Avaliação de Função Renal
Evaluation of Renal Function
Gianna Mastroianni Kirsztajn
Disciplina de Nefrologista da UNIFESP/EPM;
Setor de Glomerulopatias e Imunopatologia Renal da UNIFESP/EPM.
RESUMO
Na avaliação da função renal, a medida da taxa de filtração glomerular (TFG) é a prova laboratorial mais utilizada. Para tanto, usam-se marcadores indiretos, como as
determinações de creatinina e cistatina C no sangue, ou procede-se à determinação do RFG propriamente dito, com indicadores como inulina, contrastes iodados,
marcados ou não, e outras substâncias. O exame mais solicitado para avaliação do RFG no laboratório de patologia clínica é a dosagem da creatinina sérica. Em algumas
condições, entretanto, o resultado encontrado da creatinina sérica deve ser corrigido (através da utilização de fórmulas que levam em consideração características
próprias do indivíduo) para ser devidamente interpretado. Deve-se ressaltar que avaliação de função renal abrange muito mais que a determinação da TFG, incluindo
marcadores outros de função glomerular e tubular.
Descritores: taxa de filtração glomerular, creatinina sérica, cistatina, depuração de iohexol, proteinúria, microalbuminúria.
ABSTRACT
Glomerular filtration rate (GFR) determination is the laboratorial test most frequently used to evaluate renal function. Indirect markers such as determination of blood
creatinine and cystatin C are used with this purpose, as well as the direct determination of GFR, with indicators such as inulin, radioactive or non radioactive iodated
contrasts, among others. Serum creatinine measurement is most commonly utilized in order to evaluate GFR in the clinical pathology laboratory. However, in some
situations in order to adequately interpret the test, the results must be corrected (using formulas that include individual characteristics of the subjects). It is noteworthy
that renal function involves much more than the GFR determination, it includes other glomerular and tubular function markers.
Keywords: glomerular filtration rate, serum creatinine, cystatin, iohexol clearance, proteinuria, microalbuminuria.
INTRODUÇÃO
Na avaliação da função renal, a medida do
ritmo de filtração glomerular (RFG) é a prova laboratorial
mais utilizada. Para tanto, o teste realizado com maior
frequência no laboratório clínico é a dosagem da
creatinina sérica 1.
Hoje em dia, considera-se que a função renal
pode ser medida de forma precisa, utilizando-se
marcadores de filtração: inulina, iotalamato-I125, ácido
etilenodiaminotetra-acético-Cr51 (EDTA-Cr51), ácido
dietilenotriaminopenta-acético-Tc99m (DTPA-Tc99m) e
iohexol 2. No entanto, os testes que os utilizam apresentam
algumas desvantagens.
Teceremos inicialmente alguns comentários
sobre os diferentes marcadores de filtração glomerular
disponíveis, enfatizando vantagens, assim como aspectos
que limitam o seu uso em nossos dias; posteriormente,
discorreremos sobre outros testes extremamente
importantes de função renal, as determinações de
proteinúria de origem glomerular e também tubular.
MARCADORES DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR
CREATININA
A dosagem da creatinina, sérica ou plasmática,
dá informação sobre a TFG. Esse teste tem a seu favor o
fato de ser realizado em todo e qualquer laboratório
clínico, com precisão e custo adequados. Os laboratórios
frequentemente lançam mão da reação de Jaffé, que se
baseia na formação de um cromógeno, produto da reação
da creatinina com picrato, em meio alcalino. Alguns
laboratórios, mais recentemente, têm utilizado também
métodos enzimáticos, mais específicos, para esse fim 3.
Vale salientar, entretanto, que, do ponto de
vista laboratorial, os resultados dessas dosagens são
passíveis de interferências e problemas outros para os
quais é preciso atenção 4 e serão discutidos a seguir.
Como nem todos os laboratórios utilizam o
mesmo método e os valores de referência podem ser
diferentes de método para método, é preciso estar-se
atento a este aspecto no acompanhamento de um mesmo
paciente, por exemplo, cujas dosagens foram feitas por
métodos diferentes. O método de Jaffé sofre
interferências bem conhecidas, quais sejam: in vitro, a
interferência positiva de cefalosporinas e corpos
cetônicos e negativa da bilirrubina. Já os métodos
enzimáticos sofrem interferência, in vitro, de Nacetilcisteína e dipirona.
