Doenças Mieloproliferativas
“Board Review”
25 a 27 de junho de 2009
Nelson Hamerschlak
Doenças Mieloproliferativas
• 1951 – William Damenshek (1900-1969) descreveu as doenças
mieloproliferativas clássicas: LMC, PV, ET e MF
• 1960 –Nowell & Hungerford : Ph LMC e outras
• Doenças Mieloides Crônicas
Doenças Mieloproliferativas Crônicas
Síndromes Mielodisplásicas
Doenças Mieloproliferativas atípicas (LMMC, LMMJ, LNC, LEC, LBC.
SHE,MS, outras)
JAK2V617F: Observações Clínicas
• Não existe em pessoas normais, em células não mieloides de
pessoas afetadas ou em parentes de pessoas com doenças
mieloproliferativas
• Não existe em mieloproliferação reacional, tumores sólidos ou
doenças linfóides
• Afeta um grupo determinado de doenças mielóides
JAK2V617F: Observações Clínicas
• 100% em PV
• 50% em TE e em MF
• 20% nas Mieloproliferativas atípicas
• < 5% em SMD e LMA
• Não afeta sobrevida ou transformação leucêmica
• Associada com altos níveis de Hb, glóbulos brancos e idade
Evento clonogênico
inicial
Jak2V617F
Mutações
não identificadas
Mutações
não identificadas
Variações genéticas
Outras mutações
MF
PV
ET
Policitemia Vera
Conceitos
• Doença
clonal
com
proliferação
dos
setores
eritrocitário,
granulocítico e megacariocítico
• Aumento da massa eritrocitária com elevação persistente do Htc
• Pode evoluir para mielofibrose, mielodisplasia ou leucemia aguda
• 5 a 26 casos/milhão de hb
• Mais comum entre judeus askenasi
• 10 a 25 % com alterações cariotípicas
Policitemia Vera
Manifestações Clínicas
• Aparecimento insidioso
• Geralmente > 60anos (pode aparecer em adultos jovens)
• Achado de exame ( casos assintomáticos) ou fenômenos
tromboembólicos
• 30 a 40% cefaléia, fraqueza, tontura e sudorese.
• 40% prurido após o banho
Policitemia Vera
Manifestações Clínicas
• Doenças associadas: gota e úlcera péptica
• Trombose 30% antes do diagnóstico e 40 a 60% nos primeiros 10
anos
• Pacientes não tratados = sobrevida 18 meses (morte por
trombose)
• Esplenomegalia
• Complicações em cirurgias (hemorragia e trombose)
Policitemia Vera
Alterações laboratoriais
• Eritrocitos aumentados
• Massa eritrocitária elevada
• Reticulócitos elevados
• Neutrofilia (60%)-ocasionalmente desvio até mielocitos
• Basofilia (2/3 dos casos)
Policitemia Vera
Alterações laboratoriais
• Plaquetose (50% dos casos)
• pO2 discretamente aumentado ao diagnóstico
• TP e TTPa aumentados (desproporção anticoagulante)
• Hiperplasia de MO (3 séries)
• Alterações cariotípicas (20 q-, trissomia de 8 e 9, 13 q-)
PV Diagnóstico hoje
Nível de eritropoetina e mutação jak2
Ambos anormais
PV muito provável
Biopsia de MO +
citogenética
1 dos dois
testes anormal
Ambos normais
Repetir ambos
PV improvável
1 dos dois
testes anormal
Estratificação de Risco em
PV e TE
Baixo
Idade < 60 anos e
Ausência de história de trombose e
Plaquetas < 1 milhão e
Ausência de fatores de risco cardio vasculares
Risco trombótico é comparável com o dos
controles
Alto
Idade > 60 anos ou Trombose prévia
Risco de trombose significativamente superior
Intermediário
Nem alto nem baixo
Risco não bem estudado
Bazzan et al Ann Hematol 199;78;539... ET retrospective
Fenaux et al. Cancer 1990;66:549...ET retrospective
Besses et al. Leukemia 1999;13:150...ET retrospective
Watson et al. BJH 1993;83:198...ET retrospective
Cortelazzo et al. JCO 1990;8:556...ET retrospective
Ruggeri et al. BJH 1998;103:772...ET retrospective
GISP, Ann Intern Med 1995;123:656...PV retrospective
Berk et al Edit. Wasserman et al. WB Saunders, 19975:166-194...PV retrospective
Barbul et al. Hematology 2003;202...PV retrospective
Algorítimo de tratamento em PV
Risco
Sangrias
Citoredução
Aspirina
Baixo
SIM
Não
Sim
Alto
SIM
Sim
Sim
Intermediário
SIM
?
