CECÍLIA ZANIN PALCHETTI
COMPOSIÇÃO CORPORAL E LIPODISTROFIA EM
CRIANÇAS E ADOLESCENTES PRÉ-PÚBERES
INFECTADOS PELO HIV
Tese apresentada à Universidade Federal
de São Paulo para Obtenção do Título de
Mestre em Ciências
São Paulo
2010
CECÍLIA ZANIN PALCHETTI
COMPOSIÇÃO CORPORAL E LIPODISTROFIA EM
CRIANÇAS E ADOLESCENTES PRÉ-PÚBERES
INFECTADOS PELO HIV
Tese apresentada à Universidade Federal
de São Paulo para Obtenção do Título de
Mestre em Ciências
Orientadora: Fernanda Luísa C. Oliveira
Co-orientadoras: Regina Célia de M. Succi
Vera Lúcia Szejnfeld
São Paulo
2010
2
Palchetti, Cecília Zanin
Composição corporal e lipodistrofia em crianças e
adolescentes pré-púberes infectados pelo HIV. / Cecília Zanin
Palchetti.—São Paulo, 2010, 99 p.
Tese (Mestrado) - Universidade Federal de São Paulo. Escola
Paulista de Medicina. Programa de Pós-graduação em Nutrição.
Título em inglês: Body composition and lipodystrophy in
prepubertal HIV -infected children and adolescents.
1. HIV. 2. Composição corporal. 3. Lipodistrofia. 4. Nutrição 5.
Criança.
3
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA
Chefe do Departamento: Prof. Dr. Mauro Batista de Morais
Coordenador do Curso de Pós-Graduação: Profa. Dra. Cláudia M. Oller do
Nascimento
4
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus, pela vida e pelas oportunidades que me foram dadas.
A meus pais, Ymara e Nelson, que me ensinaram os verdadeiros valores da
vida, me proporcionaram tudo aquilo que estava sob alcance e sempre me
incentivaram e apoiaram na busca pelo conhecimento.
A meu irmão, Antônio, pelo companheirismo nos momentos alegres e difíceis.
Aos meus avós Tonico, Antônio, Nelson, Cinira (in memorian) e Nelva pelo
amor incondicional e por tudo que representam para mim.
À minha grande família, pelo apoio, amor, união, incentivo.
A meus amigos, que me ouviram muitas vezes falar sobre minha tese...
Obrigada pela amizade, pelo carinho e companhia!
A minha orientadora Dra. Fernanda Luísa Ceragioli Oliveira, que acreditou em
mim desde os tempos de aprimoramento e me despertou a paixão pela
pediatria e pela pesquisa. Agradeço o apoio, o carinho e a amizade!
À Dra Regina Célia de M. Succi, pelos sábios ensinamentos e oportunidade de
atuar no CEADIPe. Profissional digna de admiração, sempre acolheu de braços
abertos as crianças ali atendidas.
5
A Dra Vera Lúcia Szejnfeld, por ter me recebido na Disciplina de Reumatologia
e acrescentado sua experiência e sabedoria a esta tese.
Aos responsáveis pelos pacientes, por terem permitido a inclusão dos mesmos
neste estudo.
As
crianças
e
adolescentes,
obrigada
pela
participação,
paciência,
colaboração, carinho...
Aos
profissionais
e
funcionários
do
CEADIPe,
pelo
companheirismo,
conhecimento e apoio. Muito mais que um ambulatório, o CEADIPe é local
onde o carinho, dedicação, apoio e respeito aos pacientes e familiares está
constantemente presente.
As enfermeiras Ana Maria e Rose, pela valiosa colaboração de realizar a coleta
de sangue dos pacientes.
A técnica do DXA Luzia, pela realização dos exames.
A nutricionista Rose Vega Patin, mais que profissional, amiga pessoal.
Obrigada pelos ensinamentos, amizade, companheirismo ao longo desses 4
anos...
6
As amigas da UNIFESP e companheiras diárias Juliana, Vera, Maria Silvia,
Cristiane, Camila, Ana Paula e Patrícia. Agradeço à amizade, a compreensão,
os momentos compartilhados no dia a dia.
Aos médicos da Disciplina de Nutrologia: Dr. Domingos Palma, Dra. Maria
Arlete M. S. Escrivão, Dr. Luiz Anderson Lopes, Dra. Annelise Dias Brasil, Dr.
José Augusto de A. C.Taddei. Agradeço por ter tido a oportunidade de conviver
com vocês e aprender tanto.
A Profa. Cláudia Maria Oller do Nascimento, pela oportunidade de realizar o
Mestrado na Pós-Graduação em Nutrição.
Aos professores da Pós-Graduação em Nutrição pelos conhecimentos
transmitidos.
A Ivone, D. Maria de Lourdes, Marta e Fabíola, pelo auxílio e atenção.
7
DEDICATÓRIA
Dedico às crianças que aqui estão e às que
se transformaram em estrelinhas no céu...
Tão pequenas e tão valentes...!
8
APOIO:
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES
– REUNI) pela concessão da bolsa de mestrado.
9
SUMÁRIO
1. Prefácio ..................................................................................................................... 11
2.Fundamentação ......................................................................................................... 12
3. Objetivos ...................................................................................................................26
4. Casuística e métodos ................................................................................................ 27
5. Análise estatística ..................................................................................................... 35
6. Cronograma de atividades ........................................................................................ 36
7. Referências Bibliográficas ......................................................................................... 37
8. Artigo “ COMPOSIÇÃO CORPORAL EM PRÉ-PÚBERES INFECTADOS PELO
HIV: ESTUDO COMPARATIVO ENTRE BIA E DXA" .. ...................................................... 50
8.1. Artigo “ AVALIAÇÃO ANTROPOMÉTRICA E COMPOSIÇÃO CORPORAL EM
PRÉ-PÚBERES INFECTADOS PELO HIV COM E SEM LIPODISTROFIA” ......................... 67
9. Anexos: Ficha de coleta de dados ............................................................................ 94
Confirmação de recebimento da revista........................................................................ 96
Parecer do Comitê de Ética........................................................................................... 97
10
1. PREFÁCIO
Esta tese está sendo apresentada ao Programa de Pós-graduação em
Nutrição da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), como requisito
parcial para a obtenção do título de Mestre em Ciências.
A tese encontra-se dividida em três partes e anexos, seguindo as
exigências do programa.
A primeira parte deste volume é constituída pela Fundamentação
Científica do projeto de pesquisa: “Composição corporal e lipodistrofia em
crianças e adolescentes pré-púberes infectados pelo HIV” submetido e
aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São
Paulo.
Na segunda parte encontram-se os artigos: “Composição corporal em
pré-púberes infectados pelo HIV: estudo comparativo entre DXA e BIA” e
“Avaliação antropométrica e composição corporal em pré-púberes infectados
pelo HIV com e sem lipodistrofia”, o qual foi submetido para publicação no
Jornal de Pediatria, aguardando parecer dos revisores.
Na terceira e última parte deste volume, encontram-se os anexos:
formulário da coleta de dados, a carta de submissão do artigo e a carta de
aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) .
11
2. FUNDAMENTAÇÃO CIENTÍFICA
2.1 Introdução
As primeiras décadas de vida são período de desenvolvimento e
crescimento, marcada por mudanças na composição corporal, a qual está
relacionada ao gênero, à idade, ao estado nutricional e à saúde do indivíduo.
Portanto, faz-se necessário a sua avaliação nutricional neste período da vida. A
avaliação nutricional compreende anamnese, inquéritos alimentares, medidas e
índices antropométricos e composição corporal. As medidas antropométricas
serão utilizadas para cálculo de índices, que contribuirão no diagnóstico do
estado nutricional e distúrbios nutricionais. As medidas antropométricas são
utilizadas para acompanhar a evolução do crescimento, sendo também úteis
para identificar presença de alterações clínico-metabólicas (Sociedade
Brasileira de Pediatria, 2009).
Para a avaliação de peso e estatura, o Ministério da Saúde preconiza os
padrões de referência da Organização Mundial de Saúde – OMS (2006, 2007)
(OMS). Por meio de cálculo dos índices antropométricos como peso para
estatura e índice de massa corporal para idade (IMC), pode-se avaliar o estado
nutricional de crianças e adolescentes, assim como o crescimento linear da
criança por meio do índice estatura para idade (Sociedade Brasileira de
Pediatria, 2009).
As
circunferências
são
utilizadas
para
quantificar
diferenças
interindividuais e dessa forma identificar os indivíduos que apresentam risco de
desnutrição ou obesidade. A aferição da circunferência abdominal tem sido
12
utilizada como ferramenta útil para avaliar a obesidade e suas co-morbidades,
que aumenta o risco de doenças cardiovasculares (Lemieux et al., 2000). Em
crianças e adolescentes, permite identificar o acúmulo de gordura central,
sendo considerada medida de adiposidade (McCarthy et al., 2001).
A circunferência do braço é constituída pela somatória dos tecidos
ósseo, muscular e adiposo, enquanto a circunferência da panturrilha é
determinada ao redor do perímetro máximo do músculo da panturrilha. São
utilizadas para identificar variações interindividuais e auxiliar no diagnóstico do
estado nutricional do paciente (Callaway et al, 1988; Sociedade Brasileira de
Pediatria, 2009).
As dobras cutâneas aferem a adiposidade dos tecidos subcutâneos e
também refletem alterações na composição corporal do indivíduo (Sociedade
Brasileira de Pediatria, 2009). Utiliza-se a aferição das dobras cutâneas a fim
de estimar os depósitos subcutâneos de gordura, que se relacionam
diretamente com a gordura total. A avaliação das dobras deve ser feita de
forma cautelosa, visto que pode ocorrer grande variabilidade entre os
avaliadores. As mais utilizadas são a dobra cutânea triciptal, biciptal,
subescapular e supra-ilíaca (Amâncio et al., 2009; Sociedade Brasileira de
Pediatria, 2009).
Quanto à avaliação da composição corporal, o modelo clássico de dois
compartimentos divide o peso corporal em massa gorda, que compreende os
13
lipídeos, e em massa magra, a qual engloba a água, proteínas e componentes
minerais (Heyward et al., 1996).
Existem diferentes métodos para avaliar a composição corporal,
compreendendo métodos mais simples até mais sofisticados (Pinto et al.,
2005): a condução elétrica corporal total (TOBEC), que determina a
composição corporal por meio da condutividade elétrica; a hidrometria, que
consiste em método invasivo de estimativa de água corporal total por meio de
digerir ou aplicar uma substância (isótopo de hidrogênio) no indivíduo; a
pesagem hidrostática, cuja densidade corporal é determinada por meio da
relação do peso no ar e na água;
a pletismografia, que avalia o volume
corporal total por meio da deslocação do ar; a ressonância magnética e a
ultrassonografia, que são técnicas de avaliação corporal por imagem e
tomografia computadorizada, método radiográfico para determinação regional
da composição corporal (Pinto et al., 2005; Sant´Anna et al., 2009).
Na prática, os dois métodos mais utilizados são a análise de impedância
bioelétrica (BIA), método rápido, não invasivo e relativamente barato para
utilização em situações de campo e clínica; além da absorciometria de duplo
feixe de energia emitida por fonte de raios-X (DXA), metodologia não invasiva,
considerada padrão ouro, mas exige alto custo e tecnologia.
Em 1962, o trabalho pioneiro de Thomasett estabeleceu os princípios
básicos da BIA. Sua técnica consiste na passagem de uma corrente elétrica de
baixa intensidade e baixa freqüência. A impedância representa a oposição dos
14
tecidos à passagem dessa corrente, podendo ser de dois tipos: resistência
(oposição do condutor à passagem da corrente) e reactância (inversamente
proporcional à freqüência, sendo indicador de massa corpórea magra e
intracelular). Os tecidos livres de gordura são altamente condutores pela sua
constituição de água e eletrólitos, enquanto os tecidos adiposo e ósseo são
mais resistentes (Buchholz et al., 2004; Liedtke, 1997). O ângulo de fase é a
relação entre a resistência e a reactância, refletindo as propriedades elétricas
dos tecidos. Portanto, é considerado indicador da integridade da membrana e
da distribuição de água entre os espaços intra e extracelular e preditor de
massa celular corpórea (Silva et al., 2007).
