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Desenvolvimento Clínico da Rivaroxabana
e Prevenção de TEV em Cirurgia Ortopédica
Dr. Winston Yoshida | CRM-SP 18.666
Dr. Rogério Fuchs | CRM-PR 6.294
Apoio
Realização
O Programa de Educação Continuada Excellence TEV é um evento de educação médica a distância, dividido em seis módulos
e compostos cada um por uma aula apresentada via web e um fascículo impresso. Este evento está cadastrado na Comissão
Nacional de Acreditação (CNA) sob o número 28.376 e oferece 10 créditos para obtenção do Certificado de Atualização
Profissional (CAP) nas especialidades de Angiologia, Cirurgia Vascular, e Hematologia e Hemoterapia. Cada módulo possui
uma prova on-line com questões de múltipla escolha. Para acessá-la é necessário entrar no site www.excellencetev.com.br e
cadastrar-se. Para a obtenção da pontuação total, o participante deve acertar 70% ou mais dos testes apresentados, somando-se
todos os módulos do Programa de Educação Continuada Excellence TEV.
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Desenvolvimento Clínico da Rivaroxabana
e Prevenção de TEV em Cirurgia Ortopédica
Sumário
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Desenvolvimento (Fases I e II) - Dados de Farmacocinética
e Farmacodinâmica
Dr. Winston Yoshida
10
Prevenção de Tromboembolismo Venoso após Cirurgia Ortopédica
Dr. Rogério Fuchs
Dr. Winston Yoshida
CRM-SP 18.666
Professor Titular de Cirurgia
Vascular da Faculdade de
Medicina de Botucatu – Universidade Estadual Paulista
(UNESP)
Desenvolvimento (Fases I e II)
Dados de Farmacocinética e
Farmacodinâmica
Objetivos dO aprendizado
Este capítulo visa apresentar o processo de desenvolvimento de novas moléculas
anticoagulantes, assim como as perspectivas de novos anticoagulantes promissores
em vários estágios de desenvolvimento, com seus respectivos sítios de ação na cascata
da coagulação. Principalmente, espera-se que o leitor conheça os principais aspectos
farmacológicos e resultados de estudos Fase I e Fase II do desenvolvimento da rivaroxabana.
Introdução
Nos últimos 12 anos houve considerável avanço no campo da pesquisa de novos
agentes anticoagulantes. Até então, as principais drogas anticoagulantes disponíveis
no mercado eram as heparinas não fracionadas (HNFs), as antivitaminas K (AVKs) e as
heparinas de baixo peso molecular (HBPMs).
A heparina foi descoberta por Mc Lean, em 1916, no fígado de cães e foi usada
pela primeira vez clinicamente em 1928. Já as AVKs foram descobertas e patenteadas
por Link em 1940, sendo usadas clinicamente a partir de 19541. Com base em
pesquisas do laboratório do professor Carl Peter von Dietrich da Escola Paulista de
Medicina, Bianchini e col.2, em 1985, observaram que o fracionamento da heparina
em moléculas menores poderia dar-lhe maior biodisponibilidade, eficácia e segurança
anticoagulante. Depois disso, diversos processos de fracionamento e vários tipos de
HBPMs foram incorporados à prática clínica, corroborando a previsão dos pioneiros
pesquisadores quanto a esses aspectos de eficácia e segurança das mesmas3.
Essas drogas permaneceram por mais de 50 anos dominando o cenário do tratamento
anticoagulante4. As HNFs tiveram indicações muito bem estabelecidas em tratamento do
tromboembolismno venoso (TEV), síndromes coronarianas agudas e na anticoagulação
plena em cirurgias cardíacas, vasculares e hemodiálise. Entretanto, tinham a limitação
de serem de administração parenteral (IV/SC), necessitarem de controle laboratorial e
poderem provocar trombocitopenia induzida por heparina, alopecia e osteoporose1.
Além disso, a sua forma de produção derivada de produtos biológicos já teve problemas
no passado com a contaminação por sulfato de dermatana5.
As AVKs tiveram indicações estabelecidas em prevenção do acidente vascular
cerebral (AVC) e do TEV. No entanto, apresentavam tempo de ação e de eliminação
demorados, janela terapêutica estreita e grande interação com drogas e alimentos, o
que tornava seu controle difícil6,7.