Depende *
* Descartar vW adquirido
Hct <45%
Pearson et al. Lancet 2:1219,1978
Thomas et al. Lancet 2:161,1977
Agente para citoredução
• Hydroxiureia primeira escolha em qualquer idade
• Interferon alternativa razoável em jovens
• Pipobroman usado na Europa com eficácia similar
• Busulfan considerar em casos de intolerância a HU/IFN
• Fósforo radioativo aceitável de expectativa de vida é < 10 anos
• Papel dos inibidores de Jak-2?????
Busulfan: EORTC, Br J Cancer 44:75, 1981....Randomized study of busuifan vs. 32P
Pipobroman: Najean, Y. et al. Blood 90:3370, 1997....Randomized study HU vs. pipobroman
Berk, PD et al. In: Wasserman LR. et al. Polycythemia Vera and...., WB Saunders, 1995, pp166
Eficácia e Segurança
de baixas doses de
aspirina
Landoifi et al.
Multicentricr European study.
study.
NEJM 2004:350:114
• 518 pacientes
• Mortalidade não diferiu
• Não houve maior incidência de
• hemorragias
Causas de Trombocitose
Griesshammeret al. J Inter Med 245:295,1999
N = 732
Primaria = 12% (512-1664k)
Secondaria = 88% (500-1346k)
Risco trombótico 12.4% vs 1.6%
Diagnóstico de
Trombocitemia Essencial
Plaquetose
Persistente
Outras doenç
doenças mieloproliferativas
• LMC
• Mielodisplasia
• Policitemia vera
• Mielofibrose (Metaplasia Mieloide)
Mieloide)
Diagnóstico diferencial
•
•
•
MMM - Fase celular – medula óssea empactada, ↑ LDH, ↑CD34
LMC - bcr/abl-positivo
Mielodisplasia - diseritropoiese, ↑ MCV, ↑ RDW
Importante: aumento de baç
baço e fibrose com reticulina grau I/II pode ocorrer em TE
Anormalidades citogenéticas: 5%
Teffen & Murphy. Blood Ver 2001;15:121, Steensma & Teffen Acta Haematolo 21002;108:55
História Natural da TE e PV
831 pacientes seguidos por of 9.5 anos
Passamonti et al. Am J Med, in press
TE
PV
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
435 pacientes
Sobrevida mé
média 22.6 anos
Sobrevida igual aos controles
1515-anos risco de leucemia = 2%
1515-anos risco de mielofibrose = 4%
1515-anos risco trombó
trombótico=
tico= 17%
Risco de leucemia não relacionado ao
uso de droga (Hydrea
(Hydrea))
396 pacientes
Sobrevida mé
média 20 anos
Sobrevida inferior aos controles
1515-anos risco de leucemia = 7%
• 1515-anos risco de mielofibrose = 6%
• 1515-anos risco trombó
trombótico = 27%
• Risco de leucemia não relacionado ao
uso de droga (Hydrea
(Hydrea))
Indicações de Tratamento em TE e
PV
• Melhorar sintomas microvasculares que ocorre em ≈50% dos
pacientes comTE e menos com PV
• Prevenir trombose que é a chave determinante da sobrevida em
ambas as situações como a mais frequente complicação e causa
de óbito.
• Prevenir hemorragias que ocorre em ≈ 5% dos pacientes
Sintomas microvasculares em TE/PV incluem
eritromelalgia, cefaléia, disturbios visuais
transitórios
Aspirina 81 mg VO/dia...
...se não melhorar, use agente citoredutor para contagem de plaquetas
HU – Efeito em pacientes de alto
risco
Coetelazzo et al. NEJM
1995;332:1132
Finazzi et al. BJH 2000;110:577
Algoritmo de Tratamento em TE
Risco
Citoredução
Aspirina
baixo
Não
Sim *
Alto
Sim
Sim *
Intermediário
?
Depende **
* Não há evidência científica
** Pode ser usado na ausência de vW adquirido
TE e agentes citoredutores
• Hydroxiurea primeira escolha em qualquer idade
• Alfa interferon em hidroxiurea refratários ou para mulheres em
idade gestacional
• Anagrelide se não puder usar os anteriores
• Contagem de plaquetas alvo < 400,000/mm3
• Papel de inibidores do Jak 2????
Cortelazzo et al. NEJU 1995;332:1132...prospectlve randomlzed
FInazzi et al, BJH 2000;11O:577...prospective randomized
EIIIott & Tefferi. Seminars In thromb Haemost 1997;23:463...revlew of IFN therapy In ET and PV
Green at el. 2nd international MPD conrence
October, 2003, New York, NY...prospectiv e randomized botween hydroxyurea and anagrelide
Storen & Tefferi. BIood 200l;97:863...retrospective uncontrolled
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Esplenomegalia importante
Anemia
Síntomas constitucionais
Caquexia
Leucocitose
Leucopenia
Trombocitose
Trombocitopenia
Eritroblastos
Diagnostico de MMM
Fibrose reativa da
Medula Óssea
Muito raro...