Além dessas considerações referentes a
aspectos analíticos do exame, existem características
próprias do indivíduo, que podem interferir no resultado
final da creatinina. Os valores de referência da creatinina
variam com a massa muscular do indivíduo, sendo
diferentes para crianças, mulheres e homens adultos 1,5.
Vale lembrar que uma das características
15
indispensáveis para que uma substância seja usada como
marcador da filtração glomerular é a de que ela seja 100%
filtrada, não seja reabsorvida, nem secretada pelos túbulos
renais, que sua concentração no meio interno seja mantida
constante, só variando em função da taxa de filtração
glomerular do plasma 6. De fato, a taxa de produção da
creatinina é relativamente constante, porém ela tem como
inconvenientes não ser apenas filtrada, mas também
secretada pelos túbulos renais 7.
Alguns autores 2,8 consideram que os níveis
séricos de creatinina não são marcadores sensíveis da
função renal real em doença renal crônica. É necessária
uma redução superior a 50% na ultrafiltração glomerular
antes de ocorrer um aumento na creatinina sérica 8.
As dificuldades mais evidentes no dia a dia são
encontradas com valores no limite superior, ou próximos,
do intervalo de referência, assim como com pacientes
portadores de insuficiência renal crônica, indivíduos com
perda de massa muscular, vegetarianos e idosos. Alguns
problemas podem ser reduzidos e mesmo eliminados,
utilizando-se a medida da depuração de creatinina ou
equações destinadas à estimativa da depuração de
creatinina ou da TFG.
FÓRMULAS PARA ESTIMATIVA DA TFG
O uso de equações desenvolvidas
especificamente para a estimativa da depuração de
creatinina (Cockcroft-Gault) ou da TFG (MDRD) tem
sido defendido por muitos autores 2,9, e alguns chegam a
considerar que elas oferecem resultado tão bom quanto,
senão melhor, do que a medida da depuração renal da
creatinina. De fato, há inegáveis vantagens no seu uso,
mas devemos estar atentos para o fato de que tais equações
não são aplicáveis a pacientes que se encontrem em
situação de instabilidade da função renal, seja por
alterações hemodinâmicas, seja por progressão ou
recuperação, em prazo de alguns dias, de agravo renal.
Algumas das equações utilizadas para estimar-se a
filtração glomerular são apresentadas no Quadro 1.
A fórmula do MDRD tem uma versão
completa e uma versão simplificada, que possibilita o seu
uso na prática, já que, na fórmula completa, há
necessidade de utilizar três analitos ao mesmo tempo
(dosagens séricas de creatinina, nitrogênio ureico e
albumina), o que implica planejamento prévio para que
todos os parâmetros estejam disponíveis e também maior
custo.
A fórmula de Cockcroft-Gault, por sua vez,
estima a depuração de creatinina. Vale salientar que é
preciso corrigir o resultado obtido com esta equação para
uma superfície corporal de 1,73m2.
Além disso, não se pode esquecer que a
utilização de equações baseadas no nível sérico da
creatinina, ou de qualquer outra substância, pressupõe que
o método utilizado para a determinação da mesma seja
equivalente ao utilizado no serviço que desenvolveu a
equação. Caso contrário, correções necessitam ser
introduzidas 1,10. Quando se usam as equações do MDRD,
recomenda-se que (1) a creatinina seja calibrada, nos
laboratórios clínicos, segundo método de referência,
baseado em diluição isotópica e espectrometria de massa,
e que (2) a equação do MDRD seja ajustada para tais
resultados 11. Esse tipo de cuidado é essencial com vistas à
precisão e comparabilidade dos resultados.
As fórmulas para estimativa da função renal
aqui descritas valem-se de equações baseadas em
características demográficas (como idade, sexo, raça),
peso e também em índices bioquímicos, entre os quais se
destaca a creatinina sérica; mas, em uma delas, são
também usadas a ureia e a albumina.
CISTATINA C
Cabem aqui alguns comentários sobre a
cistatina C, enquanto marcador indireto de filtração
glomerular que vem ganhando grande aceitação mundial
12,13,14,15,16
.
A cistatina C tem peso molecular de 13.359
daltons. Seu nível plasmático parece não sofrer variações
por causas extrarrenais e seu ritmo de síntese é
razoavelmente constante 10. É eliminada do plasma por
filtração glomerular. Seu nível sérico não difere de forma
expressiva entre crianças, mulheres e homens adultos; por
isso tem sido indicada como um possível substituto para a
creatinina como marcador da TFG. A sua concentração
não é dependente da idade 17. Equações para estimar-se a
TFG baseadas na concentração sérica de cistatina C
também têm sido propostas e carecem de avaliação em
diferentes centros 12,13.