As equações de predição de BIA baseiam-se em modelos populacionais
específicos e generalizados, considerando indivíduos saudáveis. Em relação às
equações de BIA de populações específicas, por considerarem diferenças de
idade, etnia, sexo, nível de atividade física e nível de gordura corporal, podem
apenas ser aplicadas para indivíduos cujas características físicas são similares
àquelas do subgrupo específico. Enquanto que as equações generalizadas de
BIA podem ser utilizadas para populações heterogêneas, variando em idade,
sexo e quantidade de gordura corporal (Heyward et al., 2000).
A absorciometria de duplo feixe de energia emitida por fonte de raios-X
(DXA) iniciou-se em 1987. Considerada como referência permite medidas mais
acuradas dos tecidos mole (gordura, água, músculos, órgãos viscerais) e
ósseo, inferindo a composição corporal relativa a três componentes: massa
magra, gorda e mineral óssea (Laskey et al., 1996; Lohman, 1996).
Sua
15
técnica consiste na utilização de uma fonte de raios-X que converte o feixe de
raios em picos fitoelétricos de baixa e alta energia. Este feixe atravessa o corpo
do indivíduo, atravessando os diferentes tecidos. O tecido mole oferece
resistência à corrente elétrica de modo diferente do tecido ósseo, permitindo a
quantificação dos mesmos (Laskey et al., 1996; Lohman, 1996; Testolin et al.,
2000).
Segundo o Consenso Brasileiro em Densitometria, os softwares
utilizados devem apresentar dados referenciais validados para a população
brasileira, norte americana e européia, considerando a faixa etária da
população estudada.
O processo de crescimento acarreta alterações na quantidade de massa
livre de gordura devido à diminuição da água corporal total e ao aumento no
conteúdo mineral ósseo durante este período (Miller, 2003).
Assim,
faz-
se necessário o acompanhamento do crescimento de crianças e adolescentes
saudáveis por meio de avaliação de composição corporal, visando diminuir
riscos de morbimortalidade de doenças crônicas não transmissíveis. Desta
forma, torna-se inquestionável a monitoração de crianças e adolescentes com
doenças crônicas, especialmente à Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
(SIDA).
2.2. Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA/AIDS) é causada pela
infecção do organismo humano pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
16
O vírus infecta as células do sistema imunológico, especialmente os linfócitos T
CD4+, dessa forma os indivíduos infectados tornam-se mais susceptíveis a
outras infecções, como as oportunistas (Brito et al., 2000).
Segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), há
aproximadamente 2,5 milhões de crianças infectadas pelo HIV no mundo. No
Brasil, desde a identificação do primeiro caso em 1980 até 2008, foram
identificados aproximadamente 506 mil casos da doença, sendo que 13724
casos em menores de 12 anos (Brasil, 2008; Brasil, 2009).
O aumento da incidência da infecção pelo HIV em mulheres resultou da
elevação das taxas de transmissão heterossexual nos últimos anos. Estima-se
que, mundialmente, a cada ano 420 mil crianças são infectadas devido à
transmissão vertical (mãe para seu filho), que pode ocorrer durante a gestação,
parto ou amamentação. Para evitar o risco de transmissão vertical existem
medidas preventivas como o diagnóstico precoce da gestante infectada, parto
cesariano programado, suspensão do aleitamento materno e tratamento
antiretroviral feito pela mãe e pelo recém-nascido imediatamente após o
nascimento, que deve ser mantido durante as seis primeiras semanas de vida
(Brasil, 2009; UNICEF, 2009).
Os parâmetros clínicos e as categorias imunológicas são utilizados para
a classificação da infecção pelo HIV em crianças e em adolescentes. Os
parâmetros clínicos (categoria N = assintomática, A = sinais e sintomas leves,
B = sinais e sintomas moderados e C = sinais e sintomas graves) e
17
imunológicos (alteração imunológica: 1 = ausente, 2 = moderada e 3 =grave)
são propostos pelo Guia de Tratamento Clínico da Infecção pelo HIV em
Pediatria (MS, 2009), que adotou às normas do Centers for Disease Control
and Prevention (CDC, 1994), além da inclusão da tuberculose pulmonar como
critério para a categoria clínica B (Brasil, 2009).
A desnutrição compromete o crescimento pondero-estatural, a chamada
falência de crescimento ou retardo crescimento, definida como a velocidade de
crescimento e o ganho de peso inadequados, resultando na manutenção ou na
desaceleração na curva de crescimento e no retardo do desenvolvimento
neuropsicomotor (Knox et al., 2003; Kosmiski et al., 2007; Lichtenstein et al.,
2006). Perdas corporais insignificantes ou a manutenção de peso em crianças
e adolescente infectados pelo HIV relacionam-se a um aumento do risco de
progressão da doença (Knox et al., 2003).
Nos pacientes com SIDA, a diminuição da ingestão oral e a deficiência
de macro e micronutrientes apresentam causa multifatorial: infecção pelo HIV,
que aumentará a produção de citocinas pró-inflamatórias levando à anorexia;
efeitos colaterais da medicação antiretroviral; a disponibilidade de alimentos
prejudicada por baixo nível sócio-econômico; lesões orais por fungos
(candidíase) ou vírus (herpes e citomegalovírus), que ocasionam mudanças na
percepção do paladar, disfagia e odinofagia; alteração na barreira e absorção
intestinal
acarretando
manifestações
gastrintestinais
(diarréia,
náuseas,
vômitos); má-absorção de nutrientes específicos (lipídeos); alterações no
metabolismo (hiperinsulinemia); aumento da utilização e excreção dos
18
micronutrientes (Fawzi et al., 2005; Garcia et al., 2000; Miller, 2003; Singhal et
al., 2002). A dificuldade de acesso aos alimentos é influenciada tanto pelos
recursos financeiros, como também a habilidade do cuidador em elaborar e
oferecer as refeições, favorecendo a ingestão de uma dieta monótona, que por
sua vez repercutirá no estado nutricional do paciente. As infecções
oportunistas, de repetição e a presença de lipodistrofias são alguns dos fatores
que aumentam o gasto energético, exigindo maior oferta energética (Kakuda et
al., 1999, Miller, 2003, Patin et al., 2009).
A própria progressão da doença associada à ingestão alimentar
insuficiente integra um ciclo vicioso, o qual contribui para a deterioração da
saúde, levando à deficiência de micronutrientes, à depleção de massa magra e
à desnutrição (Fawzi et al., 2005).
A replicação viral na mucosa intestinal acarreta lesão por citólise e a
produção de fatores virais como o Tat pode acarretar diarréia por inibição do
SGTL-1, o transportador ativo de glicose enterócito apical da membrana
intestinal, prejudicando a absorção de glicose (Canani et al., 2006). A absorção
de gordura está comprometida tanto na presença quanto ausência da HAART,
seguido da diminuição da absorção das vitaminas lipossolúveis (Poles et al.,
2001).
Há comprometimento do trato gastrointestinal em todos os estágios da
doença, independente do uso da terapia antiretroviral. Em crianças infectadas
pelo HIV sem tratamento antiretroviral, pelo menos 80% apresentam uma ou
19
mais alterações intestinais como má absorção de ferro, esteatorréia,
insuficiência pancreática, má absorção de lactose, redução da capacidade
absortiva e aumento da permeabilidade intestinal (Miller et al., 2008; Winter,
1996).
O permanente estado inflamatório causado pela doença per se pode
iniciar o processo aterosclerótico por meio dos mediadores inflamatórios como
o fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina-1β (IL-1β), os quais induzirão
ao estresse oxidativo, síntese de colagenase e ativação das lipoproteínas no
endotélio vascular. Além das alterações metabólicas, essa população também
pode apresentar anormalidades miocárdicas prévias, agravando desta forma o
sistema cardiovascular (Miller et al., 2008).
A terapia antiretroviral altamente ativa (highly active antiretroviral therapy
- HAART) objetiva suprimir a replicação viral, mantendo a contagem de
linfócitos T CD4+ e carga viral adequada, preservar e/ou restaurar o sistema
imune, manter ou retomar o crescimento pondero-estatural, reduzir a
morbimortalidade e melhorar a qualidade de vida. As drogas antirretrovirais
dividem-se em classes de acordo com sua ação para impedir a replicação viral
na célula humana. A associação de três drogas antirretrovirais é o tratamento
inicial indicado às crianças e adolescentes infectados pelo HIV (Brasil, 2009).
Apesar dos inquestionáveis benefícios do uso da HAART, tem sido descritos
alterações clínicas e metabólicas decorrentes do uso crônico da mesma.
20
2.1.1. Repercussões clínico-metabólicas do uso da HAART
A própria infecção pelo HIV e o uso da terapia antirretroviral acarretam
efeitos adversos, inicialmente descritos em adultos no final da década de 90
(Carr et al, 1998; Saint-Marc et al, 1999; Kakuda et al, 1999) e posteriormente
observados em crianças e adolescentes. Devido à precocidade e à grande
exposição aos medicamentos, principalmente na infecção adquirida por
transmissão vertical, esta população apresenta maiores riscos de desenvolver
efeitos adversos da medicação (Kim et al., 2007).
As alterações clínicas e metabólicas compreendem a síndrome
lipodistrófica, a qual engloba a lipodistrofia, a dislipidemia, a resistência a
insulina e o aumento do risco cardiovascular; além da perda de massa óssea,
toxicidade mitocondrial, alterações gastrointestinais e anormalidades em outros
órgãos como fígado e rins (Miller et al., 2008; Pirmohamed, 2009).
A etiologia da síndrome lipodistrófica parece estar relacionada a
algumas classes de medicamentos, como inibidores de protease (IP) e
inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN); tempo de
uso da medicação; aumento da carga viral; baixos níveis de CD4 e aumento
prévio dos níveis séricos de triglicérides e colesterol (Baril et al, 2005; Carr et
al, 1998; Kakuda et al, 1999; Saint-Marc et al, 1999; Valente et al, 2005).
A lipodistrofia clínica associada ao HIV caracteriza-se pela redistribuição
da gordura corporal, com perda de gordura na face, membros superiores e
21
inferiores (lipohipertrofia); acúmulo de gordura na região abdominal, gibosidade
dorsal, ginecomastia e aumento de mamas (lipohipertrofia) ou ainda a presença
de ambas, denominada lipodistrofia mista (Jaquet et al.,2000). A presença de
lipodistrofia parece estar relacionada aos níveis de triglicérides, insulina,
glicemia e tempo de uso da terapia antiretroviral (Rosso et al., 2007).
Estudo americano com follow-up de 2 anos realizado em crianças
infectadas pelo HIV demonstrou a presença de lipodistrofia em 20% dos
pacientes, sendo que se detectou nesses indivíduos maior prevalência de
dislipidemia (Krause et al., 2009). Estudo brasileiro com 30 crianças infectadas
pelo HIV encontrou prevalência de 53,5 e 60% de lipodistrofia e dislipidemia,
respectivamente. A literatura vigente demonstrou dados conflitantes quanto à
presença de lipodistrofia associada ao uso de inibidores de protease, sendo
observada associação positiva em estudo brasileiro com pacientes com média
de idade de 9,1 anos (Sarni et. al., 2009) e resultado negativo em estudo
americano com pacientes com média de idade de 11,9 anos (Ergun-Longmire
et al., 2006).
Em crianças e adolescentes infectados por transmissão vertical,
observou-se que o uso de IP está associado à maior prevalência de resistência
à insulina e alterações no metabolismo lipídico (Aldrovandi et al., 2009).
22
A insulina e a glicemia em jejum são úteis para o cálculo do
Homeostatic model assesment (HOMA-IR), caracterizando a resistência à
insulina, a qual parece estar mais pronunciada em crianças com lipohipertrofia,
sugerindo que as alterações metabólicas também resultam da adiposidade
central (Beregszàszi et al., 2003; Pirmohamed, 2009). Estudo coorte realizado
em adultos do sexo masculino constatou que o risco de diabetes é quatro
vezes maior em vigência da HAART (Brown et al., 2005).
