Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
do Recém-Nascido
Como tratar sem Óxido Nítrico
Paulo R. Margotto/ESCS-DF
www.paulomargotto.com.br; [email protected]
I Congresso Materno-Infantil e Adolescente do Piauí
19 a 22 de agosto de 2008
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Como tratar sem óxido nítrico
- Caracteriza-se por ausência da ↓ fisiológica da pressão artéria
pulmonar ao nascer
- Manutenção do shunt D – E (canal arterial / forame oval)
↓
- Hipoxemia refratária
(Rx de Tórax – normal)
Anatomia cardíaca normal
- Freqüentemente está associada a:
- baixa pressão sistêmica
- baixo débito cardíaco (devido  pós carga ventr. Dir (VD)
- Disfunção cardíaca
Margotto,2006
; Belik ,2007
; Tourneux P,2008
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
- Fisiopatologia dividida em 3 fatores
- Vasoconstricção: ↓ do lumen do vaso: 1/3 dos casos
(responde a vasodilatadores pulmonares)
- Remodelação vascular:
Extensão da musculatura lisa ao longo das artérias pulmonares –
zona intracinar
Grande deposição de colágeno e elastina com obstrução do
lúmen do vaso
(não responde a vasodilatadores pulmonares)
- Diminuição da vasculatura pulmonar
Hipoplasia pulmonar: não responde ao NOi de forma aguda
Com 7 dias: melhora da HPP (devido ao efeito angiogênico do
NO)
Belik ,2007
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Murphy J D et al – The structural basis of persistent hypertension on the
newborn infant J Pediatr 1981, 98: 962 - 7
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Grave remodelação vascular pulmonar
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP):
CLINICA
- Cianose (shunt D – E)
- Flutuação da PSaO2: 70-% - 95% (descarta cardiopatia)
- RN a termo e pós-maturos com complicações perinatais:
Zaconeta CA
-Asfixia perinatal
-Sind de Aspiração Meconial (SAM)
(13% nascidos vivos tem LA meconial –
5% SAM
- Pode ocorrer em RN pré-termo
-Asfixia, sepse, oligohidrâmnio,displasia broncopulmonar
(RN <29 semanas- deficiente resposta ao NOi)
- Gêmeos monocoriônicos: transfusão feto-fetal (3% x 0,9%)
-Aumento da pré-carga
-Aumento de substancias vasoativas (angiotensina, endotelina-1
-Policitemia (aumento da resistência vascular pulmonar)
Delsing B,2007;Farrow K,2005; Kumar VH,2007
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP):
CLINICA
– -Mães em uso de antidepressivo após 20a semana
(citalopram, fluoxetine, paroxetine and sertraline)
-inibição da síntese do óxido nítrico (NO)
– Cesariana (aumento de 7 x em relação ao parto
normal)
– -Corioamnionite (Odds Ratio=7,3; IC a 95%:1,3-38,8;
Necessidade de alta frequência: Odds Ratio = 11; IC a
95%:1,2-109)
Dificuldade respiratória desproporcional ou quadro
hipoxêmico
Sonia-Hernández-Dias,2007
;Wooltorton E, 2006; Woldesenbet, 2005
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Diagnóstico
1. Rx de tórax:
Casos graves: hipofluxo pulmonar
2. Ecocard. bidimensional com Doppler colorido: padrão ouro:
-avalia a magnitude da hipertensão
-diagnóstico diferencial com cardiopatias congênitas
(drenagem anômalas total das veias pulmonares)
3. Gasometria: Diferença de PaO2 ≥ 20 mmHg entre o pré-ductal
(membro sup. direito) e pós-ductal (catet. arterial, membro inf.)
Sugere shunt D – E (canal arterial)
Ausência da diferença: não exclui (shunt forame oval)