Ainda não existem publicações suficientes
sobre a utilidade da cistatina C sérica em algumas
condições, especialmente no contexto da doença renal
crônica; em sendo assim, consideramos que é preciso levar
em conta as reais aplicações da cistatina C e utilizá-la na
prática diária apenas nas situações em que sua dosagem
implique de fato ganho para o paciente. Estudos com este
marcador, envolvendo indivíduos saudáveis e pacientes
com nefropatia (glomerulopatias primárias e secundárias,
como nefrite lúpica e outras), com filtração glomerular
variável, ambos os sexos, nas diferentes faixas etárias,
vêm sendo objeto de pesquisa no Setor de
Glomerulopatias da UNIFESP/EPM.
Também nessa linha, foi avaliada em nosso
J Bras Nefrol 2009;31 (Supl 1):14-20
16
serviço, por Baxmann et al.18, a influência da massa
muscular e da atividade física sobre a cistatina C em
comparação com a creatinina sérica. Foram incluídos no
estudo 170 indivíduos saudáveis (dos quais 92 eram
mulheres), classificados de acordo com sua atividade
física, composição corporal (medida da espessura de
pregas cutâneas e análise de bioimpedância) e avaliados
em relação à sua alimentação.
A massa magra desses indivíduos relacionouse, de forma estatisticamente significante com creatinina
sérica e urinária, mas não com a cistatina C (em análise
multivariada, mesmo após ajuste para ingesta de
proteína/carne e atividade física). Com base nesses
achados, os autores concluíram que, diante de suspeita de
déficit de função renal, a cistatina C sérica pode
representar uma alternativa mais adequada que a
creatinina em indivíduos com grande massa muscular.
Além da creatinina e da cistatina C, existem
outros marcadores endógenos, que possibilitariam a
medida indireta da TFG. Já se considerou, por exemplo, a
possibilidade de usar a beta 2-microglobulina sérica para
esse fim. Sua concentração sérica é independente da
massa muscular e do gênero do indivíduo, mas seus níveis
se elevam sabidamente em algumas doenças, o que
limitou sobremaneira a sua aplicação neste contexto.
A dosagem da ureia, por sua vez, é usada
tradicionalmente para verificação da função renal e é um
teste facilmente disponível; todavia, é preciso se ter em
mente que sua precisão é baixa, quando se destina à
avaliação do TFG, uma vez que não tem um ritmo de
produção estável, sofre reabsorção tubular e seu nível
sérico é altamente dependente da alimentação do
indivíduo e do catabolismo proteico.
DEPURAÇÃO DE DIFERENTES MARCADORES
DA TFG
INULINA
A inulina é um polímero da frutose, cujo peso
molecular é de 5.200 daltons. Exceto por ser um marcador
exógeno, preenche os demais critérios que um marcador
ideal de filtração glomerular deveria ter. Por outro lado,
complicando o seu uso na rotina de avaliação de função
renal, citam-se dificuldades para a realização do exame
propriamente dito, tais como: padronização estrita do
método, infusão endovenosa contínua do marcador,
dosagem laboratorial complexa e trabalhosa, alto custo;
além disso, existe a possibilidade de que determine
reações de hipersensibilidade.
Apesar de tudo isso, ainda hoje se considera
que o padrão-ouro para medida do RFG é a determinação
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do ritmo de depuração renal da inulina. Mas a viabilidade
de aplicá-lo a pacientes, seja em rotina de atendimento,
seja em estudos clínicos, é extremamente limitada, face à
sua difícil obtenção, particularmente quando se fala de
inulina apropriada para infusão em humanos; além das
dificuldades já referidas acima. Em sendo assim, mais
recentemente, tem-se dado preferência ao uso de quelatos
marcados ou contrastes iodados, radiativos ou não 19,20.
DEPURAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS RADIATIVAS
O uso de substâncias radiativas na avaliação de
função renal traz consigo as limitações impostas pela
natureza dessas substâncias, como a exigência de uma
licença especial para o seu manuseio, expedida por órgãos
reguladores, o que só ocorre após credenciamento do
usuário. Além disso, é preciso ter em mente a questão da
exposição de paciente e pessoal técnico, assim como do
destino do lixo radiativo.