4
As HBPMs mostraram-se com maior biodisponibilidade e consequente doseresposta mais previsível, sem necessidade de controle laboratorial, sendo menos
frequente com seu uso a ocorrência de trombocitopenia induzida pela heparina (TIH).
Porém, a forma de administração mantinha-se parenteral (SC) e sua produção persistia
de origem biológica. Por conta de suas propriedades, foram indicadas para prevenção
e tratamento do TEV, na prevenção da síndrome coronariana, no tratamento do AVC
trombótico e também para transplantes e câncer8.
pontos-chave
Como buscar novos anticoagulantes.
Como processar novos anticoagulantes.
Pesquisas pioneiras de Choay e col.9 levaram à síntese da sequência de pentassacárides
da heparina com ação anticoagulante. Com o nome de fondaparinux, no final do século
passado, várias pesquisas clínicas mostraram sua eficácia e segurança na prevenção e
tratamento do TEV10. Embora sua aplicação fosse parenteral (SC), tinha a vantagem
de não provocar TIH e ser de origem totalmente sintética.
Quais são os novos anticoagulantes.
Devido às limitações dos anticoagulantes disponíveis, muitos laboratórios
lançaram pesquisas intensas na busca de um anticoagulante ideal, que seria aquele
com: eficiência primária superior, ausência de interação com drogas ou dieta,
possibilidade de diferentes vias de administração, grande biodisponibilidade, não
atravessar barreira placentária, sem necessidade de controle laboratorial, não
provocar trombocitopenia, ser de origem sintética, de fácil obtenção, baixo custo,
não alterar enzimas hepáticas e ter antídoto11. Além disso, ser eficaz e seguro tanto
na profilaxia quanto no tratamento.
Resultados de estudos clínicos Fases I e II da rivaroxabana.
Perfil farmacológico da rivaroxabana.
No começo deste século foi introduzido um novo anticoagulante oral pelo
Laboratório Astra-Zeneca, denominado de ximelagatrana12. Tratava-se de molécula
pequena, a qual uma vez absorvida dava origem no organismo à melagatrana, com ação
antitrombínica direta. Esse produto passou por todas as fases de desenvolvimento, foi
aprovado pelas agências reguladoras internacionais, mas devido ao comprometimento
hepático confirmado já em Fase IV (farmacovigilância), foi retirado do mercado logo
após o lançamento no Brasil12.
A partir daí várias empresas farmacêuticas fizeram sucessivos esforços em testar
novos anticoagulantes orais, dentre os quais atualmente estão em fases avançadas
nos estudos clínicos11: a dabigatrana (Boeringer Ingelhein), a apixabana (Bristol Meyer
Squibb e Pfizer), a edoxabana (Daiichi-Sankio), a betrixabana (Portola), a otamixabana
(Sanofi), a YM-150 (Astellas), a TAK-442 (Takeda), a aZD-0837 (Astra-Zeneca), a MCC977 (Mitsubishi) e a rivaroxabana (Bayer), que será objeto deste capítulo.
Como buscar novas moléculas?
A fonte de inspiração costuma ser a natureza13. A heparina foi descoberta a partir
de fígado de cães e a AVK no vegetal trevo-doce (Melilotus officinalis). Carrapatos,
sanguessugas, ancilostomídeos, entre outros, deram origem a novas ideias de
moléculas anticoagulantes1. A partir daí, uma biblioteca de mais de 200.000 moléculas
é criada por programas computacionais e elas são individualmente sintetizadas.
Através de sistema de robótica, cada uma delas é testada in vitro quanto ao potencial
anticoagulante. As selecionadas seguem para testes em animais, para se avaliar
toxicidade, farmacodinâmica e farmacocinética. Dentre as poucas remanescentes, uma
é escolhida para testes em humanos. Esses testes seguem uma sequência de fases,
5
sendo: Fase I, testes em voluntários normais (farmacodinâmica e farmacocinética); Fase II, testes de escalonamento
de doses em pequeno grupo de pacientes; Fase III, de estudos randomizados em grande contingente de pacientes e
Fase IV, de farmacovigilância após introdução no mercado. Esse processo todo demora cerca de 10 anos e tem custo
aproximado de dois bilhões de reais14.
