquitetura
mucosa preservada e presença de
anticorpos positivos como em
familiares de celíacos. Em pacientes
com
outras
expressões
de
sensibilidade ao glúten, tais como
dermatite herpetiforme, aftas
recorrentes e artralgias, a presença de
tais células aponta para o correto
diagnóstico.21
Fisiopatologia
Na lâmina própria da mucosa do
intestino delgado, encontram-se
células T CD4+ glúten-específicas, que
reconheceriam os peptídeos derivados
do glúten, e linfócitos da classe HLA,
principalmente DQ2. As células T
secretam várias interleucinas e fator de
necrose tumoral, com papel no
desenvolvimento das lesões. 51
Atualmente, considera-se que a
DC esteja associada a uma resposta
auto-imune altamente específica ao
endomísio, estrutura da matriz
extracelular. O antígeno endomisial
foi recentemente identificado como
transglutaminase tecidual (tTG). A
gliadina da dieta atravessa a barreira
epitelial intestinal e é exposta à tTG.
Essa enzima é secretada em pequenas
quantidades principalmente por
células mononucleares, fibroblastos
e células endoteliais que residem na
matriz subepitelial do intestino.
Ambos, o influxo de gliadina e a
liberação da tTG aumentam durante
infecção viral ou bacteriana, conhecidamente deflagradoras de DC
clinicamente silenciosa. Os peptídeos
derivados da gliadina, das variantes
da gliadina desaminada pela tTG ou
complexos gliadina-tTG são, então,
levados às células apresentadoras de
antígenos (APC) que carregam o
gene HLA-DQ2. As células CD4+ que
47
FBG pre congresso 155x225.pmd
47
10/5/2007, 17:35
Gastroenterologia: da Patogenia à Prática Clínica
reconhecem esses peptídeos através
de seus receptores complementares
(TCR) tornam possível uma resposta
Th1 ou Th2, com secreção de
citocina. 48
Citocinas Th1 (primariamente fator
de necrose tumoral alfa) induzem os
fibroblastos intestinais a liberarem
metaloproteinases
da
matriz
(proteoglicans MMP-3). Em adição,
MMP-3 podem superativar MMP-1.
A resposta Th2 promove a
maturação de células B e expansão das
células plasmáticas que produzem
anticorpos IgA contra gliadina, tTG e
ligação cruzada de complexos gliadinatTG. Essas células B podem ser
preferencialmente estimuladas, porque
também podem apresentar antígenos
como peptídeos de gliadina
desaminada às células T específicas da
DC (Figura 3.1).
Auto-anticorpos à tTG podem ter
papel na patogênese da DC. A tTG,
como as plasminas, é necessária para
a ativação do fator de crescimento
transformador beta (TGF-β). Recentemente, demonstrou-se, in vitro, que esse
fator é necessário para a diferenciação
do epitélio intestinal, bem como para
a reparação às lesões da mucosa. Experiências in vitro mostram que os autoanticorpos anti- tTG bloqueiam a diferenciação epitelial da mucosa celíaca,
explicando a falta de diferenciação no
epitélio das vilosidades nessa afecção.48
Figura 3.1 – Fisiopatologia da doença celíaca.
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
48
FBG pre congresso 155x225.pmd
48
10/5/2007, 17:35
○
○
○
○
○
○
○
○
Lorete Maria da Silva Kotze
Classificação clínica
da DC
Forma atípica: sintomas predominantes não-gastrointestinais; habitualmente mono ou oligossintomática;
Forma silenciosa: sem sintomas, a
despeito da presença de lesões
intestinais características. Outros
preferem a apontada no quadro 3.1.
A classificação clínica da DC sofreu
modificações. Atualmente, muitos
autores concordam com a que segue:35
Forma clássica: sintomas predominantes gastrointestinais;
Quadro 3.1 – Tipos de doença celíaca
Tipo
Sintomas
Anticorpos Enteropatia
Genética
Clássica
+
+
+
+
Potencial
-
-
-
+
Silenciosa
-
+
+
+
Latente antes
+
+
-
+
Latente atual
-
-
+
+
Quadro clínico
O quadro clínico na DC varia
muito, dependendo da gravidade e
extensão das lesões, bem como da
idade do paciente. Podem-se encontrar
desde sinais e sintomas de má absorção
de apenas um nutriente (anemia, por
exemplo), até pandisabsorção, com
repercussões graves à nutrição do
indivíduo e ameaça à sua vida (Figura
3.2). Considerar que em países
familiarizados com a DC a
apresentação clássica com má absorção
grave e caquexia, descrita nos livrostextos, está cada vez mais rara. Os
médicos devem se lembrar deste
diagnóstico ao atenderem pacientes
com dispepsia e/ou síndrome do
intestino irritável; ou os especialistas
em outras doenças auto-imunes.35 A
DC caracteriza-se por uma miríade de
manifestações clínicas, inclusive
através de complicações, tais como
A DC é uma afecção comum em
crianças como o é em adultos, com
predominância em mulheres (2,9 x 1
homem), mas nos idosos há
predomínio do sexo masculino. Ainda
a queixa de diarréia é a mais freqüente,
porém a média de intervalo entre o
aparecimento dos sintomas e o
diagnóstico é em torno de 11 anos. 19, 35
O espectro de apresentação clínica
também é grande e, nos dias atuais,
manifestações
extra-intestinais
(anemia e baixa estatura, por exemplo)
são mais comuns que os sintomas
clássicos de má absorção intestinal.
Nota-se diminuição da gravidade
clínica da DC e a obesidade chega a
27% dos casos. Portanto, atualmente
quase não se vêem mais pacientes
desnutridos com má absorção. 19, 35
49
FBG pre congresso 155x225.pmd
49
10/5/2007, 17:35
Gastroenterologia: da Patogenia à Prática Clínica
anemia, osteoporose ou problemas
gineco-obstétricos.31
Figura 3.2 – Apresentação clínica
clássica da doença celíaca. Paciente
desnutrido com distensão abdominal
e protrusão umbilical.
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
Para orientação didática e prática,
seguem-se sintomas e sinais clínicos de
DC relacionados aos diversos
aparelhos e sistemas, seja como
manifestações isoladas, seja como parte
do mosaico clínico dos pacientes.29
a) Gerais: anorexia, cansaço, emagrecimento, fraqueza, hiperfagia, malestar; baixa estatura, construção
delgada, desgaste físico, febrícula,
hipotensão.
b) Digestivas: dispepsia, distensão
abdominal, flatulência, fezes gordurosas, náuseas, vômitos, dor abdominal, diarréia, constipação; abdômen
escavado ou globoso, aftas, alças
intestinais palpáveis, alterações da
língua, aumento de ruídos hidroáereos, peristalse visível.
c) Musculoesqueléticas: artralgia,
dor óssea, miopatia proximal; alterações da marcha, artrite, deformidades
ósseas, osteomalacia, raquitismo.
d) Gineco-obstétricas: amenorréia
secundária, atraso na menarca,
aumento de abortamentos, diminuição da fertilidade, menopausa
precoce 31, oligospermia; diminuição
dos caracteres sexuais secundários,
diminuição do sêmen, hipogonadismo.
a) Endocrinológicas: baixa estatura, atraso de desenvolvimento sexual.29
b) Neuropsiquiátricas: irritabilidade, choro fácil, ansiedade, depressão,26 tentativa de suicídio; degeneração cerebroespinhal, neuropatia
periférica, ataxia.
c) Metabólicas: câimbras, diurese
noturna, parestesias, tetania.
d) Hematológicas: anemia, hematomas, sangramento.
i) Tegumentares: alterações nos
cabelos, edema, hematomas, lesões
pruriginosas, lesões bolhosas, pigmentação de pele, poiquinolíquia, rashes.