A depuração do Cr51-EDTA e a do TC99mDTPA são os métodos que envolvem isótopos radiativos
mais usados para medida da TFG, sendo considerados
seguros 21.
A determinação da TFG por Cr51-EDTA
apresenta grau elevado de correlação com a de inulina.
Existem vários estudos a respeito, inclusive explorando a
reprodutibilidade da técnica com vários tempos e
diferentes números de coleta de sangue 5,10,22.
IOHEXOL E IOTALAMATO
No caso dos contrastes radiológicos não
radiativos, as determinações têm sido feitas por HPLC
(cromatografia líquida de alta performance), por
fluorescência, após irradiação com raios-X ou por
eletroforese capilar 1,5.
Quando usados para determinação da TFG, os
contrastes radiológicos podem ser aplicados pela técnica
da injeção única, ou menos frequentemente da infusão
contínua. Pode ser medido o ritmo de desaparecimento da
substância do plasma, após injeção endovenosa, ou o
ritmo de depuração renal, que implica a coleta de períodos
de diurese, cronometrados 19,20. Esse tipo de exame exige
coletas de várias amostras de sangue, é de duração
prolongada e de custo elevado.
O iotalamato (contraste iônico) e o iohexol
(contraste não iônico) são ambos livremente filtrados
pelos glomérulos, não sofrendo reabsorção nem secreção.
São muito precisos e apresentam alto coeficiente de
correlação com a inulina 22,23.
Existe a possibilidade de que ocorra alergia ao
17
contraste iodado, de modo que é importante questionar o
paciente sobre eventos prévios dessa natureza e contar, no
local de exame ou proximidades, com recursos para
prestar cuidados médicos, diante de uma eventual reação
alérgica.
PROTEINÚRIA E MICROALBUMINÚRIA
Na avaliação de outras funções dos rins, além
da filtração glomerular, a pesquisa de proteinúria de um
modo geral e, em especial, de microalbuminúria traz
muita informação e é um marcador precoce de lesão renal,
como, por exemplo, em fases incipientes de nefropatia
diabética.
Nunca é demais lembrar que a pesquisa de
proteína na urina é um exame de extrema importância por
suas implicações diagnósticas e também prognósticas. A
presença de proteinúria e, mais especificamente, de
albuminúria constitui fator preditor muito relevante de
presença de nefropatia, se persistente e, dependendo do
tipo de proteinúria, intensidade e duração, de evolução
para insuficiência renal crônica.
Para rastreamento de doença renal, a presença
de proteinúria ou de albuminúria pode ser testada em
amostra isolada de urina, o que facilita muito esse tipo de
procedimento. Entretanto, como a diluição da urina pode
variar muito de uma amostra para outra, é recomendável
(dependendo da aplicação que se dará ao teste) que alguma
correção para tais variações seja introduzida. Mais
frequentemente tem sido recomendada a dosagem da
creatinina na mesma amostra, e o resultado, nesse caso, é
expresso pela relação proteína/creatinina ou
albumina/creatinina.
Comparando-se a concentração urinária de
albumina e o índice albumina/creatinina com a excreção
urinária de albumina na urina de 24 horas, ambos os
exames realizados em amostra isolada foram capazes de
prever satisfatoriamente microalbuminúria de 24 horas 24.
Outros estudos têm testado reprodutibilidade dos índices
proteína/creatinina em amostra isolada de urina,
comparando-os com a excreção urinária de proteína em 24
horas 25.
Sabidamente uma das aplicações mais
importantes do exame de microalbuminúria é a pesquisa
de doença renal incipiente em pacientes com Diabetes
mellitus. Cerca de 20% a 40% dos indivíduos com
diabetes tipo 1 e 2 irão desenvolver acometimento renal,
caracterizado por uma perda urinária progressiva de
albumina e também pela piora da depuração de creatinina
26
. Quando tal envolvimento renal ocorre, a menos que seja
efetivamente tratado, a doença usualmente leva a eventos
cardiovasculares prematuros e morte ou a insuficiência
renal crônica terminal com necessidade de terapia renal de
substituição.