O aumento do colesterol total, LDL – colesterol e triglicérides e a
diminuição do HDL- colesterol definem as alterações do perfil lipídico,
contribuindo para o aumento do risco cardiovascular (Pirmohamed, 2009). A
semelhança entre algumas proteínas envolvidas no metabolismo lipídico e o
sítio de ligação à proteína viral dos IPs podem promover inibição total ou
parcial da via metabólica lipídica. A inibição da atividade da lipase lipoprotéica
plasmática (LLP) acarreta redução na hidrólise dos quilomícrons e conseqüente
aumento de triglicérides. Ainda, por similaridade molecular, pode haver
competição entre os IPs e os quilomícrons remanescentes pelo sítio de ligação
dos receptores hepáticos (Lima et al., 2003).
O espessamento médio-intimal (EMI) da artéria carótida é considerado
atualmente marcador de doença aterosclerótica, principalmente da doença
arterial coronariana precoce (Simon et al., 2002). Em crianças em vigência do
uso de IP, o EMI apresentou-se mais pronunciado quando comparado às
crianças em uso de inibidores de transcriptase reversa não-análogos de
nucleosídeo (ITRNN) (Bonnet et al., 2004; Charakida et al., 2005).
23
O risco de desenvolver osteoporose e conseqüentes fraturas é maior
nas crianças infectadas pelo HIV quando comparadas às não infectadas. A
diminuição da densidade mineral óssea (DMO) parece estar relacionada à
baixa contagem de linfócitos T CD4+, tempo de uso da HAART, aumento dos
marcadores de reabsorção óssea, presença de lipodistrofia e inadequação do
consumo de micronutrientes (Jacobson et al., 2005).
Os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo
associam-se a toxicidade do DNA mitocondrial (mtDNA) , por inibirem a enzima
necessária para a replicação do mesmo, levando a complicações como
esteatose hepática e hiperlactatemia (Saitoh et al., 2007).
2.2.2. Composição corporal e infecção pelo HIV
Apesar de BIA ser considerado um método atrativo, devido ao baixo
custo e facilidade de execução, a aplicabilidade das equações tem sido
questionada quanto às características da população estudada, fazendo-se
necessário uma equação própria para crianças e adolescentes HIV positivos
(Joffe et al., 2005).
Estudo transversal de pré e escolares com 86 crianças infectadas
comparadas com 113 crianças não infectadas demonstrou que a massa magra
(kg), obtida pelo método de BIA, foi significantemente menor nas crianças
infectadas quando comparadas ao grupo controle. Entretanto, a massa magra
expressa em porcentagem não apresentou diferença significante (Fontana et
al., 1999).
24
O DXA é método preciso para delinear mudanças na distribuição da
gordura corporal em crianças infectadas pelo HIV. Em crianças em vigência da
HAART comparadas ao grupo controle, observaram-se mudanças na
composição corporal mesmo na ausência de sinais clínicos de lipodistrofia
(Brambilla et al., 2001).
Estudo longitudinal demonstrou que, em crianças e adolescentes
infectados pelo HIV cuja composição corporal foi avaliada pelo DXA, houve
redução da gordura nos membros inferiores e aumento da gordura na região
dos braços e do tronco quando comparados ao grupo controle. No grupo
infectado pelo HIV, as mudanças corpóreas não se relacionaram ao
medicamento antiretroviral utilizado (Arpadi et al., 2009).
A infecção pelo HIV per se, a medicação antirretroviral, as alterações
clínico-metabólicas e o estado nutricional podem refletir na composição
corporal dos pacientes, além disso, os diferentes métodos descritos
apresentam vantagens e desvantagens na identificação de tais mudanças.
Desta forma, justifica-se a avaliação da composição corporal por
diferentes métodos, relacionando tais alterações com a presença ou não de
lipodistrofia e outros fatores que possam contribuir nas mudanças corpóreas
em crianças e adolescentes pré-púberes infectados pelo HIV.
25
3. OBJETIVOS
3.1. Objetivos Gerais
Avaliar a composição corporal e a presença de lipodistrofia em crianças
e adolescentes pré-púberes infectados pelo HIV.
3.1.1. Objetivos específicos
¾ Comparar equações da BIA elaboradas para pacientes infectados pelo
HIV com equação para indivíduos saudáveis, utilizando o DXA como
padrão ouro.
¾ Identificar as alterações clínico-metabólicas presentes nos pacientes
estudados, relacionando-as ao uso de terapia antirretroviral.
¾ Identificar a presença de lipodistrofia em crianças e adolescentes prépúberes por meio de parâmetros de avaliação antropométrica e
composição corporal.
26
4. CASUÍSTICA E MÉTODOS
4.1. Casuística
Estudo transversal com 40 crianças e adolescentes pré-púberes,
entre 7 e 12 anos, de ambos os gêneros atendidos no Centro de Atendimento
da Disciplina de Infectologia Pediátrica (CEADIPe) do Departamento de
Pediatria da UNIFESP/EPM no período de agosto a novembro de 2008. A
amostra, de conveniência, foi constituída pelos pacientes pré-púberes
atendidos no serviço, com perda de duas crianças. Participaram do trabalho 39
crianças e adolescentes infectados pelo HIV por transmissão vertical e um
infectado por transfusão sanguínea. Não foram incluídos os pacientes que
apresentaram síndrome genética ou neuropatias. O estudo foi aprovado pelo
Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo, sendo
iniciado após consentimento por escrito dos pais ou responsáveis.
4.2. Métodos
Os dados sobre identificação, idade, tipo de transmissão, realização de
profilaxia e cuidador legal e/ou responsável pelo paciente foram coletados no
prontuário médico desses pacientes.
4.2.1. Avaliação Clínica
4. 2.1.1. Desenvolvimento puberal
O estadiamento puberal foi avaliado pelos pediatras da equipe de
serviço, utilizando como critério o desenvolvimento dos caracteres sexuais
secundários propostos por Marshall & Tanner, 1975. Foram incluídas no estudo
as crianças e adolescentes pré-púberes que apresentaram estadiamento 1.
4.2.1.2. Classificação da doença (SIDA)
A classificação da infecção pelo HIV utiliza parâmetros clínicos
(categoria N = assintomática, A = sinais e sintomas leves, B = sinais e sintomas
27
moderados e C = sinais e sintomas graves) e imunológicos (alteração
imunológica 1 = ausente, 2 = moderada e 3 =grave) propostos pelo Guia de
Tratamento Clínico da Infecção pelo HIV em Pediatria (MS, 2006), que consiste
nas normas do Centers for Disease Control and Prevention (CDC, 1994), mais
a inclusão da tuberculose pulmonar como critério para a categoria B.
Tabela 1. Classificação da infecção pelo HIV em crianças e adolescentes
menores de 13 anos.
Alteração imunológica – ausente (1)
N1
Ausência de sinais e sintomas clínicos
A1
Sinais e sintomas clínicos leves
B1
Sinais e sintomas clínicos moderados
C1
Sinais e sintomas clínicos graves
Alteração imunológica – moderada (2)
N2
Ausência de sinais e sintomas clínicos
A2
Sinais e sintomas clínicos leves
B2
Sinais e sintomas clínicos moderados
C2
Sinais e sintomas clínicos graves
Alteração imunológica – grave (3)
N3
Ausência de sinais e sintomas clínicos
A3
Sinais e sintomas clínicos leves
B3
Sinais e sintomas clínicos moderados
C3
Sinais e sintomas clínicos graves
Fonte: Guia de Tratamento Clínico da Infecção pelo HIV em Pediatria, 2009.
28
Tabela 2. Categorias imunológicas para infecção pelo HIV em crianças e
adolescentes menores de 13 anos.
Contagem de LT-CD4+
Alteração Imunológica
Ausente (1)
Moderada (2)
Idade
< 12 meses
1 a 5 anos
6 a 12 anos
> 1500 (> 25%)
≥ 1000 (≥ 25%)
≥500(≥ 25%)
750 – 1499 (15-24%)
500-999 (15-24%)
200-499(1524%)
Grave (3)
< 750 (< 15%)
< 500 (< 15%)
< 200 (< 15%)
Fonte: Guia de Tratamento Clínico da Infecção pelo HIV em Pediatria, 2009.
4.2.1.3. Terapia antiretroviral
Verificou-se a medicação antirretroviral empregada: inibidores de
protease, inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeos,
inibidores da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeos, inibidor da
transcriptase reversa análogo de nucleotídeo, inibidor de fusão e inibidor de
integrase.
4.2.1.4. Lipodistrofia clínica
A lipodistrofia clínica foi identificada pelos pediatras da equipe,
apresentando três caracterizações: a lipoatrofia como redução da gordura das
regiões periféricas (braços, pernas e nádegas) com proeminência muscular e
venosa relativa; a lipohipertrofia sendo o acúmulo de gordura em região
abdominal, gibosidade dorsal, ginecomastia, e aumento das mamas; e a mista
quando há a associação de ambos os tipos (Jaquet et al., 2000).
29
4.2.2. Avaliação sócio-econômica
Utilizou-se o Critério de Classificação Econômica Brasil, empregando
como indicadores o poder de compra das famílias e o grau de instrução do
chefe da família, classificando-os por pontos obtidos em classes econômicas:
A1 (42 a 46); A2 (35 a 41); B1 (29 a 34); B2 (23 a 28);C1 (18 a 22);C2 (14 a
17);D (8 a 13) e E (0 a 7). (Associação Brasileira de Empresas de Pesquisa,
2008).
Tabela 3. Poder de compra das famílias.
Tabela 4. Grau de instrução do chefe da família.
Grau de instrução do chefe da família
Pontos
Analfabeto/ até 3ª Série Fundamental
0
4ª Série Fundamental
1
Fundamental completo
2
Médio completo
4
Superior completo
8
30
4.2.3. Avaliação nutricional
4.2.3.1. Antropometria
Foram aferidas as medidas antropométricas de peso (balança com
capacidade de 150 kg e calibrada com precisão de 100g) e estatura
(estadiômetro fixado à parede, com precisão de 0,1cm). Para a classificação do
estado nutricional e estatura, utilizou-se o escore z de índice de massa
corpórea (zIMC) e escore z de estatura/idade (zE/I), respectivamente. Optouse pela utilização do padrão de referência da Organização Mundial da Saúde
(WHO, 2007).
4.2.3.2. Dobras cutâneas e circunferências
Realizou-se a aferição das dobras cutâneas triciptal (DCT), biciptal
(DCB), subescapular (DCSE) e supra-ilíaca (DCSI) (Frisancho, 1990). Foram
realizadas as circunferências do braço, (Frisancho, 1990), abdominal
(McCarthy et al, 2001) e da panturrilha (Callaway et al, 1988). Para medida das
dobras cutâneas utilizou-se adipômetro da marca Lange® (Beta Technology
Inc. Santa Cruz, CA, EUA) com precisão de 1 mm e uso de fita flexível,
inextensível, com precisão de 0,1cm para as circunferências. A relação
denominada tronco: braço (DCSE + DCSI: DCT + DCB) foi utilizada para
identificação da presença de lipodistrofia, de acordo com o critério proposto por
Jaquet et al., 2000.
4.2.3.3. Composição corporal por impedância bioelétrica (BIA)
Realizou-se pela aplicação do método de biompedância utilizando
aparelho Quantum BIA-101Q® (RJL Systems Inc. Clinton, MI, EUA) com
31
freqüência fixa de 50 kHz de quatro eletrodos, obtendo-se os valores de
resistência (R) e reactância (Xc) que determinarão a gordura corporal, massa
livre de gordura e água corporal total. Com os valores de resistência e de
reactância obteve-se o ângulo de fase, que consiste na relação entre os
valores do arco-tangente da reactância/resistênciax180o/π.
No software do aparelho BIA Quantum a equação utilizada tem como
objetivo as crianças saudáveis (Houtkooper et al, 1992). As três fórmulas de
equação desenvolvidas para pacientes pediátricos infectados pelo HIV também
foram utilizadas (Tabela 5), sendo que calculam a água corporal total (kg) e
massa livre de gordura (kg). Na equação de Joffe et al., 2005, converter-se á
água corporal total
(kg)
em massa livre de gordura
(kg), segundo às
constantes de hidratação propostas por Forbes, 1987 (a partir de 5 anos - 0,77
para os meninos e 0,78 para as meninas; a partir de 10 anos - 0,75 para os
meninos e 0,77 para as meninas).