Os resultados de testes Fase I e Fase II da rivaroxabana serão então objeto deste capítulo.
Perfil farmacológico da rivaroxabana
A rivaroxabana é uma molécula derivada da oxazolidinona, que inibe diretamente o fator Xa, sem a necessidade de
cofatores. Por ser pequena (com massa molar de 435,85 g.mol-1), inibe o fator Xa tanto no plasma como no trombo15.
Figura 1 – Concentração plasmática da rivaroxabana
em voluntários normais.
A rivaroxabana atinge níveis plasmáticos em
aproximadamente três horas, com meia-vida de
quatro a nove horas. Sua biodisponibilidade é de
80%, tem pouca interação medicamentosa, e não
tem interferência com a dieta em sua absorção. No
plasma liga-se a proteínas plasmáticas (92%), sendo 2/3
metabolizados sem deixar nenhum metabólito ativo16.
Aproximadamente 1/3 da droga é eliminada como
princípio ativo pelos rins. Da fração metabolizada, ½ é
eliminado pela urina e ½ nas fezes (Figura 1).
A rivaroxabana prolonga os tempos de coagulação
(TTPa e TP)16, sua absorção é rápida e se faz sem
acumulação em doses sucessivas17 (Figura 2).
Figura 2 – Ausência de efeito cumulativo com doses sucessivas de rivaroxabana.
Interação medicamentosa
Em voluntários saudáveis, a rivaroxabana não sofreu interação medicamentosa com o anti-inflamatório não
hormonal (AINH) (naproxeno – 500 mg)18. Não alterou parâmetros de atividade plaquetária e de coagulação, exceto
um discreto prolongamento do tempo de sangramento18.
6
Da mesma forma, a administração concomitante de rivaroxabana com aspirina, não provocou alteração na
agregação plaquetária em voluntários normais19.
A associação com o clopidogrel não afetou significativamente a agregação plaquetária em voluntários
normais. O uso concomitante da rivaroxabana com enoxaparina pôde ser feito com segurança tanto juntos como
sequencialmente em voluntários saudáveis.
Em voluntários normais, houve aumentos significativos dos efeitos de farmacodinâmica da rivaroxabana,
e potencial risco elevado de sangramento com a administração concomitante de inibidores do CYP3A4 e
glicoproteína-P (gp-P), sendo, portanto, contraindicado o uso de rivaroxabana junto com antimicóticos azólicos
(cetoconazol) e inibidores da protease do HIV (ritonavir)19. Por outro lado, o uso concomitante com outros indutores
potentes do CYP3A4 como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva-de-são-joão provocou diminuição da
concentração plasmática da rivaroxabana.
Estudos feitos em voluntários saudáveis mostraram ausência de interação com midazolam (substrato do CYP3A4), digoxina (substrato da glicoproteína-P) e atorvastatina (substrato de ambas)19.
Rivaroxabana em populações especiais
Em sujeitos saudáveis não houve diferença clínica ou laboratorial relevantes com a administração de rivaroxabana
em homens e mulheres jovens ou idosos20.
A concentração plasmática de rivaroxabana também não se modificou em função do peso corporal de
voluntários normais21.
Pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min) não devem receber a rivaroxabana,
pois 1/3 do fármaco é excretado diretamente pelos rins. Os estudos feitos em sujeitos voluntários com alteração da
função renal, mostraram aumento da concentração plasmática da rivaroxabana e aumento no tempo de protrombina
inversamente proporcionais ao clearance da creatinina22.
A administração de rivaroxabana pode ser feita para uma grande gama de variações de idade e peso dos pacientes,
sem afetar significativamente a margem de concentração máxima da droga, em relação a um paciente médio23 (Figura 3).
Figura 3 – Concentração máxima da rivaroxabana em ampla variedade de situações clínicas,
com variação de peso, idade e função renal dos pacientes.
7
Em pacientes com comprometimento hepático leve, a rivaroxabana não teve alterações significativas na sua
concentração máxima nem provocou alterações importantes no tempo de protrombina em pacientes voluntários. Já
nos pacientes com insuficiência hepática grave, houve alteração significante em ambos os parâmetros.