Como se deduz, a DC pode cursar
com qualquer sintoma ou sinal,
tornando muitas vezes difícil o
diagnóstico. Também se deve considerar a ocorrência de doenças associdas.33
Numerosas condições têm sido
relatadas com DC, tanto em crianças
como em adultos. Geralmente são
afecções com envolvimento de
mecanismos auto-imunes e/ou ligadas
a antígenos do sistema HLA. Por
ordem alfabética:
• acidose tubular renal
• alveolite fibrosante
• artrite reumatóide
50
FBG pre congresso 155x225.pmd
50
10/5/2007, 17:35
Lorete Maria da Silva Kotze
• asma e atopia
• câncer do intestino delgado
• cânceres do esôfago e da faringe
• cirrose biliar primária
• coarctação da aorta
• deficiência de Ig A
• diabetes mellitus
• doença de Addison
• doenças da tireóide
• epilepsia com calcificações
cerebrais
• fibrose cística
• hemossiderose pulmonar
* alergia alimentar
• linfoma
• lúpus eritematoso disseminado
• pancreatite crônica
• poliomiosite
• psoríase
• síndrome de Down42
* síndrome do intestino irritável
• síndrome de Sjögren
O quadro clínico pode ser um
mosaico entre os sintomas e sinais da
DC e da entidade associada. O
diagnóstico de ambas será feito
conforme a natureza da comorbidade.35
manifestação cutânea da DC que é
mais bem diagnosticada pela
identificação de IgA granular nas
papilas dérmicas. É mais prevalente em
homens do que em mulheres, sendo a
idade média estimada em 40,1 e 36,2
anos nos sexos masculino e feminino,
respectivamente. 61 Entretanto, na
experiência da autora, em 17 casos
diagnosticados, 2 são homens e 15,
mulheres.
Cerca de 20% dos pacientes
apresentam má absorção intestinal,
20% apresentam a forma atípica da DC
e em 60% a DC é silenciosa. Anemia é
detectada em 10% dos pacientes,
alterações tireoideanas em 15% a 20%
(predomínio de hipotireoidismo) e há
descrição de aumento da incidência de
linfomas.
Atenção: de 10% a 30% dos
pacientes podem ser negativos para os
testes de EmA IgA e anti-tTG IgA. 61
DH pode preceder os sinais e
sintomas de DC, ou surgir após alguns
anos depois do diagnóstico da doença
intestinal. Ambas podem aparecer
numa mesma família. Sua relação é
com o mesmo fenótipo de antígenos
HLA de classe II, mostrando 90% dos
pacientes positividade para HLA DQ2
e os outros restantes para HLA DQ8.
Pode ou não haver lesões intestinais,
mas a autora recomenda biópsia em
todos os casos, além da determinação
dos auto-anticorpos.
As lesões são placas urticariformes
e vesículas altamente pruriginosas de
distribuição simétrica, predominando
em áreas de extensão dos joelhos,
cotovelos, dorso e glútea (Figura 3.3).
O dado mais valioso para o
diagnóstico é a demonstração de
Apresentações
atípicas (não
digestivas)7
Dermatite herpetiforme
Dermatite herpetiforme (DH) é a
51
FBG pre congresso 155x225.pmd
51
10/5/2007, 17:35
Gastroenterologia: da Patogenia à Prática Clínica
depósitos granulares de IgA na derme
superior de qualquer ponto do
tegumento, através de imunofluorescência direta.
O tratamento com dapsona
(diaminodifenilsulfona) suprime a
inflamação da pele, mas não tem efeito
sobre as alterações intestinais. O
tratamento é a supressão do glúten. A
determinação dos anticorpos EmA e
anti-tTG é útil tanto para o diagnóstico
como para a monitoração da dieta.61
Alterações ósseas
Fêmur e coluna espinhal
À densitometria óssea, cerca de 7%
apresentam osteopenia e/ou osteoporose
em fêmur e coluna, predominando em
mulheres em pré-menopausa e em
homens, conseqüente a alterações no
metabolismo do cálcio.29, 35
Dentes
Alterações do esmalte dentário.29
Diagnóstico
Diagnóstico clínico
Figura 3.3 – Dermatite herpetiforme:
lesões vesicobolhosas em paciente
sem diarréia e com atrofia parcial de
vilosidades intestinais.
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
Anemia
Oito por cento ou mais apresentam
anemia como manifestação inicial de
DC;31 e 15% dos pacientes com anemia
quando triados para DC.
Uma anamnese detalhada, com
exame físico cuidadoso e dados
objetivos de exames laboratoriais, leva
à suspeita de DC. Entretanto, o
conhecimento das diferentes formas
clínicas da afecção (atípica, silenciosa,
latente, potencial) veio demonstrar que
um diagnóstico exclusivamente clínico
é utopia.35
No Brasil, a coexistência de outras
enteropatias, ligadas sobretudo à
desnutrição e às parasitoses, dissimula
as manifestações típicas da afecção.
Portanto, é possível que, entre as
inúmeras observações de diarréias
persistentes, a DC esteja envolvida.
Não se deve esquecer, porém, que
sinais ou sintomas extradigestivos
podem chamar a atenção para outro
sistema ou aparelho, desviando o
raciocínio do médico.29
52
FBG pre congresso 155x225.pmd
52
10/5/2007, 17:35
Lorete Maria da Silva Kotze
Testes sorológicos
fornece seus valores de referência. Os
marcadores IgG são mais sensíveis
(AGA IgG): sensibilidade 62% a 96% e
especificidade de 63% a 97%); os IgA
(AGA IgA) são mais específicos:
sensibilidade de 46% a 92% e
especificidade de 83% a 92%.
Entretanto, podem ser identificados
em indivíduos normais, com doenças
auto-imunes, intolerância à proteína
do leite de vaca, infecções e parasitoses
intestinais.
O consenso atual é de que sejam
utilizados em crianças com menos de
2 anos. São úteis na monitorização da
dieta, pois são os primeiros a se
elevarem.
Níveis normais não excluem DC.
Os avanços nos métodos
sorológicos para diagnóstico da DC,
nas últimas duas décadas, trouxeram
benefícios e segurança tanto para os
pacientes quanto para os médicos.
Considerando-se que até então apenas
critérios clínicos e histológicos estavam
disponíveis para o diagnóstico, a
viabilização de métodos não-invasivos
veio favorecer o diagnóstico precoce
da afecção, além de possibilitar amplos
estudos de triagem em populações e em
familiares de celíacos. Formas latentes
ou atípicas da DC passaram a ser
diagnosticadas mais facilmente.
Triagens de DC tornaram-se
freqüentes em pacientes com diabetes
mellitus insulino-dependente, doenças
auto-imunes da tireóide, síndrome de
Down, déficit de crescimento, diarréias
crônicas, deficiência de IgA etc.27, 54
Apesar de ter sido considerada padrãoouro no diagnóstico da DC, nem
sempre a biópsia intestinal,
isoladamente, consegue determinar
com precisão este diagnóstico, daí
atualmente se considerar como
padrão-ouro o somatório dos dados
histológicos com o resultado dos testes
sorológicos.59
Todos os testes devem ser feitos
após determinação dos níveis séricos
de imunoglobulinas, pois cerca de 12%
dos celíacos apresentam também
deficiência de IgA e poderão ter
resultados falso-negativos. Nesses
casos, haverá necessidade de se realizar
testes com IgG.6,14
Anticorpos antiendomísio (EmA IgA)
Anticorpos antiendomísio são
anticorpos da classe IgA diretos contra
a camada linear da musculatura lisa
dos primatas e correlacionam-se
positivamente com a gravidade da
lesão da mucosa intestinal. Adsorvemse num componente amorfo adjacente
a fibrilas finas de colágeno no tecido
conectivo endomisial. Essas fibrilas
conectam células musculares lisas,
feixes de músculo liso e tecido elástico
vizinhos.