Tabela 5. Equações desenvolvidas para pacientes pediátricos infectados pelo
HIV para serem utilizadas na impedância bioelétrica.
Autor
Equação
Joffe et al, 2005
ACT = 1,957 + 0,608 A²/ R
Horlick et al, 2002
ACT = 0,725 + 0,475 A²/ R + 0,140 PC
MLG= [3,474 + 0,459 A²/ R + 0,064 PC] /
[0,769 – 0,009 A – 0,016S]
Arpadi et al, 1996
Log (ACT) = 1,65 + 0,05 A²/ R
MLG = 0,68 A²/ R + 0,70 I + 1,34
ACT- água corporal total (kg) ; MLG - massa livre de gordura (kg), A - altura (cm), R - resistência (ω), PC - peso
corporal (kg), S - gênero (1 masculino e 0 feminino) e I - idade (anos).
32
4.2.3.4. Composição corporal por absorciometria de duplo feixe de energia
emitida por fonte de raios-X (DXA)
Averiguou-se a composição corporal total e de membros superiores e
inferiores, analisando a massa corporal magra e massa gorda por meio do
método de absorção de duplo feixe de energia, emitida por fonte de raios-X. A
relação braço + perna/ tronco foi obtida pela soma da gordura (g) dos braços e
pernas dividida pelo valor do gordura (g) do tronco.
O exame foi realizado no Ambulatório da Disciplina de Reumatologia da
UNIFESP-EPM, utilizando aparelho LUNAR
TM
DPX-L (software para exames
pediátricos versão1.5) por um técnico treinado.
4.2.3.5. Cálculo de massa muscular esquelética (MME)
Realizou-se o cálculo de massa muscular esquelética conforme
Heymsfield et al.,1990, por meio da seguinte fórmula:
MME = Massa magra braço (kg) + massa magra perna (kg)
altura2 (m2)
4.2.4.Avaliação Bioquímica
4.2.4.1. Dosagens bioquímicas
As dosagens bioquímicas foram realizadas no laboratório Central da
UNIFESP-EPM, seguindo a rotina dos pacientes no ambulatório. Coletou-se
amostras de sangue por meio de punção venosa periférica, pela manhã, com
12 a 14 horas de jejum.
33
4.2.4.2. Perfil lipídico
Verificaram-se os valores de triglicérides (TG), colesterol total (CT) e
frações (lipoproteínas de baixa densidade, LDL-c; lipoproteínas de alta
densidade, HDL-c). O HDL-c e TG foram dosados por método de
espectrofotometria de refletância - colorimétrico – 540 nm (Vitros Systems
Chemistry 750 XRC - Ortho-Clinical Diagnostics, Inc – Johnson & Johnson
Company. New York, NY, EUA). A fração do LDL-c foi obtida utilizando-se a
equação de Friedewald et al., 1972: LDL-c = (CT – HDL-c + TG/5). Utilizou-se o
critério de Kwiterovich, 2008 para identificar as dislipidemias ( tabela 6).
Tabela 6. Valores de referência do perfil lipídico pra crianças acima de 2 anos.
Valores (mg/dL)
Lipídios
Baixo
Desejável Limítrofe
Aumentado
CT*
<170
170-199
≥200
LDL -c
<110
110-129
≥130
>45
35-45
HDL-c
< 35
TG < 9 anos
10 a 19anos
<75
75-99
>100
<90
90-129
≥130
Fonte: Kwiterovich, 2008.
*CT – colesterol total; LDL-c – fração LDL do colesterol; HDL-c - fração HDL do colesterol; TG - triglicérides
4.2.4.3. Relação insulina e glicemia
A insulina e glicemia em jejum foram utilizadas para o cálculo do HOMAIR (Homeostatic model assesment), que caracteriza resistência à insulina
quando HOMA-IR > 3 (Tresaco et al., 2005). A glicemia foi dosada pelo método
enzimático utilizando enzima hexoquinase e glicose-6-fosfato desidrogenase
34
(Advia Chemistry System 1650 - Bayer) e a insulina, pelo método
imunoenzimático (Tosoh - Tosoh Corporation. Tokyo, Japan). O HOMA-IR foi
calculado pela multiplicação da insulina em jejum (microU/ml) pela glicose em
jejum (mmol/l), dividido por 22,5.
4.2.4.4. Carga viral, linfócito T CD4 e T CD8
A carga viral, que quantifica o número de cópias virais na circulação
sanguínea, foi determinada pela técnica de RT-PCR (Cobas Amplicor HIV-1
MonitorTM Test, version 1.5) com limite mínimo de detecção de 50 cópias/ml e
máximo de 500.000 cópias/ml. Os linfócitos TCD4 e T CD8 foram avaliados por
citometria de fluxo (BD FACSCalibur™ System) expressos em células/mm³ e
em porcentagem (%) (CDC, 1994), considerou-se alteração imunológica grave
valores de linfócitos CD4 inferiores a 15%.
5. Análise Estatística
Utilizou-se o programa Statistical Package for the Social Sciences
(SPSS) versão 12.0. As variáveis qualitativas foram apresentadas como
freqüências absolutas (n) e relativas (%). Nas variáveis quantitativas, utilizouse média e desvio-padrão. Para a comparação das variáveis qualitativas,
utilizou-se o teste Qui-quadrado ou o teste Exato de Fisher. Para a
comparação das variáveis quantitativas, utilizou-se o teste t-Student.
Considerou-se o nível de significância de 5% (p<0,05). . Para a comparação
dos métodos de BIA e DXA, calculou-se o coeficiente de correlação de
Pearson, a fim de apontar o grau de correlação linear entre as variáveis.
Avaliou-se a sensibilidade, a especificidade, o valor preditivo positivo (VPP), o
35
valor preditivo negativo (VPN) e a eficiência das equações de BIA em relação
ao valor de gordura total (porcentagem) segundo o DXA, utilizando como
pontos de corte os valores propostos por Dencker et al., 2007 (feminino:
valores acima de 21,9 % e masculino: valores acima de 16,5%).
36
6. CRONOGRAMA DE ATIVIDADES
Mês
0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4
Procedimentos
Revisão da
Literatura
Seleção das
Crianças para
estudo
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X
Coleta de dados
•
clínicos
•
nutricionais
•
bioquímicos
X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X
Elaboração do
banco de dados
Digitação dos dados
X X
X X X X X X X X X X X X
Análise Estatística
X X X
Dissertação da tese
X X X X
Elaboração do
Artigo
X X X
37
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49
8. ARTIGO I
Composição corporal em pré-púberes infectados pelo HIV: estudo comparativo
entre DXA e BIA
50
Composição corporal em pré-púberes infectados pelo HIV: estudo
comparativo entre DXA e BIA
Body composition in prepubertal HIV infected children: comparison study
between DXA and BIA
Cecília Zanin Palchetti1, Rose Vega Patin2, Vera Lúcia Szejnfeld3, Regina
Célia de Menezes Succi4, Fernanda Luisa Ceragioli Oliveira5
1. Nutricionista, Mestranda do Programa de Pós-Graduação em Nutrição do
Departamento de Pediatria-UNIFESP/EPM.
2. Nutricionista, Doutora em Ciências pelo Programa de Pós- Graduação em
Nutrição – UNIFESP/EPM.
3. Reumatologista, Doutora em Reumatologia, Responsável pelo Setor de
Osteoporose da Disciplina de Reumatologia, Departamento de Medicina –
UNIFESP/EPM.
4. Pediatra, Doutora em Pediatria, Responsável pelo Setor de AIDS Pediátrico
da Disciplina de Infectologia Pediátrica, Departamento de Pediatria –
UNIFESP/EPM.
5. Pediatra, Doutora em Pediatria, Responsável pelo Setor de Suporte
Nutricional
da
Disciplina
de
Nutrologia,
Departamento
de
Pediatria-
UNIFESP/EPM.
Artigo Original
Resultados de parte do projeto de mestrado: ´´Composição corporal e
lipodistrofia em crianças e adolescentes pré-púberes infectados pelo HIV ``.
Este trabalho não possui financiamento.
51
Autor para correspondência:
Prof. Dra. Fernanda L. C. Oliveira
UNIFESP / EPM
Disciplina de Nutrologia, Departamento de Pediatria
Rua Loefgreen, 1647
04040-032 – São Paulo – SP
Tel./Fax: 11 5539 - 1783
E-mail: [email protected] / [email protected]
52
Resumo:
Objetivo: o presente estudo objetiva comparar equações da BIA elaboradas
para indivíduos saudáveis e infectados pelo HIV, utilizando o DXA como padrão
ouro.
Métodos: Estudo transversal com 40 crianças e adolescentes pré-púberes
atendidos no Centro de Atendimento da Disciplina de Infectologia Pediátrica do
Departamento
de
Pediatria
da
Universidade
Federal
de
São
Paulo
(UNIFESP/EPM), de agosto a dezembro de 2008. Coletou-se dados do
prontuário referentes à idade, transmissão, profilaxia, classificação clínico imunológica da doença (CDC,1994) e terapia antiretroviral . Utilizou-se o
escore z de índice de massa corpórea (zIMC) e de estatura/idade (zE/I) para
classificar o estado nutricional e comprometimento estatural, respectivamente
(OMS, 2007). Averiguou-se a composição corporal por meio de DXA e BIA.
Utilizou-se equações de BIA para crianças saudáveis (Houtkooper et al.,1992)
e para crianças infectadas pelo HIV (Arpadi et al.,1996 e Joffe et al.,2005).
Utilizou-se o programa SPSS versão 12.0 para análise estatística.
Resultados: A média e o desvio-padrão de idade foram de 9,8±1,2anos, 50%
do
gênero
feminino
e
82,5%
classificados
com
sintomas
clínicos
moderados/graves (categorias B e C). Ao comparar a gordura total em
quilograma e porcentagem entre BIA e DXA, os coeficientes indicaram alta
homogeneidade entre as medidas. Não houve concordância em relação aos
valores de massa magra.
A equação de Houtkooper et al. mostrou alta
sensibilidade e especificidade e a de Joffe et al. apresentou
melhor
sensibilidade, comparando-se a porcentagem de gordura por meio do DXA.
Conclusão: A BIA fornece dados confiáveis de massa gorda. Faz-se
necessário a associação de outras metodologias para determinação da massa
magra, pois o DXA apresenta limitações para uso rotineiro no atendimento
ambulatorial.
Palavras-chave: HIV, criança, composição corporal.
53
Abstract
Objective: This study aims to compare BIA equations developed for healthy
pediatric population and for HIV-infected children, using DXA as golden
standard.
Methods: Prospective transversal study including 40 prepubertal children and
adolescents attended at the Pediatric Infectious Disease Clinic - Universidade
Federal de São Paulo, São Paulo city, Brazil, from August to December, 2008.
Epidemiological
parameters
(age,sex,
HIV
transmission),
clinical
and
immunological status (CDC, 1994) and HAART were recorded. Body Mass
Index (BMI) z-score and height-for-age z score were calculated to characterize
the nutritional status and short stature (WHO, 2007). Body composition was
analyzed by BIA and DXA.
BIA equations for healthy pediatric population
(Houtkooper et al.,1992) and for HIV-infected children (Arpadi et al. ,1996 and
Joffe et al.,2005) were used. Data were analyzed using SPSS 12.0 software.
Results: The mean age and standard deviation was 9,8 ±1,2 years, 50% were
girls and 82,5% children from B e C categories. Total body fat mass, in
kilograms and percentage, showed homogeneity between BIA and DXA values.
However, there was no concordance regarding to fat free mass. The equation of
Houtkooper et al.
had good sensitivity and specificity while the equation
developed by Joffe et al. had higher sensitivity, when comparing the percentage
of total body fat mass measured by DXA.
Conclusion: BIA has reliable data on total body fat mass. It is necessary to
associate other methods to determine fat free mass because DXA shows
limitations in routine use.
Key words: HIV, child, body composition.