4. Oximetria de Pulso: mão direita e pé: shunt canal arterial.
Margotto, PR, 2006
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Tratamento
- Ventilação mecânica : com sedoanalgesia (fentanil e
midazolam) (Margotto PR,2008 )
• Objetivo:
PaO2 : 50 – 80 mmHg
PaCO2: 40 – 60 mmHg – pH ≥ 7,25
•
PIM: 20cm H2O PEEP: + 4 cm H2O FR: 40ipm Tinsp: 0,4 seg
Uso de Altas pressões: lesão pulmonar aguda
– ↑ edema pulmonar
– ↓ da complacência pulmonar
– Inflamação pulmonar
• Hiperventilação: efeito dependente do ↑ do pH e não na ↓ do PaCO2
Riscos: ↓ perfusão cerebral, desvio da curva Hb para esq, hipoacusia
• Mudança de parâmetros: de forma gradual
– ↓ FiO2 de 1% CADA VEZ (PaO2 ≥ 100 mmHg)
– FiO2 de 70% - ↓ PIM e FR lentamente
Fabres J,2007
;Margotto, PR ,2006
; Farrow ,2005; Aschner, 2005
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Tratamento
- Alcalinização
•
•
•
•
•
Controverso
Corrigir sempre a acidose metabólica
Antiga (proposto em 1965)
Efeito específico sobre a circulação pulmonar
NaHCO3: 8,4% - 0,5 – 1 mEq/Kg/h
(descontar o Na da hidratação venosa)
Manter o pH entre 7,50 – 7,55
(limite máximo aceitável de PaCO2 é de 60 mmHg)
Margotto, PR ,2006
; Belik ,2007
;Chu J(1965)
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Tratamento
- Surfactante Pulmonar
-HPP com doença parenquimatosa;
-Melhora a ação do NOi
• SAM – disfunção do surfactante
• Uso do surfactante na SAM ↓ a necessidade de ECMO
• Dose 100mg/Kg se necessário usar 2ª dose com 12 h
Farrow ,2005; Margotto, PR ,2006
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Tratamento
- Tratar a hipotermia, hipocalcemia, hipoglicemia
- Agressivo suporte da função cardíaca e perfusão
-Volume
-Agente inotrópico: melhora a contratilidade do VD
-Dopamina: aumenta a P. sistêmica com risco potencial de ↑ RV
pulmonar
-Dobutamina: aumenta o débito cardíaco/efeitos limitados na p.
sistólica
-Norepinefrina: ↓ tonus vascular pulmonar ↑ fluxo sanguineo
pulmonar
(ativação da α 2-adrenoreceptores e produção de NO
↑ PA
sistêmica
-Milrinona: ↑ contratilidade VD e ↓ pó-carga (vasodilatação
pulmonar)
Farrow K ,2005: Tourneux, 2008; Belik ,2007
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Tratamento
-Agente Ideal: ↓ RV pulmonar e a pós-carga VD
NOi: agente de escolha (pelos efeitos na vasc. pulmonar)
30 – 40 % dos RN não respondem
Médicos relutam em usar agentes redutores da pós-carga:
- Risco de hipotensão
- Desejo: manter a PA alta para reverter shunt ductal
(uso de altas doses de vasopressores)
Distúrbio fisiológico primário: leito vascular pulmonar com ↑
da pós-carga VD
O uso de altas doses vasopressores: vasocontricção periférica e
pulmonar
piora da hipertensão pulmonar
MacNamara, 2006
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
- Norepinefrina : HPP com disfunção cardíaca
Tourneux P et al (agosto/2008)
18 RN (37 ± 3 sem); 2800 ± 700g
Norefinefrina diluída em SG 5% : (1 ml = 100µg) EV (cateter
central): 0,5 µg/Kg/min com aumento a cada 30 seg até atingir
PAM desejável
Resultados:
- ↑ da PAM, ↑ Débito cardíaco, ↑ PSaO2 (saturação de O2)
Diminuição da relação pressão pulmonar/pressão sistêmica e
melhora da performance cardíaca
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
- Milrinona: inibidor da fosfodiesterase 3 (miócitos cardíacos e vasculatura
pulmonar) - ↑ AMP cíclico
- melhora a contratilidade VD e VE e ↓ resistência vasc.pulmonar
- Indicação: RN sem resposta ao NOi, sildenafil e prostaciclina
- McNamara et al (2006): 9 RN (39 sem, 3668g deficiente resposta ao
NOi) em combinação com NOi
- Dose: 0,33 µg/Kg/min 9não usou ataque: risco de hipotensão sistêmica)
-(↑ dose: 0,33 até 0,99 µg/Kg/min)
- Sem risco de hipotensão arterial
- ↓ significativo no IO (Índice de Oxigenação)
Belik ,2007
; Bassler ,2006
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
- Milrinona:
-McNamara et al (2006)
-Variação de IO após o uso do NOi e NOi + milrinona
IO: MAP x FiO2/PaO2
Variação do IO (índice de oxigenação) após o uso do NOi e NOi + milrinona.
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Tratamento
- Vasodilatadores: Na avaliação da resposta
Vasoconstricção
Remodelação
(Vasculatura constrita)
(alteração da arquitetura do vaso)
Estagio precoce
Estagio tardio
Responde
Não responde
Farrow ,205; Margotto, PR ,2006
Remodelação Vascular
CÉLULA PRÉ-ACINAR
Hipertrofia da túnica média
Espessamento fibroso
da adventícia
Bárbara de Alencar Viana Paula Veloso Aquino, Sueli R. Falcão,
Paulo R. Margotto
Existem 2 caminhos que levam ao relaxamento da musculatura lisa:
-AMP cíclico (cAMP)
-GMP cícilico (cGMP)
Ação do óxido nítrico e dos inibidores da fosfodiesterase 5 na
musculatura lisa arterial
NO
Fosfodiesterase 5 (PDE5)
inativa a cGMP
cGMP na musculatura lisa arterial
ativa cGMP proteinaquinase
abertura dos canais cálcio sensíveis ao K+
inibidores da PDE-5
hiperpolarização da membrana
inibição do influxo de Ca através dos
canais de Ca tipo L
cGMP que mantém
Importante: A hipoxemia ↑a expressão da PDE 5 ↓ação do NOi (Farrow, 2007)
Mecanismo de Ação do Sildenafil
NO
+
GMPc
+
[Ca2+]
Fosfodiesterase 5
Sildenafil
Vasodilatação
O cAMP estimula a PKA (quinase da proteína A) e esta
estimular a PKG (quinase da proteína G)
PKG: AGENTE COMUM
Prostaglandina
NO


PDE 3
cGMP
Inativa cAMP
cAMP


PKA  PKG  PKC

Milrinona
Inibe PDE 3
Fosfatase da miosina

Relaxamento  Ca++ sai do intracelular da
Musculatura lisa.