Uma vantagem da rivaroxabana é que esta pode ser ministrada para pacientes que tomam antiácidos ou
ranitidina, pois sua absorção não é alterada pelo pH do estômago. A presença de alimentos no estômago também
não interfere em sua absorção.
Estudos Fase II
Os estudos de Fase II com escalonamento de doses da rivaroxabana para futura Fase III da profilaxia de TEV foram
denominados de ODIXa e para tal foram recrutados pacientes com indicação cirúrgica de artroplastia de quadril e joelho.
Com base nesses estudos foi selecionada a dose de 10 mg/dia de rivaroxabana 6 a 10 horas após a cirurgia24 (Figura 4).
Figura 4 – Eficácia e segurança de várias doses de rivaroxabana em pacientes submetidos
a cirurgias ortopédicas de grande porte.
Conclusões
• Fator Xa é um alvo altamente atraente para intervenção terapêutica.
• A rivaroxabana é um inibidor direto, seletivo e competitivo do fator Xa.
• Estudos de Fases I e II mostram que rivaroxabana tem perfis farmacocinético (PK) e farmacodinâmico (PD) previsíveis,
com uma ampla janela terapêutica.
• Rivaroxabana 10 mg não tem interação significativa com uma série de medicações concomitantes provavelmente
usadas por pacientes adultos submetidos a substituição eletiva de quadril ou joelho, como AAS e AINH.
• No que diz respeito à tromboprofilaxia em cirurgias ortopédicas de grande porte, uma dose fixa de 10 mg 1x/dia
de rivaroxabana é adequada para uma vasta gama de pacientes adultos.
8
Referências
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Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study. Circulation. 2007;116:180-7.
9
Dr. Rogério Fuchs
CRM-PR 6.294
Médico Ortopedista do
Hospital Novo Mundo –
Curitiba/PR
Médico Voluntário do Grupo de Joelho/Quadril do
Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná
Prevenção de Tromboembolismo
Venoso após Cirurgia Ortopédica
Objetivo dO aprendizado
Prevenção real e efetiva do tromboembolismo venoso após cirurgia ortopédica.
A
s cirurgias ortopédicas de grande porte, que incluem as artroplastias totais do
quadril (ATQ), as artroplastias totais do joelho (ATJ) e as fraturas do 1/3 proximal do
fêmur, são muito comuns e tendem a aumentar com o passar dos anos; principalmente
as artroplastias, pois segundo estudos americanos as ATJ devem passar de um milhão/
ano após 2016 e de 3,5 milhões/ano em 20301-2. Essas cirurgias apresentam resultados
muito satisfatórios no alívio da dor, melhora da função e promovem expressivo
aumento na qualidade de vida dos pacientes.
Esses procedimentos são gratificantes, porém eles são associados com riscos de
morbidade e mortalidade decorrentes de fenômenos tromboembólicos venosos (TEV) –
desde trombose venosa profunda (TVP) até embolia pulmonar (EP) –, levando a queda
da qualidade de vida e mesmo a risco de vida. O TEV pode ser prevenido, porém os
estudos divulgados nos últimos anos nos mostram que em torno de 50% dos pacientes
submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte não recebem profilaxia adequada3.
Mesmo que o interesse na prevenção tenha aumentado mais recentemente, ainda
precisa melhorar para atingir níveis mais satisfatórios, podendo salvar muitas vidas.
Estudos publicados, como o de Geerts e cols. 4 nos mostram taxas elevadas de TEV
em pacientes submetidos a ATQ/ATJ sem profilaxia (Figuras 1 e 2).