São detectados por imunofluorescência indireta em esôfago de
macaco ou cordão umbilical
humano.58 As vantagens de usar este
último substrato são:
• substrato comumente disponível;
• rico em fibrilas de reticulina;
• endomísio em torno das fibrilas
musculares lisas na parede da veia e
das duas artérias não contém IgA,
evitando reação imunológica cruzada.
Anticorpos antigliadina
São determinados por enzimaimunoensaio (ELISA). Cada laboratório
53
FBG pre congresso 155x225.pmd
53
10/5/2007, 17:35
Gastroenterologia: da Patogenia à Prática Clínica
O resultado é fornecido como
negativo ou positivo (título definido
como a mais alta diluição com
imunofluorescência: 1/2,5 a 1/80).27
Diversos autores preconizam esse
teste baseando-se em alta porcentagem
de sensibilidade e de especificidade para
DC. Kotze et al.27 encontraram 100%
de sensibilidade e 99,3% de
especificidade em celíacos brasileiros.
Sua limitação é a de ser positivo em
pacientes acima de 2 anos de idade. É
excelente
para
diagnóstico,
monitorização da dieta, rastreamento
de familiares de celíacos, rastreamento
em pacientes com doenças autoimunes 53 e para estudos epidemiológicos.
Anticorpos antitransglutaminase
(anti-tTG IgA)
Recentemente foram descritos
anticorpos contra transglutaminase
tecidual (Ttg IgA),52 detectados pelo
método de ELISA, conforme descrito
por Dieterich et al.,15 com sensibilidade
e especificidade habitualmente
superponíveis às do EmA. A
transglutaminase pode ser o principal,
se não o único, auto-antígeno
endomisial alvo envolvido na
fisiopatologia da DC, reconhecendose as gliadinas ricas em glutamina
como um de seus poucos substratos.
Os anticorpos anti-tTG IgA,
quando em altos títulos, estão
intimamente
associados
ao
diagnóstico da DC, embora baixos
títulos não possam ser considerados
doença-específicos.
De acordo com Dieterich et al.,15 a
pesquisa dos anti-tTG IgA por ELISA
tende a ser um importante recurso de
triagem populacional, por representar
um ensaio quantitativo, independente
da variação interobservador, além de
ser de fácil execução.
Cada laboratório fornece as
dosagens consideradas normais ou
alteradas, dependendo do kit comercial
utilizado. As amostras com resultados
inferiores a 20 unidades habitualmente
são consideradas negativas, conforme
critérios do kit utilizado.30
A desvantagem é que pode dar
níveis considerados positivos em
outras doenças sistêmicas ou
gastrointestinais (distúrbios neuronais, câncer, infecção pelo HIV,
doenças inflamatórias intestinais,
diabetes mellitus, cirrose hepática,
catarata e várias doenças autoimunes).
Comparação entre EmA IgA e antitTG IgA
Nos últimos anos, inúmeros
estudos têm sido realizados comparando a pesquisa dos anticorpos EmA, por
imunofluorescência indireta, com os
anticorpos anti-tTG, por ELISA. Tais
estudos têm evidenciado uma excelente
correlação entre os EmA e anti-tTG nos
aspectos de sensibilidade, com melhores
resultados para os EmA IgA em termos
de especificidade, segundo relatos de
diferentes autores. Tais dados foram
corroborados pela autora.30
Observa-se uma ampla variabilidade de resultados interlaboratórios,
possivelmente relacionada a fatores
técnicos, esperando-se que os kits
comerciais ainda tenham como meta
o firme propósito de eliminá-la,
minimizando as discrepâncias e
aumentando a acurácia dos testes.
54
FBG pre congresso 155x225.pmd
54
10/5/2007, 17:35
Lorete Maria da Silva Kotze
Concluindo, é possível afirmar que
a pesquisa dos anticorpos anti-tTG
IgA certamente consiste em um valioso
avanço nos estudos de DC. Ao tornar
o diagnóstico sorológico mais acessível
a inúmeros laboratórios, além de
favorecer os estudos populacionais e
de familiares, passou a representar um
importante recurso na seleção de
candidatos a biópsias intestinais. Cabe
a cada serviço, no entanto, adotar
rígidos critérios em termos de
correlação clínico-laboratorial. Os
resultados dos estudos do grupo da
autora evidenciaram que em pacientes
celíacos com altos níveis de anticorpos
há uma excelente correlação da
pesquisa dos anticorpos anti-tTG-IgA
com o EmA-IgA, não se incorrendo
em
risco de resultados falsonegativos.54 Entretanto, como também
evidenciado por alguns autores,
baixos níveis de anti-tTG-IgA fazem
superposição com outras doenças,
especialmente as hepáticas. Torna-se,
assim, inquestionável a maior
confiabilidade do EmA-IgA nas
situações possíveis de baixos níveis de
anticorpos, como no diagnóstico de
crianças menores de 2 anos de idade,
triagem de familiares e/ou monitoramento da dieta isenta de glúten.
Quanto ao custo do exame, a
estrutura do laboratório é que vai
representar o diferencial e mostrar a
melhor opção metodológica. Para
serviços que rotineiramente realizam
técnicas de ELISA e já dispõem dos
equipamentos necessários, certamente
a pesquisa dos anticorpos anti-tTG-IgA
vai se adequar melhor. Para laboratórios que dispõem de microscópio de
fluorescência e criostato, sem dúvida a
pesquisa do EmA-IgA por imunofluo-
rescência indireta representará a melhor
opção, com um custo bastante reduzido
por exame, principalmente se o
laboratório tiver condições de preparar
o próprio substrato da reação, com
cortes criostáticos de cordão umbilical
humano.54
Doença celíaca seronegativa
Tanto os pacientes com sorologia
positiva como negativa têm as mesmas
características clínicas, havendo
correlação com as alterações
histológicas da mucosa intestinal.2,46
Em conclusão, os testes sorológicos
são úteis para detecção de formas
silenciosas de DC, seja em crianças,
adultos, seja em familiares de celíacos,
e também para esclarecimento de formas
monossintomáticas. Na monitorização
do tratamento, os testes são
importantes, pois, após 3 meses de dieta
sem glúten, os anticorpos devem
diminuir, mas só vão negativar após
12 a 24 meses, variando de indivíduo a
indivíduo. Sua elevação significa nãoaderência à dieta, que deve ser revista.
Nos pacientes com dúvida diagnóstica
em que é feita a provocação com glúten,
os anticorpos se elevam, podendo-se até
dispensar novas biópsias.
É óbvio que a realização simultânea
de vários testes sempre será o ideal para
rastreamento dos casos que deverão
ser submetidos à biópsia intestinal. 30
Doença celíaca e outros autoanticorpos
A coexistência de DC com uma série
de outras doenças auto-imunes tem
sido relatada. Demonstrou-se que o
início de uma doença auto-imune
predispõe ao aparecimento de outras.
55
FBG pre congresso 155x225.pmd
55
10/5/2007, 17:35
Gastroenterologia: da Patogenia à Prática Clínica
Bases imunogenéticas têm sido
assinaladas como causas dessas
associações, possivelmente relacionadas a marcadores sorológicos e do
sistema HLA classes I e II. Tais afecções
são mais prevalentes com o aumentar
da idade do paciente ao diagnóstico e à
duração da exposição ao glúten.