Aumenta cAMP
Belik, 2007
; Deb, 2000
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Tratamento
- Milrinona: Inibidor da fosfodiesterase: (especifica do cAMP)
Efeito duplo:
- Inibe a destruição do cAMP
- ↑ capacidade de contração VD/VE
- ↑ a resposta do miocárdio ao ↑ do cAMP)
- RN sem resposta ao NOi (age no braço do cGMP)
Com milrinona - ↓ importante do IO
- Sem efeito importante na PA
- Os que não respondem? Remodelação vascular?
- É melhor que a dopamina e dobutamina ?
Belik ,2007
; Deb ,2000
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Inibidor da fosfosdiesterase 5: sildenafil
Shekerdemian e cl (2000): leitões com HPP (SAM)
(6:NOi; 6:Sildenafil; 6:controles)
Resultados: NOi:queda da RVP em 40% (2hs)
Sildenafil: reversão completa da alta RVP em 1h
Controles: alta RVP durante o estudo
Shekerdemian e cl (2004): leitões com HPP (SAM)
(6:NOi + Sildenafil; 6:Controles
Resultados: NOi + Sildenafil: profunda hipoxemia arterial
Explicação: redireção do FS de regiões ventiladas e seletivamente
dilatadas pelo NOi para regiões não ventiladas (shunt
intrapulmonar): inibição da resposta (fisiológica)
vasoconstrictora pulmonar
Resposta fisiológica: vasoconstrição pulmonar em resposta à hipoxia,
com desvio do fluxo sang para áreas ventiladas
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Tratamento:
Tessler RB et al (2008) experimental
• Tadalafil (Ciabs): novo inibidor da PDE5
-11 porquinhos RN – 1mg/Kg X placebo
-Queda de 54% da pressão art pulmonar
-↑ de 88% no débito cardíaco
-↑ oxigenação (PaO2 ↑ 48%)
-↓ 74% no P(A- a) O2
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Tratamento: Uso do sildenafil
Baquero et al (2006): estudo piloto
• 13 RN com severa HPP (IO> 25), IG > 35,5 sem
• 7 - sildenafil
6 – controles (placebo)
• Dose: 1mg/Kg 6/6 h SOG 2 mg/Kg (máximo 8 doses)
• Melhora do IO em todos tratados/
• Sobrevivência: tratado 6 de 7 / controle 1 de 6
• Sem ocorrência de hipotensão arterial
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Tratamento: Uso do sildenafil
Juliana e Abbod (2006)
• 1 RN de 38 sem, 3215 g , P (A – a) O2 = 510mmHg
• Sildenafil: 1,5 mg/Kg SOG
• Melhora da oxigenação imediata (10min após)
• Hipotensão arterial corrigida com soro fisiológico (20ml/Kg)
(durou 5-7 minutos)
Dose Preconizada
1mg/kg/dose de 6/6 horas ou 8/8 horas via sonda orogástrica
(dose acima de 2mg/kg/dose de 4/4 horas não provêem benefícios
adicionais). A dose deve ser ajustada segundo a resposta
Sildenafil no tratamento da
hipertensão pulmonar severa
neonatal
Hon KE et al
Biol Neonate 2005 ; 88: 109-112
-RN de 24 semanas; 640g
-Dependência de VM até 3 meses e de O2 sob cânula até 4 meses
-Hipertensão pulmonar persistente –
iniciado Sildenafil
-48 após:
Redução da insuficiência tricúspide
Melhora da contratilidade cardíaca
Redução na necessidade de altas
frações inspiradas de oxigênio.
Óxido nítrico
suspenso em 3 dias
8 meses de vida = criança sem vent.
mecânica e SaO2 > 95 %
(0,1 l/min de O2 suplementar nasal)
Hipertensão Pulmonar Persistente
(HPP)
Outras drogas: faltam estudos randomizados e
controlados em recém-nascidos
-Inibidores da endotelina(ET-1)
-bosentan (TracleerR):bloqueia receptor A
(vasoconstricção) e B (vasodilatação)
-sitaxsentan: bloqueia receptor A (pode ser
mais vantajoso)
-L-arginina (precursora do óxido nítrico)
-Anti-oxidantes: superóxido dismutase (rhSOD)
Aschner, 2005
Suguihara, 2006
OBRIGADO!
Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul
[email protected]