Figura 1 - TVP sem profilaxia
Prevalência de TVP - cirurgia ortopédica
SEM PROFILAXIA
TVP
TVP proximal
Quadril
42-57%
16-36%
Joelho
41-85%
5-22%
Fx. Quad. 46-60%
23-30%
Geerts WH, et al. Chest. 2008; 133: 381-453
10
Figura 2 - EP sem profilaxia
Prevalência de EP - cirurgia ortopédica
SEM PROFILAXIA
Total
Fatal
Quadril
0,9-28%
0,1-2,0%
Joelho
1,5-10%
0,1-1,7%
Fx. Quad. 3-11%
0,3-7,5%
Geerts WH. et al. Chest 2008. 133: 381-453
Outro detalhe importante a ser levado em conta é a ocorrência de TEV após a
alta hospitalar, sendo que até três meses após a cirurgia ainda há risco de algum
evento tromboembólico5. Cada dia mais, tem sido proposta a profilaxia estendida,
principalmente nas ATQ.
pontos-chave
As cirurgias ortopédicas de
grande porte dos membros
inferiores (ATQ/ATJ/fraturas
proximais do fêmur) apresentam ALTO RISCO para
TEV, devendo ser usados métodos mecânicos e medicamentosos para a profilaxia.
A prevenção é a chave para
evitar o TEV.
Os métodos mecânicos são
tão importantes quanto os
medicamentosos na prevenção do TEV.
Esse tipo de complicação (TEV) pode ser prevenido na grande maioria dos casos,
a fim de reduzir o impacto na qualidade de vida e morte, e também os custos sociais
e econômicos após cirurgias ortopédicas. A avaliação e seleção dos pacientes que
poderiam apresentar TEV se tornam pouco práticas, de difícil realização e com
custos elevados. Por isso se recomenda a prevenção primária do TEV em todos os
pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, uma vez que eles são
considerados pacientes de alto risco para TEV.
Fisiopatologia do TEV
Há mais de 150 anos, Virchow6 demonstrou as condições que predispõem à
formação e propagação de trombos, com sua tríade: fluxo sanguíneo (estase
circulatória), parede do vaso sanguíneo (lesão da parede vascular) e os componentes
de coagulação do sangue (estado de hipercoagulabilidade). Os componentes
fisiopatológicos da tríade são (Figura 3):
• fluxo sanguíneo: anormalidades na circulação e turbulência nos pontos de
ramificação, vasos estreitos e estase venosa;
• parede vascular: anormalidades do endotélio, como os processos ateroescleróticos
que originam inflamação;
• componentes da circulação sanguínea: anormalidades na função das plaquetas na
coagulação e vias fibrinolíticas.
Fatores de risco em cirurgia ortopédica
Os pacientes cirúrgicos são estratificados em quatro níveis: baixo, moderado, alto
e muito alto. Esses riscos são baseados na idade, tipo de cirurgia, duração da cirurgia,
11
duração da imobilização e outros fatores, de acordo com o American College of Chest Physicians (ACCP)7.
• Risco BAIXO: duração da cirurgia menor que 30 minutos, abaixo de 40 anos, tratamento de fraturas menores;
• Risco MODERADO: idade entre 40-60 anos, artroscopia ou tratamento de fraturas dos membros inferiores, uso de
gesso no pós-operatório;
• Risco ALTO: idade acima de 60 anos, ou idade entre 40-60 anos com fatores de risco adicionais para TEV, imobilização
acima de quatro dias;
• Risco MUITO ALTO: artroplastia do joelho e quadril, fratura do 1/3 proximal do fêmur, tratamento de fraturas
expostas dos membros inferiores, traumas graves (politraumatizados, lesão da medula espinhal), ou múltiplos fatores
de risco (maior de 40 anos, TEV prévio, câncer ou estado de hipercoagulabilidade).
Acima podemos observar que as cirurgias ortopédicas maiores são consideradas de muito alto risco, com índices
elevados de TEV se não forem usadas medidas profiláticas, tanto mecânicas como medicamentosas. As cirurgias
menores, de baixo risco como artroscopia, não necessitam de profilaxia de rotina, a não ser que o paciente apresente
algum outro fator de risco preexistente (Figura 4).