54
Introdução
O processo de crescimento, ocorrido nas primeiras décadas de vida,
acarreta alterações na quantidade de massa livre de gordura devido à
diminuição da água corporal total e ao aumento no conteúdo mineral ósseo
durante este período1.
Existem diferentes métodos para avaliar a composição corporal, desde
os mais simples aos mais sofisticados2. Os dois métodos mais utilizados em
pesquisas científicas são a análise de impedância bioelétrica (BIA) e a
absorciometria de duplo feixe de energia emitida por fonte de raios-X (DXA).
A técnica da BIA consiste na passagem de uma corrente elétrica de
baixa intensidade e baixa freqüência. A impedância representa a oposição dos
tecidos à passagem dessa corrente, podendo ser de dois tipos: resistência
(oposição do condutor à passagem da corrente) e reactância (inversamente
proporcional à freqüência). Os tecidos livres de gordura são altamente
condutores pela sua constituição de água e eletrólitos, enquanto que o tecido
adiposo e ósseo são mais resistentes3, 4.
Em relação ao DXA, utiliza-se fonte de raio-X que converte o feixe de
raios em picos fitoelétricos de baixa e alta energia, o qual atravessa o corpo do
indivíduo. Permite medidas mais acuradas dos tecidos mole (gordura, água,
músculos, órgãos viscerais) e ósseo, inferindo a composição corporal relativa a
três componentes: massa magra, gorda e mineral óssea 5,6.
A composição corporal é alterada segundo gênero, idade, estadiamento
puberal, condição nutricional e saúde do indivíduo. Em crianças e adolescentes
infectados pelo HIV, a própria infecção, o uso contínuo da medicação
antirretroviral, as alterações clínico-metabólicas e o estado nutricional
inadequado
podem
contribuir
para
mudanças
corporais,
tornando-se
55
inquestionável a monitoração da composição corporal destes pacientes.
Estudos realizados pelos métodos de BIA e DXA demonstraram alterações
como diminuição da massa magra, redução de gordura em membros inferiores
e aumento no tronco em crianças infectadas pelo HIV quando comparadas ao
grupo controle7-9.
Apesar da BIA ser considerado método atrativo, devido ao baixo custo e
facilidade de execução, a aplicabilidade das equações tem sido questionada
quanto às características da população saudável estudada. Assim, equações
próprias para crianças e adolescentes HIV positivos foram elaboradas a fim de
melhor avaliar a composição corporal destes pacientes10. Dessa forma, o
presente estudo objetiva comparar equações da BIA elaboradas para
indivíduos saudáveis e infectados pelo HIV, utilizando o DXA como padrão
ouro.
Métodos
Realizou-se estudo transversal, com 40 crianças e adolescentes prépúberes, entre 7 e 12 anos, de ambos os gêneros atendidos no Centro de
Atendimento
da
Disciplina
de
Infectologia
Pediátrica
(CEADIPe)
do
Departamento de Pediatria da UNIFESP/EPM no período de agosto a
novembro de 2008. Participaram do estudo 39 crianças e adolescentes
infectados pelo HIV por transmissão vertical e um por transfusão sanguínea.
Não foram incluídas as crianças que apresentaram síndrome genética ou
neuropatias. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade Federal de São Paulo, sendo iniciado após consentimento por
escrito dos pais ou responsáveis.
O estadiamento puberal foi avaliado pelos pediatras da equipe,
utilizando como critério o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários
propostos por Marshall & Tanner
11
. Foram incluídas no estudo as crianças e
adolescentes que apresentaram estadiamento 1.
Para a classificação da
doença, utilizaram-se os parâmetros clínicos e as categorias imunológicas
56
propostos pelo Ministério da Saúde12, que adotou às normas do Centers for
Disease Control and Prevention (CDC)13, além da inclusão da tuberculose
pulmonar como critério para a categoria clínica B.
Os dados sobre identificação, idade, tipo de transmissão, realização de
profilaxia, cuidador legal e/ou responsável pelo paciente e esquema
antirretroviral foram coletados do prontuário médico desses pacientes. As
medidas de peso e estatura foram utilizadas para o cálculo do escore z de
índice de massa corpórea (zIMC) e escore z de estatura/idade (zE/I), seguindo
o padrão de referência e a preconização da Organização Mundial da Saúde
14
.
A carga viral foi determinada pela técnica de RT-PCR (Cobas Amplicor HIV-1
MonitorTM Test, version 1.5) e os linfócitos T CD4 e T CD8 foram avaliados por
citometria de fluxo (BD FACSCalibur™ System).
Averiguou-se a composição corporal por absorciometria de duplo feixe
de energia emitida por fonte de raios-X (DXA) por um único técnico treinado
(aparelho LUNAR
TM
DPX-L,software para exames pediátricos versão1.5) e por
aplicação do método de biompedância utilizando aparelho Quantum BIA101Q® (RJL Systems Inc. Clinton, MI, EUA) com freqüência fixa de 50 kHz de
quatro eletrodos, obtendo-se os valores de resistência (R) e reactância (Xc).
Com os valores de resistência e de reactância obteve-se o ângulo de fase, que
consiste
na
relação
entre
os
valores
do
arco-tangente
da
reactância/resistênciax180o/π.
Utilizou-se equações de predição de BIA para crianças saudáveis
(Houtkooper et al.15)e para crianças infectadas pelo HIV (Arpadi et a.16 e Joffe
et al.10).
Utilizou-se o programa Statistical Package for the Social Sciences
(SPSS) versão 12.0. As variáveis qualitativas foram apresentadas como
freqüências absolutas (n) e relativas (%). Nas variáveis quantitativas, utilizouse média e desvio-padrão. Para a comparação dos métodos de BIA e DXA,
calculou-se o coeficiente de correlação de Pearson, a fim de apontar o grau de
correlação
linear
entre
as
variáveis.
Avaliou-se
a
sensibilidade,
a
57
especificidade, o valor preditivo positivo (VPP), o valor preditivo negativo
(VPN) e a eficiência das equações de BIA em relação ao valor de gordura total
(porcentagem) segundo o DXA, utilizando como pontos de corte os valores
propostos por Dencker et al.
17
(feminino: valores acima de 21,9 % e
masculino: valores acima de 16,5%).
Resultados
Na tabela 1, estão descritos dados a respeito da caracterização da
população
estudada,
assim
como
os
parâmetros
imunológicos,
os
medicamentos utilizados, a classificação do estado nutricional e os valores de
resistência, reactância e ângulo de fase dos pacientes atendidos.
Os valores médios e os desvios padrão de gordura corporal e massa
magra, expressos em kilos (kg) e porcentagem (%), obtidos pelo DXA e pelas
equações de BIA desenvolvidas por Houtkooper et al.15, Arpadi et al.16 e Joffe
et al.10
estão apresentados na tabela 2. A análise de correlação de Pearson
está descrita na tabela 3 e os valores de sensibilidade, especificidade, VPP,
VPN e eficiência das equações de BIA em relação ao valor de gordura total
(porcentagem) segundo o DXA estão apresentados na tabela 4.
Discussão
O método da BIA é rápido, não invasivo e relativamente barato para
utilização em situações de campo e clínica. Avalia a gordura corporal total e a
massa magra, entretanto não diagnostica alterações na redistribuição de
gordura corporal, podendo não ser precisa na lipodistrofia18. A DXA é uma
metodologia não invasiva, considerada padrão ouro, permitindo medidas mais
acuradas de gordura corporal total e periférica, porém exige alto custo e
tecnologia, sendo mais utilizada em pesquisas clínicas18.
As equações generalizadas de BIA baseiam-se em indivíduos saudáveis
e podem ser utilizadas para populações heterogêneas, variando em idade,
sexo e nível de gordura corporal. Em relação às equações de populações
58
específicas, por considerarem diferenças de idade, etnia, sexo, nível de
atividade física e nível de gordura corporal, podem apenas ser aplicadas para
indivíduos cujas características físicas são similares àquelas do subgrupo
específico19.
Desta forma, considerou-se equação generalizada a proposta por
Houtkooper et al. 15, que utilizou amostra de 94 pacientes saudáveis entre 10 e
14 anos de ambos os sexos, raça branca. A primeira equação específica para a
SIDA foi desenvolvida por Arpadi et al.
16
, baseando-se em amostra de 20
crianças infectadas pelo HIV , com idade de 4 a 11 anos . Joffet et al.
10
considerou 30 crianças infectadas pelo HIV, com idade de 3 a 13 anos e para
validação, 15 crianças e adolescentes infectados pelo HIV de 4 a 19 anos, de
diferentes raças. O estadiamento puberal não foi considerado nas equações
descritas acima. Entretanto, sabe-se que durante a puberdade ocorrem
importantes alterações nos tecidos muscular e adiposo, além de modificações
no padrão de distribuição da gordura corpórea segundo gênero20. Dessa forma,
a amostra deste estudo foi constituída apenas de pré-púberes.
Em relação à contagem de células T CD4, a população do presente
estudo apresentou 795,4 (+589,1) células/ mm³, para esta faixa etária
preconiza-se contagem acima de 500 células/ mm³
12
. Na amostra de Arpadi et
al.16 obteve-se contagem de 319 (+ 330) células/ mm³ , no grupo de referência
e validação na equação de Joffe et al. 10, a contagem foi de 643 (+521) e 812
(+530) células/ mm³, respectivamente. A depleção das células T CD4,
observada no estudo de Arpadi, aponta maior gravidade dos pacientes e pode
estar associada à diarréia, caquexia e doenças secundárias, influenciando no
estado de hidratação e alteração da massa celular10. Indubitavelmente, ao se
comparar a medicação disponível na década de 90 com o tratamento
antiretroviral atual, surgiram novas classes de medicação, novas drogas e
associações entre as mesmas, preservando ou melhorando o sistema
imunológico dos pacientes.
59
As alterações clínico-metabólicas decorrentes do uso da medicação e
da própria doença foram descritas inicialmente em adultos no final da década
de 9021, e posteriormente em crianças e adolescentes1. Na equação proposta
por Joffe et al.10, não foram incluídos pacientes que apresentavam lipodistrofia,
uma vez que o acúmulo de gordura abdominal poderia influenciar na
interpretação dos resultados. No presente estudo, a prevalência clínica de
lipodistrofia foi de 27,5% (17,5% lipohipertrofia e lipodistrofia mista), que apesar
de ser uma complicação freqüente verificada nessa população, poderia ser
fator limitante na utilização dessas equações.
Na comparação da gordura em quilograma entre BIA e DXA, os
coeficientes de correlação estão acima de 0,90 indicando altíssima
homogeneidade entre as medidas. Em relação à porcentagem de gordura, o
valor obtido foi alto, apresentando concordância entre as equações de BIA e o
DXA.
A equação de Houtkooper et al.15 mostrou alta sensibilidade e
especificidade quando comparada ao
DXA, segundo ponto de corte de
Dencker et al.17 Apesar de ter sido elaborada com adolescentes em vários
estadiamentos puberais e em população saudável, apresenta maior número
amostral e constitui a equação com maior eficiência.
No sentido de detectar as crianças infectados pelo HIV com maior
quantidade de gordura corporal, a equação de Joffe et al.10 apresentou a
melhor sensibilidade.
O fato da equação ter sido formulada a partir de
população SIDA parece ser um bom método para avaliar o acúmulo de
gordura nesses pacientes. Ressalta-se que o ponto de corte utilizado foi
escolhido de modo de contemplar a mesma faixa etária, o gênero e o
estadiamento puberal (pré-púbere).
A baixa sensibilidade da equação de Arpadi et al.16 pode ser explicada
pela amostra reduzida de pacientes; maior comprometimento imunológico,
acarretando menor quantidade de massa gorda; menor valor médio de
60
gordura total calculado; além de ser a única fórmula que utiliza a idade como
variável.
Estudo realizado com 86 crianças infectadas pelo HIV comparou as
equações de Houtkooper et al.15 e Arpadi et al.16, encontrando valores
similares de massa magra7.