Diversos estudos de triagem para DC
entre os familiares de primeiro grau dos
pacientes com DC foram relatados, mas
a ocorrência de outras afecções auto-
imunes raramente tem sido publicada.
Sabendo-se que a DC mesmo
tratada ou silenciosa predispõe a
outras afecções auto-imunes, o grupo
da autora considerou relevante
executar um amplo espectro de
detecção de auto-anticorpos em
pacientes celíacos e seus familiares.53
EmA IgA foi positivo em 100% dos
celíacos ingerindo glúten e em 16,1%
de seus familiares. Os dados estão no
quadro 3.2.
Quadro 3.2 – Positividade de auto-anticorpos em pacientes celíacos e seus
familiares em relação aos controles
AA
Celíacos
Familiares
Controles
SMA
3,6%
0,8%
2,0%
AMA
0
0
0
LKM
0
0
0
ANA
8,9
5,1
0
GPCA
3,6
3,4
0
ANCA
0
0
0
TMA
16,1
9,3
2,9
Total
25,0
17,8
4,9
AA: auto-anticorpos; SMA: anticorpo antimúsculo liso; AMA: anticorpo antimitocondrial;
LKM: anticorpo antimicrossomal de fígado e rim; ANA: anticorpo antinuclear; GPCA:
anticorpo anticélula gástrica parietal; TMA: anticorpo antimicrossomal de tireóide.
Chamou a atenção a alta positividade
dos AA tanto nos pacientes quanto nos
familiares, com predominância dos
relacionados à tireóide.33 Não houve
diferença em relação ao tratamento,
concluindo-se que os celíacos, mesmo
obedecendo à dieta isenta de glúten,
devem ser monitorados quanto ao
surgimento de outras doenças autoimunes, principalmente de tireóide. Tais
resultados enfatizam o valor do
rastreamento de diferentes autoanticorpos nos pacientes celíacos e seus
familiares e corroboram a necessidade de
avaliação completa e seguimento desses
indivíduos por toda a vida. 33
56
FBG pre congresso 155x225.pmd
56
10/5/2007, 17:35
Lorete Maria da Silva Kotze
Endoscopia
digestiva alta (EDA)
e biópsia peroral do
intestino delgado
olham atentamente a mucosa
duodenal, há aumento significativo do
número de casos diagnosticados como
DC, sugerido pela macroscopia e
confirmado pelos achados histológicos
nas várias biópsias realizadas.
Geralmente os pacientes são
submetidos a este exame por dispepsia,
dor abdominal superior ou Doença do
Refluxo Gastroesofágico (que melhora
consideravelmente após dieta isenta de
glúten, atribuindo-se a alterações da
motilidade que ocorre na DC). Embora
a endoscopia permita a coleta de
fragmentos,
pode
não
ser
suficientemente sensível para detectar
todas as manifestações de DC na
população. Cerca de 10% apresentam
alterações à EDA. Os achados
característicos são:
• pregas escalonadas, fissuras e
padrão mosaico;
• achatamento das pregas;
• pregas de pequeno tamanho ou
desaparecimento com insuflação
máxima.
Brocchi et al.8 relataram perda das
pregas de Kerkring no duodeno
descendente como característica de
pacientes com DC. Consideram que tal
aspecto endoscópico tem 88% de
especificidade. Outros aspectos
descritos são perda da granulosidade,
padrão mosaico, pregas mais
espessadas
e
proeminentes,
concêntricas e vasos sangüíneos
visíveis. Observa-se perda ou redução
na proeminência das pregas duodenais
em aproximadamente 70% dos celíacos
(Figura 3.4A).
O estudo italiano de Vjero et al.57
mostrou que quando os endoscopistas
Magnificação de imagens
e cromoendoscopia
Através da endoscopia e com o uso
de 5-10 ml de solução de índigocarmim a 1%, pode-se predizer áreas
de atrofia vilositária (Figura 3.4B). Tal
visão tem importância para dirigir as
biópsias, principalmente quando há
áreas de alterações focais (patchy) que
revelam doença persistente. 3, 20
A
B
Figura 3.4 – Aspectos endoscópicos
na doença celíaca. A. Diminuição de
pregas em D2, com mucosa irregular
entre as remanescentes à
endoscopia convencional. B.
Magnificação de imagem com
cromoscopia, ressaltando o aspecto
atrófico da mucosa (gentileza de Dr.
Mauro Bonatto).
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
57
FBG pre congresso 155x225.pmd
57
10/5/2007, 17:35
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
Gastroenterologia: da Patogenia à Prática Clínica
Cápsula endoscópica
Com o advento da cápsula
endoscópica (Wireless Capsule Endoscopy) tem sido possível determinar
melhor a extensão da atrofia das
vilosidades intestinais na DC,
reconhecer complicações como
ulcerações e, mais importante ainda,
excluir tumores, principalmente nos
casos de refratariedade ao tratamento.
O diagnóstico por este método chega
a ser de 87%.13
Estudo histológico
A biópsia peroral do intestino
delgado pode ser realizada através de
cápsulas ou durante endoscopia
digestiva.34 O que tem importância é o
correto manejo dos fragmentos, para
adequada orientação dos cortes e
análise acurada dos espécimes. Para
tal, recomenda-se colocá-los em papel
de filtro embebido ou não em soro
fisiológico e com a superfície vilositária
para cima. Na experiência de Kotze e
Pisani, 25 independentemente do
aparelho ou local da biópsia, o
diagnóstico de DC pôde ser feito,
corroborando o fato, havia muito
conhecido, de que essa enfermidade
compromete mais o duodeno e o
jejuno
proximal,
justamente
segmentos em que se visualiza a
mucosa com os videofibroscópios e nos
quais se podem colher, sob visão
direta, quantos fragmentos forem
necessários para exames.
Assim, como já salientam Kotze e
Pisani 23 desde 1982, em trabalhos
brasileiros, biópsias duodenais são
comparáveis às obtidas na região do
ligamento de Treitz com aparelhos
convencionais,
fato
também
assinalado na literatura por Marsh37 e
Meijer et al.39
Nos celíacos não tratados, percebese, à estereoscopia, mucosa lisa e com
orifícios que correspondem à abertura
das criptas; ou aspecto cerebriforme ou
em mosaico. Estes mesmos achados
são observados com endoscopia e
magnificação de imagens, com ou sem
cromoscopia.20
A mucosa do intestino delgado é a
que apresenta alterações importantes,
sendo as outras camadas habitualmente normais à histologia.
Atrofia de mucosa está presente em
85% dos pacientes com DC44 e a atrofia
total é muito mais freqüente no
duodeno distal ou no jejuno
proximal. Em 50% dos casos, há
atrofia vilositária idêntica ao longo do
duodeno e não há áreas duodenais
histologicamente normais (Figura
3.5).
Alguns pacientes, crianças ou
adultos, podem apresentar lesões no
duodeno de distribuição focal (patchy):
lesões com atrofia total podem estar
adjacentes ou coexistir com atrofia leve
ou parcial e, possivelmente, com áreas
normais. Assim, Kotze34 e Ravelli et
al. 45 recomendam quatro a cinco
biópsias seqüenciais: flexura duodenojejunal (se possível), porção transversa
do duodeno, porção descendente distal
do duodeno, porção proximal do
duodeno e bulbo duodenal. Em
centros onde é possível, realiza-se
imuno-histoquímica com anticorpo
monoclonal anti-CD3 para melhor
identificação dos LIE (principalmente
quando há dúvida diagnóstica).