Figura 3 - Tríade de Virchow
Figura 4 - Fatores de risco – ACCP
Risco de TEV em pacientes cirúrgicos:
8ª Guia da ACCP
Cirurgia ortopédica → tríade de VIRCHOW
- Liberação de fator tissular
- Associação da posição e
manipulação p/ proced. cirúrgico
- Ativação de enzimas pró-coagulantes
- Dano térmico
- Cimento ósseo
lial
bili
ula
oag
erc
Nível de risco
Fatores de risco
Baixo
• Cirurgia menor - pacientes ambulatoriais
• Procedimentos médicos em pacientes completamente
ambulatoriais
- Torniquete
ote
end
Hip
no
Da
dad
e
- Inibição do sistema fibrinolítico
endógeno pós-cirurgia
Moderado
• A maioria das cirurgias gerais, ginecológicas abertas ou urológicas
• Procedimentos médicos em pacientes enfermos ou acamados
Estase circulatória
- Imobilidade durante procedimento cirúrgico
Alto
• Cirurgia de
ATQ - ATJ
(40 - 60 %)
e fratura de 1/3 proximal do fêmur
Ano 2016-ATJ
400-600.000 casos
- Posição da extremidade durante a cirurgia
- Torniquete
• Trauma maior - Dano da medula espinhal
- Anestesia
-Falta de mobilidade no PO
Adaptado de Geerts WH et al. Chest. 2008; 133: 381-453S
Tromboprofilaxia
Os estudos clínicos controlados e aleatórios publicados nos últimos 30 anos oferecem provas irrefutáveis de que
a tromboprofilaxia reduz significativamente os riscos de TEV nos pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de
grande porte4-7. Se esperarmos que apareça algum sinal ou sintoma de TEV antes de iniciar o tratamento, haverá um
incremento importante nos riscos de fenômenos graves que poderão levar a graves sequelas a longo prazo.
As medidas profiláticas têm os seguintes objetivos:
EVITAR:
• TVP;
• Síndrome pós-trombótica;
• Hipertensão pulmonar crônica
• EP (sintomática ou fatal).
Métodos atuais de tromboprofilaxia
Normalmente são utilizados dois métodos para a tromboprofilaxia: mecânico e farmacológico. Eles devem ser usados em
12
conjunto ou isolados, sendo que o ideal é o uso em conjunto. Porém, em casos de risco aumentado de hemorragia, devemos
utilizar somente os métodos mecânicos, uma vez que o uso de medicamentos pode aumentar o risco de hemorragia.
Os métodos mecânicos (Figuras 5 e 6) incluem exercícios no pós-operatório imediato, e deambulação com apoio
o mais precoce possível, ou seja, deixar o paciente imobilizado o menor tempo possível. Podem ser usadas meias de
compressão graduada e dispositivos de compressão intermitente. Todos esses detalhes aumentam o fluxo venoso e
reduzem a estase dentro das veias dos membros inferiores. Apesar de esses meios terem sido estudados com menor
frequência que os medicamentos, são muito importantes na prevenção do TEV.
Figura 5 - Pós-operatório imediato
Métodos mecânicos PRÁTICOS
Figura 6 - Meios de compressão graduada e intermitente
Métodos mecânicos
• Medidas funcionais / mecânicas
• APOIO precoce no PO imediato
• Meias de compressão graduada (MCG)
• Compressão pneumática intermitente (CPI)
• Bombas de impulso venoso para pés (BVPs)
Site AAOS
Os métodos farmacológicos (anticoagulantes) agem
em diferentes locais e formas na cascata de coagulação,
por vias intrínsecas e extrínsecas.
Os anticoagulantes mais utilizados na prevenção
do TEV após cirurgia ortopédica de grande porte são:
heparina não fracionada, heparina de baixo peso
molecular (HBPM), fondaparinux, antagonistas da
vitamina K, aspirina, e mais recentemente algumas novas
medicações orais, como rivaroxabana, dabigatrana e
apixabana (Figura 7).
Até o surgimento dessas novas medicações orais,
o anticoagulante mais utilizado no nosso meio era a
HBPM, que se mostrou eficaz na prevenção do TEV e
também com pequenas taxas de sangramento.