Entretanto, a massa magra obtida pelas
equações de BIA, apresentou valores menores em pacientes pertencentes às
categorias clínicas B e C, quando comparados àqueles sem ou com sintomas
leves (categorias N e A)7. Ao se avaliar a composição corporal por meio do
DXA, verificou-se que a massa magra relacionou-se negativamente à
replicação viral e ingestão alimentar insuficiente22. Contudo no presente
estudo, quando se comparou o DXA com as equações de BIA para análise da
massa magra, expressa em quilograma e porcentagem, não houve
concordância entre os resultados obtidos.
Assim, a avaliação da composição corporal em pacientes pediátricos
infectados pelo HIV por meio de equações de BIA apresenta limitações. Não
se questiona a sua alta correlação com o DXA no estudo da massa gorda. Em
relação à massa magra, o DXA parece ser a melhor metodologia, apesar do
seu alto custo e acesso limitado na prática clínica. O fato das equações terem
sido realizadas com pacientes de outras etnias, diferentes graus de
estadiamento puberal e faixa etária mais ampla pode limitar as conclusões
deste estudo.
A análise da composição corporal deve ser incluída na avaliação
nutricional das crianças e adolescentes infectados pelo HIV, sendo que a
metodologia da BIA fornece dados confiáveis de massa gorda. Dessa forma,
faz-se necessário a associação de outras metodologias para determinação da
massa magra, pois o DXA apresenta limitações para uso rotineiro no
atendimento ambulatorial.
61
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64
Tabela 1- Caracterização das crianças e adolescentes pré-púberes infectados
pelo HIV atendidos no CEADIPe – UNIFESP/EPM (n=40).
Variáveis
n
%
Idade (anos) *
9,8 (1,2)
Gênero feminino
20
50
Transmissão vertical
39
97,5
Profilaxia total ou parcial
17
43,6
Classificação clínica B e C
33
82,5
Parâmetros imunológicos
Contagem de CD4(células/mm³)*
795,4(589,1)
Carga viral (log)*
2,9(1,3)
Medicamentos utilizados
ITRN
34
85
ITRNN
10
25
IP
21
52,5
Classificação do estado
nutricional
Eutrofia
33
82,5
Sobrepeso/obesidade
6
15
Estatura adequada
34
85
BIA
733,9(85,6)
Resistência (Ω) *
70,2(6,4)
Reactância (Ω) *
Ângulo de fase *
5,52(0,58)
ITRN = inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos; ITRNN =
inibidores de transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos; IP = inibidores de
protease; BIA = bioimpedância elétrica.
* Média (DP).
65
Tabela 2 – Valores médios e desvios padrão da gordura corporal e massa
magra em quilograma (kg) e porcentagem (%) obtidos pelos métodos de BIA e
DXA de pré-púberes infectados pelo HIV.
Variáveis
DXA
Equação
Equação
Equação
BIA 1
BIA 2
BIA 3
Média (DP)
Média (DP)
Média (DP)
Média (DP)
Gordura
5,4(4)
5,3(2,8)
4,2(4)
6,9(3,7)
corporal (kg)
Gordura
corporal (%)
17,6(8,3)
17,8(5,8)
13,1(9,2)
23(7,8)
Massa magra
(kg)
24,8(10,6)
23,3(4,9)
24,4(4,1)
21,7(4,5)
Massa magra
(%)
80,8(12,7)
82,2(5,8)
86,9(9,2)
77(7,8)
Equação BIA 1 : Houtkooper et al., 1992; Equação BIA 2 : Arpadi et al., 1996; Equação
BIA 3 : Joffe et al., 2005.
Tabela 3 - Análise de correlação linear de Pearson da gordura corporal total e
massa magra em quilograma (kg) e porcentagem (%) obtidos pelo método de
BIA comparadas aos valores de DXA de pré-púberes infectados pelo HIV.
Variáveis
DXA
DXA
DXA
DXA
gordura
gordura
Massa
Massa
total (kg)
total (%)
magra (kg)
magra (%)
Equação BIA 1
0,85
0,32
0,49
0,96
Equação BIA 2
0,86
0,30
0,54
0,95
Equação BIA 3
0,86
0,33
0,51
0,96
Equação BIA 1 : Houtkooper et al., 1992; Equação BIA 2 : Arpadi et al., 1996; Equação
BIA 3 : Joffe et al., 2005.
Tabela 4 - Sensibilidade, especificidade , valor preditivo positivo (VPP), valor
preditivo negativo (VPN) e eficiência das equações de BIA em relação ao DXA.
Variáveis Sensibilidade Especificidade
VPP
VPN
Eficiência
%
%
%
%
%
BIA 1
86,7
92,0
86,7
92,0
90,0
BIA 2
46,7
95,8
87,5
95,8
76,9
BIA 3
92,9
56,0
54,2
56,0
69,2
Equação BIA 1 : Houtkooper et al., 1992; Equação BIA 2 : Arpadi et al., 1996; Equação
BIA 3 : Joffe et al., 2005.
66
8.1 ARTIGO II
Avaliação antropométrica e composição corporal em pré-púberes infectados
pelo HIV com e sem lipodistrofia
67
Avaliação antropométrica e composição corporal em pré-púberes
infectados pelo HIV com e sem lipodistrofia
Anthropometric measurements and body composition in
prepubertal HIV -infected children with and without lipodystrophy
Cecília Zanin Palchetti1, Rose Vega Patin2, Aída de Fátima Thomé Barbosa
Gouvêa3, Vera Lúcia Szejnfeld4, Regina Célia de Menezes Succi5, Fernanda
Luisa Ceragioli Oliveira6
1. Nutricionista, Mestranda do Programa de Pós-Graduação em Nutrição do
Departamento de Pediatria-UNIFESP/EPM.
2. Nutricionista, Doutora em Ciências pelo Programa de Pós- Graduação em
Nutrição – UNIFESP/EPM.
3. Pediatra. Mestre em Ciências pela Universidade Federal de São Paulo –
UNIFESP/EPM.
4. Reumatologista, Doutora em Reumatologia, Responsável pelo Setor de
Osteoporose da Disciplina de Reumatologia, Departamento de Medicina –
UNIFESP/EPM.
5. Pediatra, Doutora em Pediatria, Responsável pelo Setor de AIDS Pediátrico
da Disciplina de Infectologia Pediátrica, Departamento de Pediatria –
UNIFESP/EPM.
6. Pediatra, Doutora em Pediatria, Responsável pelo Setor de Suporte
Nutricional
da
Disciplina
de
Nutrologia,
Departamento
de
Pediatria-
UNIFESP/EPM.
68
Artigo Original
Resultados de parte do projeto de mestrado: ´´ Avaliação antropométrica e
composição corporal em pré-púberes infectados pelo HIV com e sem
lipodistrofia``. Este trabalho não possui financiamento.
Autor para correspondência:
Prof. Dra. Fernanda L. C. Oliveira
UNIFESP / EPM
Disciplina de Nutrologia, Departamento de Pediatria
Rua Loefgreen, 1647
04040-032 – São Paulo – SP
Tel./Fax: 11 5539 - 1783
E-mail: [email protected] / [email protected]
69
Resumo
Objetivo: identificar a lipodistrofia em crianças e adolescentes pré-púberes
infectados pelo HIV por meio de parâmetros de avaliação antropométrica e
composição corporal.
Metodologia: Estudo transversal com 40 crianças e adolescentes pré-púberes
de ambos os sexos atendidos no Centro de Atendimento da Disciplina de
Infectologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da Universidade Federal
de São Paulo (UNIFESP/EPM), de agosto a dezembro de 2008. Coletou-se
dados do prontuário referentes à idade, classificação clínico imunológica da
doença, profilaxia, transmissão, terapia antirretroviral. Coletou-se dados de
peso e estatura e para a classificação do estado nutricional, utilizou-se o
escore z de Índice de Massa Corpórea (zIMC) e de Estatura/Idade (zE/I)(OMS,
2007). Utilizou-se fita flexível para as circunferências e adipômetro para as
dobras cutâneas. A gordura corporal e a massa magra foram obtidas pelo
método do DXA. Identificou-se a lipodistrofia por meio de avaliação clínica.
Utilizou-se o programa STATA 8.0 para análise dos dados.
Resultados: A média e o desvio-padrão de idade foram de 9,8±1,2anos, 50%
eram do gênero feminino e 82,5% foram classificados com sintomas clínicos
moderados/graves (categorias B e C). A relação tronco/braço e a relação
braço+perna/tronco apresentaram associação positiva com a lipodistrofia,
assim como a circunferência abdominal com o uso de inibidor de protease. Os
pacientes com lipodistrofia apresentaram baixa estatura, maior valor de
triglicérides e diminuição do HDL – colesterol.
Conclusão: A relação tronco/braço e a relação braço + perna/tronco foram
sensíveis para indicar alteração na composição corporal de pacientes com
lipodistrofia, podendo auxiliar no diagnóstico da mesma.
Palavras- chave: HIV, criança, lipodistrofia, antropometria, composição
corporal.
70
Abstract
Objective: to identify lipodystrophy in prepubertal children and adolescents
infected with HIV utilizing parameters of anthropometric evaluation and body
composition.
Methodology: Prospective transversal study including 40 prepubertal children
and adolescents of both gender attended at the Pediatric Infectious Disease
Clinic - Universidade Federal de São Paulo, São Paulo city, Brazil, from august
to december, 2008.
Age, clinical and immunological status, prophylaxis,
transmission and HAART were recorded. Body Mass Index (BMI) z-score and
height-for-age z score were calculated to characterize the nutritional status
(WHO, 2007). Circumferences were measured with flexible tape and skinfolds
were assessed by using an adipometry.
Fat mass and lean mass were
determined by DXA. Presence of clinical signs of lipodystrophy was assessed
by a trained clinician. Data were analyzed using SPSS 12.0 software.
Results: The mean age and standard deviation was 9,8±1,2 years, 50% were
girls and 82,5% children from B e C categories. The trunk arm ratio and the
trunk: peripheral fat ratio had positive association with lipodystrophy, just like
the abdominal circumference with the use of protease inhibitor. Patients with
lipodystrophy had short stature, higher triglycerides values and lower HDLcholesterol.
Conclusion: The trunk arm ratio and the trunk: peripheral fat ratio were
sensitive to indicate alterations in body composition in patients with
lipodystrophy, these measurements can auxiliate the diagnosis of lipodystrophy.
Key words: HIV, child, lipodystrophy, anthropometry, body composition.
71
Introdução
A introdução da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) diminuiu
significativamente a morbidade e mortalidade em crianças com HIV/ AIDS.
Estudo multicêntrico americano demonstrou que, entre 1994 e 2000, a taxa de
óbitos apresentou decréscimo de 7,2 para 0,8 por 100 crianças-ano, mantendose estável até 20061. No Brasil, a probabilidade de sobrevida de 60 meses
aumentou de 52,8% entre crianças diagnosticadas no período 1983 - 1998 para
86,3% entre crianças nascidas de 1999 a 20072. Indubitavelmente, além de
preservar ou restaurar o sistema imunológico, o uso da HAART também
contribui para a manutenção ou melhora do crescimento pondero-estatural3.
Entretanto, a própria infecção pelo HIV e o uso da terapia antirretroviral
acarretam alterações clínico-metabólicas inicialmente descritas em adultos no
final da década de 904 e posteriormente observados em crianças e
adolescentes5. Devido à precocidade e à grande exposição aos medicamentos,
principalmente na infecção adquirida por transmissão vertical, esta população
apresenta maiores riscos de desenvolver os efeitos adversos da terapia
antiretroviral5.
Dentre as repercussões metabólicas da terapia antirretroviral, pode-se
citar a síndrome lipodistrófica, a qual engloba a lipodistrofia, a dislipidemia, a
resistência à insulina e o risco cardiovascular6. A identificação e classificação
da lipodistrofia são realizadas utilizando parâmetros clínicos, o que acarreta
várias dificuldades7,8.As medidas antropométricas e a avaliação de composição
corporal são instrumentos úteis para acompanhar a evolução do crescimento,
72
sendo também sensíveis para identificar presença de alterações clínicometabólicas9. Desta forma, o presente estudo objetiva identificar a lipodistrofia
em crianças e adolescentes pré-púberes infectados pelo HIV por meio de
parâmetros de avaliação antropométrica e composição corporal.