Nesses pacientes, o surgimento de albumina
na urina, inicialmente sob a forma de microalbuminúria
(níveis entre 30 e 300mg/dia) e, posteriormente, como
macroalbuminúria (mais do que 300mg/dia) e síndrome
nefrótica, é visto como um sinal de disfunção vascular
generalizada, que, em conjunção com a hipertensão
arterial, é marcador de risco cardiovascular e risco renal
futuros 27.
Na Tabela 1, encontra-se uma classificação da
albuminúria, discriminando valores normais e alterados
de albumina em urina de 24 horas, urina coletada no
período noturno e em amostra aleatória de urina, também
expressos em diferentes unidades para facilitar o seu uso
no dia a dia 28.
Também em pacientes com hipertensão
arterial ou indivíduos que, afora isso, são saudáveis, micro
e macroalbuminúria têm sido associadas com um risco
acentuadamente elevado de eventos cardiovasculares.
Justifica o empenho em fazer-se diagnóstico
precoce dessas alterações, o fato de que pressão arterial
elevada e excreção aumentada de albumina podem ser
reduzidas por drogas que bloqueiam o sistema reninaangiotensina, implicando diminuição dos riscos renal e
cardiovascular 29.
A U.S. National Kidney Foundation
recomenda que as populações de risco para DRC
(particularmente os indivíduos com Diabetes mellitus,
hipertensão arterial e história familiar de DRC) devem ser
triadas para microalbuminúria pelo menos uma vez ao
ano. Além disso, hoje em dia, também em programas de
detecção precoce e prevenção primária de fatores de risco
para doença cardiovascular de um modo geral, a pesquisa
de microalbuminúria encontra-se entre os exames a serem
realizados 27.
Quadro 1. Equações para estimativa da filtração glomerular.
1) Cockcroft-Gault
Depuração de creatinina = [(140 – idade) x peso]/ creatinina
sérica x 72 (x 0,85 para mulheres)
2) MDRD (Fórmula completa)
RFG = 170 x creatinina sérica-0,999 x idade-0,176 x BUN-0,170 x
albumina sérica0,318 x 0,762 (se mulher) x 1,18 (se afroamericano)
3) MDRD (Fórmula simplificada)
RFG = 186 x creatinina sérica-1,154 x idade-0,203 x 0,742 (se mulher)
x 1,212 (se afro-americano)
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18
Tabela 1. Classificação da excreção urinária de albumina.
Tabela adaptada a partir de publicação de De Jong28
PROTEINÚRIA TUBULAR
Há evidências de que a excreção de proteínas
de baixo peso molecular aumenta quando a função tubular
renal torna-se deficiente. Os testes para determinação
urinária das PBPM baseiam-se no fato de as células
tubulares proximais reabsorverem quase que totalmente
as proteínas de baixo peso molecular filtradas, como é o
caso com 2-microglobulina (2M), proteína transportadora
de retinol (RBP), lisozima, RNase pancreática 30 e cadeias
leves de imunoglobulinas 31; também tem sido examinada
a liberação para a urina de enzimas de origem tubular 30,
co mo N - acetil- - D - g lu co s amin id as e, ala n in aaminopeptidase, fosfatase alcalina, -glutamil-transferase
e glutationa-transferase 32, cujas atividades na urina
aumentam quando ocorre lesão do túbulo 33.
Nosso Serviço desenvolveu metodologia para
determinação de algumas dessas PBPM 34,35,36 e
experiência com a sua aplicação clínica 37,38,39,40. Em
pacientes com glomerulopatias, a determinação de RBP
urinária mostrou ser um teste de valor, antecipando
progressão de doença para insuficiência renal e resposta
ao tratamento, particularmente em alguns tipos de doenças
glomerulares 38,39.
Vale lembrar que a facilidade de dosagem de
algumas proteínas de baixo peso molecular em relação a
outros testes de função tubular faz dessas dosagens os
testes de escolha na detecção de disfunção tubular
proximal.
Por fim, ainda se faz necessário combinar
marcadores de função renal “lato sensu” para tomar
conduta com maior tranquilidade diante de cada caso a ser
esclarecido. Determinações de proteinúria e/ou
microalbuminúria têm papel relevante neste contexto e, no
que diz respeito à avaliação de filtração glomerular
propriamente dita, o uso de fórmulas com o fim de
sensibilizar o resultado da creatinina sérica, assim como a
dosagem da cistatina C sérica e a medida da depuração de
marcadores iodados e/ou radiativos são recursos com que
podemos contar, cada um com maior ou menor indicação,
em situações específicas.
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