Em 1992, Marsh 37 sugeriu um
58
FBG pre congresso 155x225.pmd
58
10/5/2007, 17:35
Lorete Maria da Silva Kotze
espectro de sensibilidade ao glúten com
seu respectivo repertório de alterações
na mucosa, advindo da sensibilização
dos linfócitos T. Para esse autor, pelo
menos quatro padrões distintos, interrelacionados e seqüenciais de
alterações da mucosa poderiam ser
reconhecidos.
dos portadores de dermatite herpetiforme e em mais ou menos 50% dos
familiares de primeiro grau dos
celíacos. Pode ser reproduzida com alta
dose de glúten no reteste ou desafio,
em diferentes tempos.
Tipo hipoplásico (tipo IV)
Lesão descrita nos casos de
refratariedade à dieta isenta de glúten,
nos quais a mucosa apresenta intensa
hipoplasia de criptas, além da redução
das vilosidades.
A classificação brasileira de Barbieri
et al.4 é aceita por muitos serviços por
apresentar aspectos histológicos de
maior praticidade para o gastroenterologista interpretar.
Tipo infiltrativo (tipo I)
Arquitetura normal da mucosa,
epitélio das vilosidades marcadamente
infiltrado por população de pequenos
linfócitos não-mitóticos glútendependentes (LIE). Tal lesão é
encontrada em cerca de 40% dos
pacientes portadores de dermatite
herpetiforme não tratada; pode ser
detectada em aproximadamente 10%
de familiares de primeiro grau de
pacientes celíacos. Habitualmente não
se associa a sintomas gastrointestinais
nem à absorção.
Tipo hiperplásico (tipo II)
Semelhança com o tipo 1. Soma-se
alongamento das criptas cujo epitélio,
como nas vilosidades, também se
apresenta infiltrado por pequenos LIE
não-mitóticos. É visto em aproximadamente 20% dos pacientes não
tratados de dermatite herpetiforme e
também quando se provoca o reteste
com quantidades moderadas de glúten,
revelando resposta imune mediada por
linfócitos T.
Tipo destrutivo (tipo III)
Lesão idêntica à chamada “típica
mucosa achatada da DC” que preenche
os critérios para considerá-la como do
tipo imunidade mediada por células.
Ocorre em pacientes sintomáticos,
pode ser vista em cerca de 40% a 50%
Figura 3.5 – Histologia da mucosa
entérica na doença celíaca: padrão
celíaco com atrofia de vilosidades,
hiperplasia de criptas e aumento do
número de linfócitos intra-epiteliais.
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
59
FBG pre congresso 155x225.pmd
59
10/5/2007, 17:35
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
Gastroenterologia: da Patogenia à Prática Clínica
Somente os dados da biópsia do
intestino delgado somados à sorologia
positiva confirmam definitivamente o
diagnóstico de DC. Isto é o padrãoouro atual.
Exames de imagem
Trânsito intestinal. Os dados radiológicos encontrados na DC são semelhantes aos observados em afecções
que cursam com má absorção
intestinal.
Dilatações,
pregas
alargadas, fragmentações e floculação
do contraste são os achados mais
comuns, sendo mais evidentes no
intestino proximal. Raramente há
rigidez e perda do padrão mucoso.
Cerca de 12% dos celíacos têm raios
X de intestino delgado normais, e
pacientes com DC grave podem ter
apenas discretas alterações radiológicas. Assim, o exame serve somente
para se ter idéia global, para
diagnóstico diferencial com outras
afecções e para excluir ou detectar a
presença de linfoma.
Pode haver dilatação dos cólons
nos celíacos com constipação.
A idade óssea atrasada em relação à
cronológica pode ser detectada em
alguns pacientes e serve para avaliar a
evolução e o tratamento.29
Radiografia óssea pode demonstrar
desmineralização com diminuição da
densidade, osteoporose, fraturas e
pseudofraturas.
Têm
muita
importância clínica para monitorizar
a suplementação de cálcio e vitamina
D no tratamento.
A densitometria óssea, que determina
a densidade mineral óssea, mostra
níveis de osteopenia ou de osteoporose
em pacientes com ou sem ingestão de
glúten e serve ainda para monitorar a
reposição de cálcio e vitamina D.29 Deve
ser realizada ao diagnóstico em todos
os pacientes, a começar por crianças
maiores.
Diagnóstico
diferencial
O diagnóstico diferencial, do ponto
de vista clínico, é feito nas crianças,
com afecções que cursam com diarréia
crônica e má absorção, especialmente
fibrose cística, alergia alimentar
desnutrição primária e diarréia
persistente. Devido à distensão
abdominal, e, nos casos com
constipação, o diagnóstico diferencial
será feito com o megacólon congênito.
Cuidadosa avaliação clínica se faz
necessária para saber a época do
desmame e da introdução de cereais na
alimentação. Infelizmente, o abandono
do aleitamento materno e a
introdução precoce de alimento
industrializado levam crianças de até
3 ou 4 meses de vida a apresentar
diarréia e vômitos por DC, gerando
dúvidas diagnósticas em relação a
outras intolerâncias alimentares
bastante comuns nessa faixa etária.29
Em adolescentes e adultos, o
diagnóstico diferencial é feito com essas
e outras causas de má absorção
intestinal, como doença de Whipple,
deficiência imunológica comum variável, gastroenterocolopatia eosinofílica, doença de Crohn, síndrome da
imunodeficiência adquirida e
linfomas.29
60
FBG pre congresso 155x225.pmd
60
10/5/2007, 17:35
Lorete Maria da Silva Kotze
Assim, o tratamento para DC é
basicamente dietético,12 com exclusão
definitiva de glúten do trigo, centeio,
cevada e aveia. Medicamentos são
utilizados apenas para correção de
carências (vitaminas, sais minerais e
proteínas), como coadjuvantes para
facilitar a digestão de gorduras
(enzimas pancreáticas) e para
tratamento de infecções concomitantes
(antimicrobianos).
O tratamento tem por objetivos:
• eliminar as alterações fisiopatológicas intestinais;
• facilitar e favorecer a absorção dos
nutrientes;
• normalizar o trânsito intestinal;
• recuperar o estado nutricional do
paciente;
• melhorar a qualidade de vida dos
pacientes. 28
Do ponto de vista histológico, a
diferenciação se faz com entidades que
apresentam
encurtamento
ou
achatamento das vilosidades, a saber:
alergia alimentar, enterite aguda (viral,
bacteriana, por Giardia lamblia, actínica), enterite crônica espru tropical,
doença de Whipple, imunodeficiências,
gastroenterite eosinofílica, linfomas,
diarréia persistente, doença enxerto
versus hospedeiro e desnutrição
protéico-calórica. Embora essas
entidades possam apresentar-se com
vilosidades diminuídas em altura e
mais alargadas, hiperplasia das criptas
é observada marcadamente na DC.
Além disso, o número de LIE não sobe
a níveis tão elevados como os
habitualmente encontrados na DC.24
Tratamento
Uma vez confirmado o diagnóstico
de DC, a dieta sem glúten deverá se
manter por toda a vida.28,35 Ao planejála, deverão ser considerados os
seguintes fatores: situação fisiopatológica e necessidades nutricionais que
se relacionam com a idade do paciente,
etapa evolutiva da DC e estado de
gravidade do doente.
A ampliação da dieta deve ser
progressiva e individualizada, apesar
da resposta terapêutica rápida, pois há
retrocessos na evolução intimamente
ligados a técnicas dietéticas inadequadas. Portanto, numa dieta de
exclusão, tem-se que levar em conta que
deverá ser equilibrada para as
necessidades do paciente. O glúten não
é uma proteína indispensável e pode
ser substituído por outras proteínas
vegetais e animais.