Métodos
Realizou-se estudo transversal, com 40 crianças e adolescentes prépúberes, entre 7 e 12 anos, de ambos os gêneros atendidos no Centro de
Atendimento
da
Disciplina
de
Infectologia
Pediátrica
(CEADIPe)
do
Departamento de Pediatria da UNIFESP/EPM no período de agosto a
novembro de 2008. Não foram incluídas as crianças que apresentaram
síndrome genética ou neuropatias. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética
em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo, sendo iniciado após
consentimento por escrito dos pais ou responsáveis.
O estadiamento puberal foi avaliado pelos pediatras da equipe,
utilizando como critério o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários
propostos por Marshall & Tanner10,sendo incluídas no estudo as crianças e
adolescentes que apresentaram estadiamento 1.
Para a classificação da
doença, utilizaram-se os parâmetros clínicos e as categorias imunológicas
propostos pelo Ministério da Saúde3 que adotou às normas do Centers for
Disease Control and Prevention (CDC)11, além da inclusão da tuberculose
pulmonar como critério para a categoria clínica B.
73
Os dados sobre identificação, idade, tipo de transmissão, realização de
profilaxia, cuidador legal e/ou responsável pelo paciente e esquema
antirretroviral foram coletados do prontuário médico desses pacientes. A
lipodistrofia clínica foi identificada clinicamente pelo pediatra, apresentando três
caracterizações: lipoatrofia, lipohipertrofia e mista12.
As medidas de peso e estatura foram utilizadas para o cálculo do escore
z de índice de massa corpórea (zIMC) e escore z de estatura/idade (zE/I),
seguindo o padrão de referência e a preconização da Organização Mundial da
Saúde13.Para a aferição das dobras cutâneas, utilizou-se adipômetro da marca
Lange® (Beta Technology Inc. Santa Cruz, CA, EUA) com precisão de 1 mm e
para as circunferências, fita flexível, inextensível, com precisão de 0,1cm. A
relação tronco: braço foi calculada por meio da soma da dobra cutânea
subescapular e suprailíaca dividida pela valor da adição das dobras triciptal e
biciptal12. Averiguou-se a composição corporal por absorciometria de duplo
feixe de energia emitida por fonte de raios-X (DXA) por um único técnico
treinado (aparelho LUNAR
TM
DPX-L,software para exames pediátricos
versão1.5). A relação braço + perna/ tronco foi obtida por meio da soma da
gordura (g) dos braços e pernas dividida pelo valor do gordura (g) do tronco.
A carga viral do HIV foi determinada pela técnica de RT-PCR (Cobas
Amplicor HIV-1 MonitorTM Test, version 1.5) e os linfócitos TCD4 e T CD8 foram
avaliados por citometria de fluxo (BD FACSCalibur™ System). O perfil lipídico
foi determinado por método de espectrofotometria de refletância - colorimétrico
– 540 nm (Vitros Systems Chemistry 750 XRC - Ortho-Clinical Diagnostics, Inc
74
– Johnson & Johnson Company. New York, NY, EUA), utilizando os pontos de
corte propostos por Kwiterovich14. A glicemia foi dosada pelo método
enzimático utilizando enzima hexoquinase e glicose-6-fosfato desidrogenase
(Advia Chemistry System 1650 - Bayer) e a insulina, pelo método
imunoenzimático (Tosoh - Tosoh Corporation. Tokyo, Japan). A insulina e
glicemia em jejum foram utilizadas para o cálculo do HOMA-IR (Homeostatic
model assesment), que caracteriza resistência à insulina quando HOMA-IR > 3
15
. O cálculo de massa muscular esquelética foi realizado de acordo Heymsfield
et al.16.
Para a análise estatística, utilizou-se o programa Statistical Package for
the Social Sciences (SPSS) versão 12.0. Para a comparação das variáveis
qualitativas, utilizou-se o teste qui-quadrado ou o teste Exato de Fisher. Para a
comparação das variáveis quantitativas, utilizou-se o teste t-Student,
considerando nível de significância de 5% (p<0,05).
Resultados
Neste estudo, a amostra foi composta por pré-púberes, sendo que 50%
do sexo masculino, com média e desvio padrão de idade de 9,8 + 1,2 anos. A
infecção pelo HIV foi contraída por meio de transmissão vertical em 39 (97,5%)
das crianças e adolescentes, sendo que 23 (56,4%) não realizaram qualquer
tipo de profilaxia na fase gestacional, perinatal e nos primeiros meses de vida.
Em relação à classificação clínica, 33 (82,5%) pertenciam às categorias B e C.
A terapia antirretroviral com associação de três drogas era utilizada por 30
(75%) pacientes estudados e 21 deles (52,5%) utilizavam esquema terapêutico
75
com inibidor de protease. Considerando o estado nutricional, 33 (82,5%) eram
eutróficos, 6 (15%) sobrepeso/obesidade e 34 (85%) apresentaram estatura
adequada. As alterações clínico-metabólicas estão descritas na tabela 1.
Nas tabelas 2 e 3, compararam-se as variáveis clínicas e os parâmetros
laboratoriais de crianças e adolescentes em uso ou não de inibidor de protease
e na presença ou ausência de lipodistrofia, respectivamente. Utilizando índices
antropométricos como a relação tronco/braço, obtida pelas dobras cutâneas,
assim como a relação braço+perna/tronco, determinada por meio de DXA,
observou-se forte associação com a presença de lipodistrofia (tabela 4).
Quanto à utilização ou não de inibidor de protease na terapia
antirretroviral
não
se
observou
associação
com
as
medidas/índices
antropométricos e avaliação da composição corporal realizados, exceto a
circunferência abdominal que apresentou associação positiva com o uso desta
medicação (63,25 + 8,32 cm versus 58,5 + 5,63 cm; p = 0, 043).
Discussão
Estudo americano com follow-up de 2 anos realizado em crianças
infectadas pelo HIV demonstrou a presença de lipodistrofia em 20% dos
pacientes, sendo que se detectou nesses indivíduos maior prevalência de
dislipidemia17. Estudo brasileiro com 30 crianças infectadas pelo HIV encontrou
prevalência de 53,5 e 60% de lipodistrofia e dislipidemia, respectivamente18.
Verificou-se no presente estudo menor prevalência de lipodistrofia (27,5%),
podendo ser justificada pela amostra constituída apenas de pré-púberes.
76
Quanto à presença de lipodistrofia, o presente estudo não demonstrou
diferença significante em relação às classes de antirretrovirais. A literatura
vigente demonstrou dados conflitantes quanto à presença de lipodistrofia
associada ao uso de inibidores de protease, sendo observada associação
positiva em estudo brasileiro com pacientes com média de idade de 9,1 anos18
e resultado negativo em estudo americano com pacientes com média de idade
de 11,9 anos19. Entretanto, os pacientes em uso dos inibidores de protease
apresentaram menor carga viral quando comparados àqueles sem esse
medicamento, comprovando a eficácia deste antirretroviral sobre a replicação
viral.
Apesar do seu efeito benéfico, o uso de inibidores de protease associouse positivamente a maiores níveis séricos de triglicérides, colesterol total e
LDL- colesterol. Dados prévios da literatura corroboram a relação entre a
dislipidemia e administração de inibidores de protease20. Pacientes infectados
por transmissão vertical com idade entre 7 a 24 anos, classificados segundo
estadiamento puberal, demonstrou que o uso de inibidor de protease
relacionou--se
à
maior
prevalência
de
dislipidemia
e
resistência
à
insulina21.Tais alterações parecem estar relacionadas à semelhança entre
algumas proteínas envolvidas no metabolismo lipídico e o sítio de ligação à
proteína viral dos inibidores de protease, os quais podem promover inibição
total ou parcial da via metabólica lipídica. A inibição da atividade da lipase
lipoprotéica plasmática (LLP) acarreta redução na hidrólise dos quilomícrons e
conseqüente aumento de triglicérides. Ainda, por similaridade molecular, pode
77
haver competição entre os inibidores de protease e os quilomícrons
remanescentes pelo sítio de ligação dos receptores hepáticos22.
Considerando-se o valor médio de circunferência abdominal, o mesmo
apresentou relação positiva com o uso de inibidor de protease. Embora não
tenha apresentado diferença estatística significante, talvez pelo tamanho
amostral, esta variável foi maior no grupo com lipodistrofia. Alguns estudos
sugerem que as alterações metabólicas também resultam da adiposidade
central, como a resistência à insulina, que parece estar mais pronunciada na
presença de lipohipertrofia23.
Neste estudo, observa-se prevalência de lipoatrofia e lipodistrofia mista
nos pré-púberes. Evidências científicas sugerem que a lipohipertrofia e a
própria lipodistrofia são mais freqüentes em crianças púberes, visto que a
maturação sexual e os fatores hormonais podem contribuir para este
desfecho12, 24.
Na presença de lipodistrofia, observou-se maior prevalência de baixa
estatura. Mesmo resultado não foi observado quando a variável estudada foi o
uso ou não de inibidor de protease. A infecção pelo HIV também se caracteriza
por distúrbios hormonais, dentre eles pode-se citar o comprometimento do eixo
hormônio de crescimento/fator de crescimento insulina-like tipo 1(GH/IGF-1).
No entanto, o real mecanismo pelo qual esse comprometimento ocorre não
está bem elucidado na literatura, havendo divergências entre os pesquisadores
e várias revisões a respeito desse assunto25,26. Parece haver resistência ao
78
GH, com aumento dos níveis do mesmo e diminuição de IGF-127. Outra
hipótese seria a modificação dos níveis de IGF-1, resultante da síntese
inadequada de proteína ligadora de IGF do tipo 1 (IGFBP-1) e aumento da
proteólise da proteína ligadora de IGF do tipo 3 (IGFBP-3)28.Em crianças
infectadas, a resistência ao GH e as alterações na produção do cortisol influem
diretamente na composição corporal e na interrupção do crescimento29. Além
destes fatores, o estado nutricional, os distúrbios gastrointestinais e
endócrinos, a ingestão alimentar insuficiente e as infecções de repetição
também podem acarretar no comprometimento da evolução estatural25,30.
A interação entre os distúrbios hormonais e lipodistrofia parece estar
relacionado ao aumento do tônus da somatostatina, a qual inibirá a secreção
de GH, a diminuição da grelina e a supressão do GH causada pelo aumento de
ácidos graxos livres26.
O GH e IGF-I agem diretamente nas fibras musculares, aumentando a
síntese protéica e a massa muscular. Entretanto, em doenças crônicas como a
SIDA, o estresse gerado pelo permanente estado inflamatório contribui para
depleção de aminoácidos essenciais do músculo esquelético por meio da
gliconeogênese hepática25. A rápida perda de massa muscular deve-se à
aceleração na quebra de proteínas e degradação das proteínas miofibrilares
pela ativação do sistema ubiquitina-proteossoma31.
Nessa via metabólica alternativa, há ativação de fatores de transcrição
(FoxO3) no núcleo
acarretando aumento da proteólise lissossomal e
79
proteossomal, que será responsável pela perda mitocondrial e miofibrilar
31
.
Fisiologicamente, quando a via sinalizadora IGF1/insulina –P13k-Akt é ativada,
o FoxO3 é inativado e liberado no citosol32.
Observa-se neste estudo maior nível sérico de triglicérides e menor de
HDL-colesterol nos pacientes com redistribuição corporal de gordura. Rosso et
al.33, relacionaram a presença de lipodistrofia aos níveis de triglicérides,
insulina e glicemia. Estudo espanhol realizado com 56 pacientes entre 21
meses e 18 anos verificou maior presença de lipodistrofia nas crianças e
adolescentes de faixa etária mais elevada e com hipertigliceridemia, enquanto
que os valores de carga viral, linfócito T CD4, colesterol total e glicose não
apresentaram associação positiva24.
A lipodistrofia, a resistência à insulina e a dislipidemia, com conseqüente
aumento do risco cardiovascular, caracterizam a síndrome lipodistrófica, cuja
etiologia parece estar relacionada algumas classes de medicamentos, como
inibidores de protease (IP) e inibidores de transcriptase reversa análogos de
nucleosídeos (ITRN); tempo de uso da medicação; aumento da carga viral;
baixos níveis de CD4 e aumento prévio dos níveis séricos de triglicérides e
colesterol4, 6.