Outras doenças mielofibróticas
• LMC
FISH para bcr/abl...
Hematopatologista bom, citogenética pode ajudar...
Triptase soro e MO...
Eosinofilia...
Hematopatologista bom...
Quadro agudo, baço normal, blastos...
• Mielodisplasia
• Mastocitose
• Síndrome hipereosinofílica
• Leucemia de células pilosas
• Mielofibrose aguda (M7)
História natural da
Mielofibrose com
Metaplasia Mieloide
Curva de sobrevida de 165 pacientes com MMM
Tefferi et al. BJH 2001;113:763
• Hb > 10 g/dL
• sem sintomas
• < 1% blastos no sangue
Novo Sistema Prognóstico para Mielofibrose Primária
International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment
Fatores de Risco
Pontuação
Idade > 65 anos
1 ponto
Presença de Sintomas Constitucionais *
1 ponto
Hemoglobina < 10 g/dL
1 ponto
Contagem Leucócitos > 25.000/microL
1 ponto
Blastos circulantes (> 1%)
1 ponto
Cervantes, F., et al., New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the
International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood, 2009. 113(13): p. 2895-901.
Novo Sistema Prognóstico para Mielofibrose Primária
International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment
Categorias de Risco
Pontuação
Mediana de Sobrevida
Zero ponto
135 meses
Intermediário 1
1 ponto
95 meses
Intermediário 2
2 pontos
48 meses
Alto
> 3 ponto
27 meses
Baixo
Cervantes, F., et al., New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the
International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood, 2009. 113(13): p. 2895-901.
Novo Sistema Prognóstico para Mielofibrose Primária
International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment
Categorias de Risco
Pontuação
Mediana de Sobrevida
Zero ponto
135 meses
Intermediário 1
1 ponto
95 meses
Intermediário 2
2 pontos
48 meses
Alto
> 3 ponto
27 meses
Baixo
Cervantes, F., et al., New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the
International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood, 2009. 113(13): p. 2895-901.
TCTH EM MIELOFIBROSE
n
Idade
Escore
Med*
Prognóstico
(intervalo)
(Dupriez)
Doador
Condicio
Seguimento
Falha
namento
Mediano
de
Pacientes
Pega
MRT
SG
27%
47%
(1a)
(5a)
48%
41%
(1a)
(2a)
16%
84%
(1a)
(3a)
9%
78%
(2a)
(2a)
vivos
Guardiola
55
42 (4-52)
Daly et al.
25
48
21
53 (32-63)
et al. [11]
MA 100 %
36 meses
9%
Intermediário
Ap 60 %
MA 100 %
35 meses
9%
Intermediário
Ap 38 %
NMA 100%
22 meses
11%
+ Alto – 76 %
al. [10]
Rondelli
Ap 94.5%
+ Alto – 79%
[9]
Kröger et
Intermediário
+ Alto – 76%
P et al. [8]
21
54 (27-68)
Intermediário
+ Alto – 100%
Ap 90%
NMA 100%
31 meses
5%
TCTH EM MIELOFIBROSE
n
Merup
27
et al. [12]
Idade
Escore
Med*
Prognóstico
(interv)
(Dupriez)
50
Intermed +
(5-63)
Alto –78%
Doador
AP 74%
Condicio
Seguime
namento
to Med
de
(Vivos)
Pega
55 m
7%
MA 63%
Falha
NMA 37%
MRT
SG
MA
MA 65%
30%
(4a)
NMA
NMA
10%
90%
(4a)
Kerbauy
104
et al. [13]
Patriarca
100
et al [14]
Gupta
23
et al. [15]
23
49
Intermed
(18-70)
+ Alto 57.7%
49
Intermed 58%
(21-68)
Alto 32%
47
Intermed+
(31-60)
Alto 91%
54
Intermed +
(38-74)
Alto 78%
AP 57 %
AP 82%
MA 91 %
MA 49 %
63 m
34 m
34%
61%
(5a)
(5a)
43%
42%
(3a)
(3a)
30%
48%
48%
(2a)
(3a)
(3a)
23%
27%
68%
(2a)
(3a)
(3a)
10%
12%
NMA 51%
AP 65 %
AP 52 %
MA 100 %
NMA 100%
50 m
CONCLUSÕES TMO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Enxertia não parece ser um problema
Follow up curto
TRM não é muito mais expressivo
Qualidade de vida após transplante não avaliada
Faltam estudos e maior follow-up