Evolução e
prognóstico
Após a retirada de glúten da dieta,
a resposta clínica com desaparecimento
dos sintomas é bastante rápida – dias
ou semanas, com evolução extremamente gratificante. Os defeitos
absortivos desaparecem, a diarréia
cessa, há perda do edema e surgimento
de apetite, às vezes voraz. Inicia-se
recuperação nutricional com ganho de
peso e retomada da velocidade de
crescimento, normalizando-se peso/
estatura em cerca de 15 meses, nas
crianças, e estas retornam à deambulação. Os adolescentes iniciam
ganho ponderal logo a seguir e muitos
até necessitam de controle em poucos
61
FBG pre congresso 155x225.pmd
61
10/5/2007, 17:35
Gastroenterologia: da Patogenia à Prática Clínica
meses; a melhora do psiquismo que
passa da irritabilidade, depressão ou
apatia à participação na vida familiar
e na escolar, tomando gosto pelas
brincadeiras e trabalho, chega muitas
vezes à euforia. Há uma verdadeira
mudança no aspecto do indivíduo,
revelando melhor qualidade de vida.
A fertilidade volta ao normal, devendose orientar as celíacas quanto a
possíveis gestações e planejamento
familiar.31
Nos celíacos cujos sintomas iniciamse na idade adulta, o prognóstico
também é favorável, mas as alterações
ósseas, se existentes, podem não ser
totalmente recuperáveis.
O risco de desenvolver malignidade
é o mesmo da população normal para
os pacientes aderentes à dieta isenta de
glúten. 38 Aumenta muito nos nãoaderentes, mais para linfomas,
neoplasias de esôfago e laringe e
adenocarcinoma do intestino delgado.
Conclui-se que os pacientes devam ser
reassegurados em relação à dieta
adequada e vigiados e reinvestigados
a qualquer modificação referida.36
A DC só é fatal quando não é
reconhecida e o paciente chega à
desnutrição muito grave, ocorrendo
hemorragias, infecções recorrentes ou
insuficiência supra-renal. Com o
advento da nutrição parenteral,
doentes podem ser recuperados de
estados extremamente inquietantes.
Pode haver quiescência da DC na
adolescência, mas não se deve esquecer
que a história natural da afecção é de
exacerbações intermitentes e remissões
relativas. Como a incapacidade de
tolerância ao glúten é permanente, entre
a terceira e quarta décadas a doença pode
manifestar-se novamente, com qualquer
das modalidades apontadas.
Quando a diarréia não desaparece
após o tratamento da DC, além da
ingestão consciente ou inadvertida de
glúten, as causas podem ser:
• má absorção de lactose ou frutose
da dieta;
• supercrescimento bacteriano;
• síndrome do intestino irritável;
• esteatorréia secundária à insuficiência pancreática;
• colite microscópica (colagenosa
ou linfocítica);
• disfunção esfincteriana anal com
incontinência.
Tais causas merecem a devida
atenção para o correto diagnóstico.
Como linfomas e outras neoplasias, principalmente de esôfago, são
descritos nos pacientes celíacos e de
difícil diagnóstico, conclui-se que os
doentes devam ser vigiados e que,
periodicamente, ou à mínima manifestação clínica e/ou laboratorial, sejam
exaustivamente reinvestigados. Nesses
casos, o prognóstico é limitado.36
Causas da morte na
DC
A DC refratária é uma condição
rara em pacientes geralmente acima de
47 anos de idade. Cellier et al. 11
descreveram a presença de uma
população anormal de LIE CD3,
sugerindo que seja classificada como
linfoma intra-epitelial críptico. As
condições clínicas são desfavoráveis e
a sobrevida é curta.
62
FBG pre congresso 155x225.pmd
62
10/5/2007, 17:35
Lorete Maria da Silva Kotze
desenho de outras estratégias de
intervenção para alterar ou impedir o
desenvolvimento da doença em
indivíduos suscetíveis, são metas que
estão sendo estudadas: um composto
que bloqueie o local de adesão na
molécula HLA poderia ter a capacidade
de se ligar fortemente a essa molécula,
ser proteoliticamente estável e ainda
impedir o desenvolvimento de uma
resposta de células T. Tais compostos
estão sendo pesquisados. Clínicos de
várias especialidades devem ter alto
índice de suspeição para o diagnóstico
de DC e, em particular, devem prestar
acurada atenção quando se trata de
grupos de risco.
Clínicos de várias especialidades
devem ter alto índice de suspeição para
o diagnóstico de DC e, em particular,
devem prestar acurada atenção
quando se trata de grupos de risco.
Na atualidade, há estudos dirigidos
à imunorregulação da resposta imune
ao glúten, mas a vacina ainda se
encontra em fase de experimentação.
Outras estratégias:
• criar tolerância à gliadina mediante administração nasal desta;
• utilização de anticorpos monoclonais para neutralizar a IL-15.
Como assinalado, os celíacos
apresentam alto risco de morte por
doenças malignas do tubo gastrointestinal e linfomas, mas pouco se
sabe das outras causas de morte. Em
estudo recente, Peters et al.43 assinalaram que, num período de 30 anos,
numa população sueca, além dessas
afecções, encontraram como causa da
morte: doenças auto-imunes (artrite
reumatóide), doenças difusas do tecido
conectivo, doenças alérgicas (asma),
doenças inflamatórias intestinais
(retocolite e doença de Crohn), diabetes, imunodeficiências, tuberculose,
pneumonias e nefrites. Atenção para
as características de disfunção
imunológica dessas enfermidades.47
Novos horizontes
Recentemente se identificou o
peptídeo responsável pela intolerância
ao glúten nos celíacos. A resposta
imune que desencadeiam os pacientes
é ocasionada por uma molécula longa,
composta por 33 aminoácidos, que não
pode decompor-se no interior do
intestino. Essa molécula em contato
com uma enzima bacteriana, a prolilendopeptidase, rompe-se em partículas
aparentemente não danosas. Tais fatos
já foram demonstrados em tecidos
humanos e em ratos, por Shan et al.,49
o que poderia, no futuro, chegar a se
converter em um simples suplemento
oral para os doentes com DC.
Pela identificação da fração tóxica
do glúten capaz de unir-se de forma
restritiva ao heterodímero DQ2 nos
pacientes com DC, no futuro, mais ou
menos próximo, o bloqueio ou
modificação desses epitopos, 5 ou o
Conclusões
Enquanto se aguardam novas
pesquisas, segue o consenso de que a
DC é causada por intolerância
permanente ao glúten, o diagnóstico é
feito pela sorologia + biópsia do
intestino delgado e seu tratamento é a
exclusão definitiva do glúten da dieta
(Quadro 3.3).60
63
FBG pre congresso 155x225.pmd
63
10/5/2007, 17:35
Gastroenterologia: da Patogenia à Prática Clínica
Questionamentos
7.
Quem triar?
Como triar?
Quando triar?
Devem os assintomáticos ser
tratados?
Deveriam todas as crianças ser
triadas para DC?
Deveriam todos os adultos ser
triados para DC?
A resposta dos autores é que tal
prática não é recomendada, mas devese ficar alerta para os grupos de risco.
8.
Armadilhas da “face
oculta” da doença
celíaca
1.
2.
3.
4.
5.
6.
9.
10.
11.
12.
Por ser mais freqüente em
indivíduos caucasianos, não
pensar em DC em brasileiros,
esquecendo-se da miscigenação
no país.
Por ser mais freqüente em
mulheres, não pensar em DC em
pacientes do sexo masculino.
