A Common Dominant TLR5 Stop Codon
Polymorphism
Abolishes Flagellin Signaling and Is Associated
with
Susceptibility to Legionnaires’ Disease
Thomas R. Hawn, Annelies Verbon, Kamilla D. Lettinga, Shuying
Sue Li, Richard J. Laws, Shawn J. Skerrett,
Bruce Beutler, Lea Schroeder, Alex Nachman, Adrian Ozinsky,
Kelly D. Smith, and Alan Aderem
Journal of Experimental Medicine vol 198 (10) Nov 2003
INTRODUÇÃO:
Pneumonia  Legionella pneumophila
1.
2.
3.
4.
5.
Cepas de L. pneumophila utilizadas:
Corby;
JR32;
Bovenkarspel;
Knoxville-1; e
Philadelphia-1
A predisposição à doença dos legionários está
relacionada aos polimorfimos no TLR5 nas células
do epitélio pulmonar?
TLR5 reconhece flagelina.
1.
2.
3.
4.
Os polimorfismos no TLR5:
T1846C – F616L- TLR5RNL
A1775G – N529S- TLR5RSF
C1174T – NSTOPCÓDON- TLR5392STOP.
A2523G- K841K
MUTAÇÃO DE STOP CÓDON NO TLR5
WESTERN BLOT DE CEL/ CHO TRASNSFECTADAS COM
OS POLIMORFISMOS TLR5
RNF
RNL
RSF
STOP
ENSAIO COM NF-кB LUCIFERASE REPOTER
HEK293
CHO
HEK293
RNF
RSF
RNF
STOP
RNF
RNL
STOP
CONTROL
L. Pneumophila ATIVA TLR5 ATRAVÉS DE FLiC
L. Pneumophila ESTIMULA MACRÓFAGOS ATRAVÉS DE
MyD88
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DOS CASOS E CONTROLE
FREQUENCIA GENOTÍPICA DOS TRL5 SNP NOS CASOS E CONTROLE
FREQUÊNCIAS ALÉLICAS E HAPLOTIPICAS DOS TRL5 SNP.
ASSOCIAÇÃO DA LD E TRL5 SNP EM FUMANTES E NÃO FUMANTES
ESTIMULAÇÃO DA PRODUÇÃO DE CITOCINAS PELA FLiC
A549
A549
FLiC
LPS
WT- L.p
FLaA- L.p
CALU-3
CALU-3
FLiC
WT- L.p
LPS
FLaA- L.p
ESTIMULAÇÃO DA PRODUÇÃO DE CITOCINAS PELA FLiC
SANGUE TOTAL
FLiC
WT- L.p
FLaA- L.p
LPS
DISCUSSÃO:
FOI DEMONSTRADO QUE UM POLIMORFISMO DE STOP
CÓDON NO TLR5 ESTÁ ASSOCIADO COM A
SUSCEPTIBILIDADE À INFECÇÕES COM ORGANISMOS
FLAGELADOS EM HUMANOS.
A INTERAÇÃO FLAGELINA E TLR5 É O PRINCIPAL
CONTROLADOR NA PRODUÇÃO DE IL-8 EM CEL/ EPITELIAIS
PULMONARES ESTIMULADAS PELA L.pneumophila.
OS DADOS OBTIDOS SUGEREM DIFERENÇAS CELULAR E
ORGÃO- ESPECÍFICAS NA REGULAÇÃO E FUNÇÃO DE TLR.
A PRESENÇA DE TL5 SNP/ STOP CÓDON NO DOMÍNIO DE
LIGAÇÃO EXTRACELULAR AO CONTRÁRIO DO DOMÍNIO DE
SINALIZAÇÃO INTRACELULAR SUGERE QUE O EFEITO
DOMINANTE OCORRE ATRAVÉS DE UM ÚNICO MECANISMO.
TLR5 SNP/ STOP CÓDON PODE SE LIGAR À VARIANTE
NORMAL E INIBIR SUA MONTAGEM CORRETA E SUA
LOCALIZAÇÃO.