A classificação da lipodistrofia é feita de forma clínica e subjetiva. Dessa
forma, a avaliação das medidas antropométricas e de composição corporal
poderiam ser instrumentos para auxiliar na detecção de alterações clínicas e
metabólicas.
80
A relação tronco/braço pode ser parâmetro de redistribuição de gordura,
o qual mostra o afilamento dos membros superiores e acúmulo adiposo na
região abdominal e gibosidade dorsal12. Neste estudo, demonstrou-se
associação positiva desta relação com a lipodistrofia. Este é índice de fácil
aplicação, obtido pelas dobras cutâneas, sendo viável na prática clínica.
Em crianças em uso de HAART comparadas ao grupo controle,
observaram-se mudanças na composição corporal obtida pelo DXA mesmo na
ausência de sinais clínicos de lipodistrofia7. O diagnóstico clínico de
lipodistrofia parece ser subestimado, pois estudo mostrou que 31/37 não
identificados como lipodistróficos, apresentaram alterações na composição
corporal como redução da gordura em membros inferiores e aumento da
adiposidade visceral por meio do DXA; enquanto apenas 8/37 pacientes tinham
conformidade de diagnóstico clínico e de imagem8. Neste presente estudo, não
se verificou alterações na porcentagem de gordura de membros inferiores e
superiores quando comparados os grupos com e sem lipodistrofia, entretanto, a
relação braço + perna / tronco apresentou forte correlação com esta alteração
clínica.
O acompanhamento antropométrico e de avaliação corporal podem ser
considerados ferramentas para auxiliar no diagnóstico de lipodistrofia. A
avaliação da composição corporal por meio do DXA tem a desvantagem de
necessitar de tecnologia e alto custo, portanto a utilização das medidas
antropométricas, obtidas pelas dobras cutâneas, apresenta uma alternativa
exeqüível e de baixo custo. As complicações clínico-metabólicas dos pré81
púberes infetados pelo HIV devem ser precocemente diagnosticadas e
tratadas, necessitando de acompanhamento interdisciplinar.
82
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88
Tabela 1 – Prevalência das alterações clínicas e metabólicas de crianças e
adolescentes pré-púberes infectados pelo HIV atendidos no CEADIPe –
UNIFESP/EPM (n=40).
Variáveis
n
%
Lipodistrofia
11
27,5
Lipoatrofia
4
10
Lipohipertrofia
3
7,5
Lipodistrofia mista
4
10
Dislipidemia
28
70
Hipertrigliceridemia
16
40
Colesterol > 200 mg/dL
13
32,5
HDL – colesterol <35 mg/dL
13
32,5
LDL – colesterol > 130mg/dL
7
17,5
Glicemia > 100mg/dL
2
5
HOMA –IR > 3
1
2,5
89
Tabela 2 - Caracterização, medicação antiretroviral, parâmetros bioquímicos e
imunológicos de crianças e adolescentes infectados pelo HIV na vigência ou
não de inibidores de protease (IP).
IP
Sem IP
(n=21)
(n=19)
Variáveis
n (%)
n(%)
p
Idade (anos)*
9,93(1,24)
9,64(1,16)
0,466
Gênero masculino
13(61,9)
7(36,8)
0,113
Transmissão vertical
20(95,3)
19(100)
0,999
Classificação clínica B e C
18(85,7)
15(78,9)
0,689
Lipodistrofia
15(71,4)
14(73,7)
0,873
Parâmetros imunológicos
Carga viral (log)
2,43(1,15)
3,43(1,2)
0,011
CD4 (células/mm³)
795,9(388,26) 794,74(764,48)
0,995
CD8 (células/mm³)
1233,24(639)
947,86(459,13)
0,116
Estado nutricional
Eutrofia
17(81)
16(84,2)
0,449
Estatura inadequada
3(14,3)
3(15,8)
0,999
Medicamentos em uso
D4T
3(14,3)
2(10,5)
0,549
ITRN
21(100)
13(68,4)
0,007
ITRNN
1(4,8)
9(47,4)
0,003
Parâmetros bioquímicos
Triglicérides (mg/dL)*
147,9(59,63)
101,42(69,07)1
0,028
Hipertrigliceridemia
13(61,9)
3(15,8)
0,004
Colesterol total (mg/dL) *
169,29(37,83)
137,42(25,16)
0,004
Colesterol > 200 mg/dL
11(52,4)
2(10,5)
0,005
LDL- colesterol (mg/dL) *
95,05(31,85)
74,11(24,23)
0,026
6(28,6)
1(5,3)
0,095
LDL – colesterol > 130mg/dL
HDL – colesterol (mg/dL) *
42,86(14,29)
42,79(13,79)
0, 988
HDL- colesterol <35 mg/dL
15(71,4)
12(63,2)
0,577
Glicemia (mg/dL) *
85,81(9,43)
82,16(7,39)
0,184
Glicemia > 100mg/dL
2(9,5)
0
0,488
HOMA-IR *
0,76(0,71)
0,88(0,72)
0,580
HOMA-IR >3
1 (4,8)
0
0,999
ITRN = inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos; ITRNN =
inibidores de transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos; D4T = estavudina.
* Média (DP) – teste t-Student
Teste qui-quadrado ou Exato de Fisher
90
Tabela 3 – Caracterização, medicação antiretroviral, parâmetros bioquímicos e
imunológicos de crianças e adolescentes infectados pelo HIV com e sem
lipodistrofia.
Lipodistrofia
Lipodistrofia
presente (n=11) ausente (n=29)
Variáveis
n (%)
n(%)
p
Idade (anos)*
10,2(1,1)
9,6(1,2)
0,179
Gênero masculino
4 (36,4)
16(55,2)
0,288
Transmissão vertical
11 (100)
28(96,6)
0,999
Classificação clínica B e C
10(90,9)
23(79,3)
0,650
Parâmetros imunológicos
Carga viral (log) *
3,2(1,3)
2,8(1,3)
0,310
CD4 (células/mm³) *
939,1(923,1)
740,8(409,7)
0,349
CD8 (células/mm³) *
1199,1(313,4)
1059,2(644,6)
0,497
Estado nutricional
Eutrofia
10 (90,9)
23 (79,3)
0,650
Estatura inadequada
4(36,4)
2(6,9)
0,020
Medicamentos em uso
IP
6(54,5)
15(51,7)
0,873
D4T
2(18,2)
3(10,3)
0,603
ITRN
10(90,9)
24(82,8)
0,999
ITRNN
3(27,3)
7(24,1)
0,295
Parâmetros bioquímicos
Triglicérides (mg/dL)*
160,6(87,9)
112,7(54,4)
0,044
Hipertrigliceridemia
6(54,5)
10(34,5)
0,295
Colesterol total (mg/dL)*
142,9(33,6)
158,4(36,3)
0,227
Colesterol > 200mg/dL
1(9,1)
12(41,4)
0,068
LDL – colesterol (mg/dL)*
76,6(34,9)
88,3(28)
0,273
1(9,1)
6(20,7)
0,650
LDL–colesterol > 130mg/dL
HDL- colesterol (mg/dL)*
34,6(8,6)
45,9(14,3)
0,019
HDL- colesterol <35 mg/dL
5(45,5)
22(75,9)
0,128
Glicemia (mg/dL)*
82,3(6)
84,8(9,4)
0,422
Glicemia > 100mg/dL
0
2(6,9)
0,999
HOMA-IR *
1,2(1,1)
0,7(0,5)
0,150
HOMA-IR >3
1(9,1)
0
0,999
ITRN = inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos; ITRNN =
inibidores de transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos; IP = inibidores de
protease; D4T = estavudina.
* Média (DP) – teste t-Student
Teste qui-quadrado ou Exato de Fisher
91
Tabela 4 – Média e desvio padrão das medidas/índices antropométricos e
porcentagem (%) de gordura avaliada pelo DXA de crianças e adolescentes
infectados pelo HIV com e sem lipodistrofia.
Lipodistrofia Lipodistrofia
ausente
presente
p
(n=29)
Variáveis
(n=11)
Média (DP)
Média (DP)
ZIMC
-0,2(1,7)
0,0(1,3)
0,764
ZEI
-1,1(1,7)
-0,7(1,1)
0,532
Circunferência abdominal (cm)
64,7(8,8)
59,6(6,5)
0,051
Circunferência do braço (cm)
19,1(2,2)
18,6(2,8)
0,601
Circunferência da panturrilha (cm)
25,6(2,1)
26,1(3,2)
0,633
Dobra cutânea triciptal (mm)
7,4(1,6)
8,8(3,2)
0,079
Dobra cutânea biciptal (mm)
4,9(2,3)
6,0(2,1)
0,184
Dobra cutânea subescapular (mm)
7,2(3,5)
6,3(1,9)
0,316
Dobra cutânea suprailíaca (mm)
7,7(5,2)
6,1(2,9)
0,240
Relação tronco/braço
1,2(0,4)
0,9(0,2)
0,024
Índice massa muscular esquelética
5,36(0,6)
5.07(0,7)
0,227
DXA Massa magra (%)
79,9(14,1)
83,1(8,2)
0,491
DXA Massa magra (kg)
25(12,2)
24,2(4,4)
0,850
DXA Gordura total (%)
17,88(8,4)
16,91(8,2)
0,746
DXA Gordura total (kg)
5,5(4,12)
5,25(3,6)
0,860
DXA Gordura braço (%)
10,8(9,6)
11,5(7,7)
0,807
DXA Gordura perna (%)
15,5(6,8)
21,1(9,6)
0,085
DXA Gordura tronco (%)
20,1 (10,7)
18,1(9,4)
0,564
DXA Gordura andróide (%)
24,9(13,7)
17,7(9,6)
0,066
DXA Gordura ginóide (%)
23,5(8,8)
29,3(9,2)
0,076
DXA Relação braço+perna/tronco
0,7(0,2)
1(0,2)
0,001
Teste t-Student BIA = Bioimpedância ; DXA = absorciometria de duplo feixe de
energia emitida por fonte de raios-X.
92
9. ANEXOS
93
Ficha para coleta de dados
Nome:__________________________________________________________
RH: ____________________________________________________________
DN: ___/___/___
Idade: ____anos
Idade ao diagnóstico: ____ anos
Tipo de transmissão: ( ) vertical ( ) transfusão sanguínea ( ) outros _________
Realização de profilaxia (quando transmissão vertical): ( )sim
( ) não
Cuidador/responsável: ( ) pais ( ) mãe ( ) pai ( ) avós ( ) tios ( ) outros ____
Tanner: _______
Sida: ______
Peso: _______kg
Estatura: ____cm
DCT: __/__/__m DCB:__/__/__ mm DCSE:__/__/__ mm DCSI:__/__/__ mm
CB: _____cm
CPant: ____ cm
CAbd: ____cm
Lipodistrofia clínica: ( )lipoatrofia ( ) lipohipertrofia
( ) mista
Bioimpedânica: resistência (R) _________ reactância (Xc) _________
DXA: ______% gordura total
______ % massa magra
________(kg) gordura total
________(kg) massa magra
Medicação: _____________________________________________________
Idade no início do tratamento: __________anos
Exames laboratoriais:
CT
LDL-c
HDL-c
TG
Insulina Glicemia
CV
CD4
CD8
Avaliação sócio-econômica:
94
Grau de instrução do chefe da família
Analfabeto/ até 3ª Série Fundamental
0
4ª Série Fundamental
1
Fundamental completo
2
Médio completo
4
Superior completo
8
Recordatório 24h
95
Carta de submissão do artigo:
São Paulo, 19 de fevereiro de 2010.
Prezado Dr.(a )Cecília Zanin Palchetti,
Seu artigo foi protocolado em nosso sistema e
será avaliado por nossos revisores e Conselho
Editorial. O Jornal de Pediatria agradece a sua
colaboração.
Título do Artigo: 1062/2010 - Avaliação
antropométrica e composição corporal em prépúberes infectados pelo HIV com e sem
lipodistrofia
Acesse www.jpededitorial.com.br para ter
acesso as informações.
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