Os estudos que levaram ao desenvolvimento dos
novos anticoagulantes orais foram feitos sempre em
comparação com a HBPM, que até então era considerada
como padrão-ouro. Esses estudos procuraram encontrar
os elementos que caracterizariam o anticoagulante
“ideal”, ou seja:
Geerts WH et al. Chest. 2008;133:381-453S
Figura 7 - Cascata de coagulação com ação dos novos
anticoagulantes
TFPI
NAPc2
FVIIai
Via intrínseca
XIIa
XII
Via extrínseca
FT
XI
XIa
X
IX
IXa
VII
VIIa/FT
Xa
Indirecta
Fondaparinux
Idraparinux
Idraparinux
biotinilado
SR-123781
Protrombina
Trombina
Fibrinógeno
Directa
Rivaroxabán
Apixabán
DX-9065a
DU-176b
LY-517717
YM-150
Directa
Lepirudina
Bivalirudina
Aragatrobán
Etexilato de
dabigatrán
TGN-167
Fibrina
(Fonte: Adaptado de Weitz e cols.8)
13
• administração oral, uma única vez ao dia;
• características farmacocinéticas e farmacodinâmicas previsíveis;
• ampla janela terapêutica;
• sem necessidade de ajuste da dose;
• sem necessidade de monitorização;
• sem interação com outros fármacos ou alimentos.
A rivaroxabana, que é um inibidor direto do fator Xa (Figura 8), mostrou preencher praticamente todos esses
critérios acima para ser considerada um anticoagulante “ideal”.
Figura 8 - Cascata de coagulação. Rivaroxabana – inibidor
direto do fator Xa
Inibidor direto do fator Xa - ORAL
Iniciação
Os estudos clínicos RECORD 1, 2, 3 e 4 para prevenção
do TEV após cirurgias de ATQ e ATJ, demonstram sua
eficácia com redução do risco relativo (RRR) de TEV
em 58% quando comparada à enoxaparina (HBPM).
Esses estudos também mostraram que os índices de
sangramento foram semelhantes, sem nenhuma
diferença estatisticamente significante9.
Propagação
Fator inativo
Fator ativo
Transformação
Catálise
Inibição direta
do fator Xa:
• Rivaroxabana
• Apixaban
• YM150
Trombina
• Du-176b
Formação do coágulo
Fibrinógeno
A rivaroxabana já está em uso em inúmeros países
do mundo, com aprovação dos diversos departamentos
reguladores como o europeu (EMEA), o do Canadá,
Reino Unido (NICE), Brasil (ANVISA) e também dos
Estados Unidos (FDA).
Fibrina
Num simpósio sobre TEV em cirurgias de artroplastia
durante o congresso da Academia Americana de
Ortopedia (AAOS) em 2009, diversos aspectos foram discutidos (Figura 9), com a apresentação de várias sugestões e
recomendações de acordo com conceitos atuais na prevenção do TEV. Entre as recomendações, a rivaroxabana foi
considerada como anticoagulante “ideal”, conforme mostra a Figura 10.
Figura 9 - Simpósio AAOS (2009)
Figura 10 - Simpósio AAOS (2009)
Towards Improved Outcomes
in joint replacement surgery
Towards Improved Outcomes
in joint replacement surgery
Richard J. Friedman
Richard J. Friedman
• Existem muitos dados clínicos inapropriados na
profilaxia de TVP/EP pós-ATQ/ATJ
Novos anticoagulantes ORAIS?
• Altos custos com o manejo de pacientes c/ TEV
- 1x/dia / orais (sem injeções)..........................................
SIM
• Inconsistências significantes entre a prática clínica e as
“recomendações“ publicadas
- não necessitam monitoração (INR)..............................
SIM
- sem interação c/ drogas ou alimentos.........................
SIM
Eficácia igual ou superior................................................
SIM
Perfis de segurança similares..........................................
SIM
S/ monitoração - melhor custo / benefício....................
SIM
• As deficiências das terapias atuais, criam espaço para
novos agentes com: • Melhor eficácia
• Melhor relação riscos/benefícios
• Conveniência de dose/administração
• Sem monitoração
(AAOS-2009)
RIVAROXABANA
(AAOS-2009)
Na literatura dos últimos anos10-17 podemos encontrar diversos estudos mostrando todos os detalhes das
recomendações do ACCP e AAOS, bem como o uso e resultados das diversas modalidades de medicamentos atuais
para a prevenção do TEV após cirurgia ortopédica.
14
Esses estudos evidenciam a necessidade da prevenção e nos orientam nos caminhos a seguir, sempre pensando no
bem maior, que é o nosso paciente.
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1990 through 2002. J Bone Joint Surg Am. 2005;87:1487-97.
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thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:381-453.
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on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):338S-400S.
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