TMO não ablativos MFparecem funcionar adequadamente em MF
Prognóstico do TMO alogênico
baseado em score prognóstico
Guadiola, P. et al. Blood, 93:2831,1999
Decisão de transplante em MMM
Baixo
Expectativa de vida >10anos
Intermediário
Expectativa de vida 5-10 anos
Alto
Expectativa de vida < 5 anos
• Idade < 50 years
• Idade < 50 anos
Observação
•Transplante é uma opç
opção
• Age > 50 anos
•Drogas experimentais
•Transplante é importante
e preferí
preferível
• Idade 5050-60 anos
•Transplante é uma opç
opção
• Idade > 60 years
•Drogas experimentais
MMM
Terapia Medicamentosa
Esplenomegalia sintomática
Anemia
• Prednisona 0.5 mg/kg/day
• HU 500 mg P0 3x/dia
• Danazol 400 mg P0 2x dia
• HU + EPO
• Erithropoietin 40,000 U SC semanal
Falha de HU
•
Busulfan (2-6 mg/dia)
•
Oral melphalan (2.5 mg 3x/semana) [Petti MC et al. BJH 116:576,2002]
•
2-CdA (0.14 mg/kg/dia em2-hour infusions x 5 dias) [Tefferi et al. BJH 99:352,
1997]
•
Daunorubicina semanal (50 mg/m2 x 4 a 8 doses) (Tefferi et al. unpubllshed)
•
TMO auto (Andersonetal. BIood 98:579, 2001)
interferon.α com valor limitado em MMM
Tefferi et al. Blood 97:1896, 2001
9% mortalidade cirúrgica
Tfferi et al: Blood 95:2226,2000
Sobrevida após esplenectomia em
MMM (n=223)
•15-25% risk, de LMA,hepatomegalia e
extrema thrombocitose em 2 anos
Tfferi et al: Blood 95:2226,2000
Mesa et al. Blood 97:3665,2001
Irradiação
hepática em MMM
•14 pacientes
•79% esplenectomizados
•250 cGy em 6 frações
•13% mortalidade
•62% citopenia
•86% alívio de sintomas
•3 meses de duração da
resposta
Tfferi
Tfferi et
et al.
al. Eur
Eur J
J Haematol
Haematol 66:37,2001
66:37,2001
Irradiação
esplênica em MMM
•23 pacientes
•50 programações
•278 cGy em 7-10 fractions
•13% mortalidade
•25% citopenia prolongada
•90% alívio dos sintomas
•6 meses de duração da
resposta
Elliot, MA
MA Et
Et al
al Br
Br J
J Haematol
Haematol
Elliot,
103:505,1998
103:505,1998
Anagrelide
megas
TGFTGF-ß
Cladribine
Suramin
TNFTNF-α
BJH 1999;106:682
Paliativo
BJH 1997;99:352
Inefetivo
JNCI 1993;85:1520
Inefetivo
BJH 2001;114:111
IFN-α
Inefetivo
Blood 2001;97:1896
Imatinib
Inefetivo
Blood 2002;99:3854
Lenalidomida
Efetivo ++
Blood 2006;102:1158
Talidomida
Efetivo ++
Blood 2000;96:4007
BJH 2002;117:288
Talidomida + Prednisona
Efetivo +++
Blood 2003;101:2534
Etanercept
Efectivo +
Blood 2002;99:2252
Pirfenidone
PDGF
Inefetivo
Tal 200mg
Tal 50mg
Tal 50mg + pred 0.5 mg/kg
n=15
n=21
n=21
Efeitos adversos
com saí
saída do estudo
60%
52%
0%
Resposta da
Anemia
20%
33%
62 %
Resposta
esplênica
23%
XX
19 %
Platelet response
71%
XX
75 %
Estudos fase
II com
Talidomida
Elliott et al. BJH 2002:117:288 Elliott et al. ASH 2003
Mesa et al. Blood 2003;101:2534
Lenalidomida e Mielofibrose
• Resposta em anemia se Hb< 10.0g/dl
22%
• Resposta na esplenomegalia
33%
• Resposta em trombocitopenia
50%
• Resposta na síndrome hipercatabólica
40%
• 25% decréscimo no DHL
66%
• Normalização do DHL
34%
Tefferi et al Blood 2006 105, 1158
Outros tratamentos
experimentais: Fase II
• Pomalidomida c/ ou s/ prednisona (36%)
• Decitabina subcutânea em baixas doses 0,3 mg/kg/dia D1D5 e D8-D12 cada 6 semanas (max 9 ciclos) (37%)
• Inibidor da Histona Deacetilase ITF 2357 (?)
• Inibidores do JAK-2: TG 101348, INCB 18424, XL019, CEP701: (resultados desanimadores vs imatinibe/LMC)
MF- Algorítimo de Tratamento
5q Não
sim
Prognóstico
Favorável
Desfavorável
Lenalidomida
Estudo clínico
Vs
Hydrea
(esplenomegalia)
Tal+Pred
(anemia)
>45 a
<45 a
TMO
Não
ablativo
ablativo
TMO