Por ser relativamente infreqüente
na adolescência, não pensar em
DC nessa faixa etária.
Por ser mais rara no idoso, não
pensar em DC neste grupo,
mesmo sabendo que os testes
sorológicos podem dar negativos.
Não aventar o diagnóstico de DC
em pacientes obesos.
Não pesquisar DC em pacientes
com dispepsia ou síndrome do
intestino irritável com quadros
não muito característicos.
13.
14.
15.
16.
Não pesquisar DC em pacientes
com notória intolerância à lactose.
Não pesquisar DC em pacientes
com anemia refratária ao
tratamento, nem mesmo com
osteopenia/osteoporose em idade
jovem.
Não pesquisar DC em pacientes
com queixas abdominais associadas à constipação, achando que
DC só cursa com diarréia.
Não pesquisar DC em mulheres
com menarca atrasada, abortos de
repetição ou infertilidade.
Não pesquisar DC em familiares
de celíacos, mesmo assintomáticos.
Não pesquisar DC em pacientes
de grupos de risco: diabéticos,
tireoidopatas, portadores de
colagenoses, imunodeficientes de
IgA, com ataxia, com síndrome de
Down etc.
Não pesquisar DC em pacientes
com alterações importantes do
esmalte dentário sinalizadas pelo
dentista.
Não informar convenientemente
o endoscopista da suspeita de DC,
solicitando biópsias duodenais
mesmo com aspecto macroscópico
normal.
Não discutir o caso com o
patologista, nem solicitar revisão
de lâminas quando a clínica do
paciente é sugestiva de DC.
Não esquecer que há uma minoria
de pacientes com DC cujos testes
sorológicos são negativos,
devendo estes ser submetidos à
biópsia desde que a clínica sugira
DC.
64
FBG pre congresso 155x225.pmd
64
10/5/2007, 17:35
Lorete Maria da Silva Kotze
Quadro 3.3 – Correlação entre anticorpos séricos e alterações da mucosa
duodenal em pacientes celíacos#
Número EmA IgA
(N=47)
títulos
Anti-tTG IgA
média/variação
Biópsia
duodenal
Idade dos pacientes
Média/variação
7
Negativo
8,14 (3 – 15)
7N
42,28 (11-73)
8
1 / 2,5
11,87 (2 – 21)
8N
47,75(32–71)
4
1/5
41,50 (6 – 100)
2N, 1AP,1AT
34,25 (21-45)
3
1 /10
181,67 (65 – 390)
3AT
46,33 (25-65)
9
1/20
356,33 (36 – 640)
1N*,1AP,7AT
39,55 (3-53)
8
1/40
307,37 (91 – 640)
8AT*
31,12 (5-60)
8
1/80
432,75 (102-640)
8AT
39,12 (18-63)
* Criança;
# Segundo Kotze et al.30
N: normal; AP: atrofia parcial; AT: atrofia total.
Referências bibliográficas
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Alaedini A, Green PHR. Narrative review:
celiac disease: understanding a complex
autoimmune disorder. Ann Inter Med 2005;
142:289-98.
Arranz E, Ferguson A. Intestinal antibody
pattern of celiac disease: occurence in patients
with normal jejunal biopsy histology.
Gastroenterology 1993; 104:1550-62.
Badreldin R, Barrett P, Wooff DA et al. How
good is zoom endoscopy for assessment of
villous atrophy in celiac disease? Endoscopy
2005; 37:994-8.
Barbieri D, Campos JVM, Brito T et al. A
biópsia peroral do intestino delgado na
criança. III. Resultados globais. Classificação
dos padrões histológicos. Correlação esterohistológica. Síndrome pós-biópsia. Arq
Gastroenterol 1970; 7:141-50.
Bergseng E, Kim C-Y, Molberg O et al.
Development of HLA blocking agents for the
treatment of celiac disease. IN: XI
International Symposium on Coeliac Disease,
2004. Belfast, North Ireland. Abstract nº 197.
Beutner EH, Kumar V, Chorzelski TP et al. IgG
endomysial antibodies in IgA-deficient patient
with coeliac disease. Lancet 1989; 1:1261-2.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Bottaro G, Cataldo F, Rotolo N et al. The clinical
pattern of subclinical/silent celiac disease: an
analysis on 1026 consecutive cases. Am J
Gastroenterol 1999; 94:691-6.
Brocchi E, Corazza GR, Caletti G. Endoscopic
demonstration of loss of duodenal folds in the
diagnosis of celiac disease. N Engl J Med
1988;319:741-4.
Campos JVM, Kotze LMS. Doença celíaca
(esprú celíaco, enteropatia glúten-sensível).
Arq Gastroenterol 1980; 17:176-80.
Catassi C, Ratsch IM, Fabiani E et al. Coeliac
disease in the year 2000: exploring the iceberg.
Lancet 1994; 343:200-3. Bearzi I, Holmes GKT.
Associsation of celiac disease and intestinal
lymphomas
and
other
cancers.
Gastroenterology 2005; 128:S79-86.
Cellier C, Delabesse E, Helmer C et al.
Refractory sprue, celiac disease, and
enteropathy-associated T-cell lymphoma.
Lancet 2000; 356(9225):203-8.
Chand N, Mihas AA. Celiac disease: current
concepts in diagnosis and treatment. J Clin
Gastroenterol 2006; 40:3-14.
Culliford A, Daly J, Diamond B et al. The value
of wireless capsule endoscopy in patients with
complicated celiac disease. Gastrointest
Endosc 2005; 62:55-61.
65
FBG pre congresso 155x225.pmd
65
10/5/2007, 17:35
Gastroenterologia: da Patogenia à Prática Clínica
14. Dahlbom I, Olsson M, Forooz NK et al.
Immunoglobulin
G
(IgG)
anti-tissue
transglutaminase antibodies used as markers
for IgA-deficient celiac disease patients. Clin
Diagn Lab Immunol 2005; 12:254-8.
15. Dieterich W, Laag E, Schopper H.
Autoantibodies to tissue transglutaminase as
predictors of celiac disease. Gastroenterology
1998; 115:1317-21.
16. Fasano A, Berti I, Gararduzi T et al. Prevalence
of celiac disease in at-risk and not-at-risk
groups in the United States. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2003; 163:286-92.
17. Ferguson A, Murray YD. Quantitation of
intraepithelial lymphocytes in human jejunun.
Gut 1971; 12:988-94.
18. Gandolfi L, Pratesi R, Córdoba JCM et al.
Prevalence of celiac disease among blood
donors in Brazil. Am J Gastroenterol 2000;
95:689-92.
19. Green PHR. The many faces of celiac disease.
Clinical presentation of celiac disease in the
adult population. Gastroenterology 2005;
128:S74-78.
20. Hurlstone DP, Sanders DS. High-magnification
immersion chromoscopic duodenoscopy
permits visualization of patchy atrophy in celiac
disease: an opportunity to targer biopsies of
abnotmal
mucosa.
Gastrointestinal
Endoscopy 2003; 58:815-6.
21. Kaukinen K, Peraaho M, Collin P et al.
Detection of coeliac disease without villous
atrophy. Prospective and randomized study.
IN: XI International Symposium on Coeliac
Disease, 2004. Belfast, North Ireland. Abstract
nº 4.
22. Kotze LMS, Ferreira E. Coeliac disease and
HLA system. Arq Gastroenterol 1977; 14:231.
23. Kotze LMS, Pisani JC. Diagnóstico de doença
celíaca através de biópsias obtidas com
endoscópios no jejuno. In: 28 º Cnogresso
Brasileiro de Gastroenterologia, 1982. São
Paulo. Anais. Temas livres. Resumo 18.
24. Kotze LMS. Padrões histológicos e linfócitos
intra-epiteliais da mucosa do intestino
delgado nas diarréias crônicas. Curitiba,
UFPR, 1988. 170p. Dissertação (Mestrado),
Mestrado de Medicina Interna, Departamento
de Clínica Médica, Universidade Federal do
Paraná, 1988.
25. Kotze LMS, Pisani JC. Endoscopia e biópsia
peroral do intestino delgado. In: Kotze LMS:
Diarréias crônicas. Diagnóstico e tratamento.
1ª ed. Rio de Janeiro: Medsi, 1992. pp 85-112.
26. Kotze LMS Paiva ADD, Kotze LR. Distúrbios
emocionais em crianças e adolescentes
portadores de doença celíaca. Rev Assoc Bras
Med Psicossomática 2000; 4: 9-15.
27. Kotze LMS, Utiyama SRR, Nisihara RM et al.
Antiendomysium antibodies in Brazilian
patients with celiac disease and their first-
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
degree relatives. Arq Gastroenterol 2001; 38:
94-103.
Kotze LMS. Sem glúten. 1ª ed. Rio de Janeiro:
Revinter, 2001. pp. 160.
Kotze LMS, Barbieri D. Doença celíaca. In:
Kotze
LMS,
Barbieri
D.
Afecções
gastrointestinais da criança e do adolescente.
1ª ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2003. pp. 189208.
Kotze LMS, Utiyama SRR, Nisihara RM et al.
IgA class antiendomysium and anti-tissue
transglutaminase antibodies in relation to
duodenal mucosal changes in celiac disease.
Pathology 2003; 35:56-60.
Kotze LMS. Gynecologic and obstetric findings
related to nutritional status and adherence to
a gluten-free diet in Brazilian patients with
celiac disease. J Clin Gastroenterology 2004;
38:567-74.
Kotze LMS, Utiyama SRR, Nisihara RM et al.
Anti-endomysial antibodies in relatives of
Brazilian patients with celiac disease. IN: XI
International Symposium on Coeliac Disease,
2004. Belfast, North Ireland. Abstract no. 56.
Kotze LMS, Nisihara RM, Utiyama SRR et al.
Thyroid disorders in Brazilian patients with
celiac disease. J Clin Gastroenterol. 2006; 40:336.
Kotze LMS. Biópsia peroral do intestino
delgado. In: Castro LP, Coelho LGV,
Gastroenterologia 1ª ed. Rio de Janeiro: 2004.
pp. 981-1000.
Kotze LMS. Doença celíaca. In: Lopes Ac,
Amato Neto V. Tratado de Clínica Médica. 1ª
ed. São Paulo: Roca. 1006. pp. 1036-55.
Loftus CG, Loftus EV. Cancer risk in celiac
disease. Gastroenterology 2004; 123:1726-9.
Marsh MN. Mucosal pathology in gluten
sensitivity. In: Marsh MN, ed. Coeliac disease.
1 st . ed. Oxford: Blackwell Scientific
Publications, 1992. pp. 136-91.
Mearin ML, Catassi C, Brousse N et al.
European multi-centre study on coeliac
disease and non-Hodgkin lymphoma. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2006; 18:187-94.
Meijer JW, Wahab PJ, Mulder CJ. Small
intestinal biopsies in celiac disease: duodenal
or jejunal? Virchows Arch 2003; 442:124-8.
Melo SBC, Galvão LC, Fernandes MIM et al.
Prevalência de doença celíaca em doadores
de sangue em Ribeirão Preto. Pediátrika 2003;
23: 38.
Nisihara RM, Kotze LMS, Mocelim V et al.
Prevalência de doença celíaca na região sul
do Brasil. In: V Semana do Aparelho Digestivo,
2002.Rio de Janeiro. Tema Livre no. 46.
Nisihara RM, Kotze LMS, Utiyama SRR et al.
Celiac disease in children and adolescents
with Down syndrome. J Pediatr (Rio J) 2005;
81:373-6.
66
FBG pre congresso 155x225.pmd
66
10/5/2007, 17:35
Lorete Maria da Silva Kotze
43. Peters U, Askling J, Gridley G et al. Causes of
death in patients with celiac disease in a
population-based Swedish cohort. Arch Intern
Med 2003; 163:1566-72.
44. Piccoli A, Capelli P, Castagnini A et al. Latent
celiac disease in subjets with serum antiendomysial antibodies and normal intestinal
biopsy. Pediatr Med Chir 2002; 24:358-62.
45. Ravelli A, Bolognini S, Gambarotti M et al.
Variavility of histologic lesions in relation to
biopsy site in gluten-sensitive enteropathy. Am
J Gastroenterol 2005; 100:177-85.
46. Sanders DS, Hurlstone DP, McAlindon ME, et
al.
Antibody negative celiac disease
presenting in elderly people – An easily
missed diagnosis. BMJ 2005; 330:775-6.
47. Sategna Guidetti C, Soleiro E, Scaglione N et
al. Duration of gluten exposure in adult coeliac
disease does not correlate with the risk for
autoimmune disorders. Gut 2001; 49:502-5.
48. Schuppan D, Dieterich W, Riecken EO.
Exposing
gliadin as a tasty food for
lymphocytes. Nat Med 1998; 4:666-7.
49. Shan L, Molberg O, Parrot I et al. Structural
basis for gluten intolerance in celiac sprue.
Science 2002; 297:2275-9.
50. Sollid LM, Thorsby E. HLA susceptibility genes
in celiac disease: genetic mapping and role in
pathogenesis. Gastroenterology 1993; 105:91022.
51. Sollid LM. Coeliac disease: dissecting a
complex inflammatory disorder. Nature Rev
Immunol 2002; 2 647-55.
52. Sulkanen S, Haltutunen T, Laurila K. Tissue
transglutaminase autoantibody enzymelinked immunosorbent assay in detecting
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
celiac disease. Gastroenterology 1988; 115:
1322.
Utiyama SRR, Kotze LMS, Nisihara RM et al.
Spectrum of autoantibodies in celiac patients
and relatives. Dig Dis Sci 2001; 46:2624-30.
Utiyama SRR, Kotze LMS, Nisihara RM et al.
Correlação dos anticorpos anti-endomísio e
antitransglutaminase com a doença celíaca.
RBAC 2002; 34:399-45.
Utiyama SRR, Messias-Reason IJ, Kotze LMS.
Aspectos genéticos e imunopatogênicos da
doença celíaca: visão atual. Arq Gastroenterol
2004; 41:121-8.
Utiyama SRR, Messias-Reason IJ, Kotze LMS.
Complement factor B allotypes in the
susceptibility and severity of coeliac disease
in patients and relatives. Int J Immunogenet
2005; 32:307-14.
Vjero K, Martucci S, Alvisi C et al. Defining a
proper setting for endoscopy in coeliac
disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15:
675-8.
Volta U, Molinaro M, de Franceski L et al. IgA
class anti-endomysial antibodies on human
umbilical cord tissue for celiac disease
screening. Save both money and monkeys. Dis
Dis Sci 1995; 40: 902-5.
WGO-OMGE Practice Guideline. World
Gastroenterology News 2005; 10 (2):
Supplement:1-8.
Zipser RD, Farid M, Baisch D et al. Physician
awareness of celiac disease. J G I M 2005;
20:644-6.
Zone JH. Skin manifestations of celiac
disease. Gastroenterology 2005; 128:S87-91.
67
FBG pre congresso 155x225.pmd
67
10/5/2007, 17:35