Dispositivos Inalatórios
Analisando as diferenças
Roberto Stirbulov
F.C.M. da Santa Casa de SP
Declaração de conflito de interesse
Roberto Stirbulov -
CREMESP 38357
De acordo com as normas no 1.595/2000 do Conselho Federal de
Medicina declaro que nos últimos 2 anos constituí vínculos de
patrocínio para participação de estudos clínicos, conferências,
atividades de consultoria, apoio em eventos médicos ou algum tipo
de apoio financeiro direto ou indiretamente com os seguintes
laboratórios/empresas:
• AstraZeneca
• Glaxo SmithKline
• Merck Sharp & Dohme
•Boeringer-Ingelhein
•Mantecorp
•Aché
•Novartis
GINA / NHLBI
Objetivos do manejo da Asma
• Redução do impacto atual
–
–
–
–
–
–
Prevenção dos sintomas
Redução do uso de SABA para ≤ 2 d/sem
Manter função pulmonar “normal”
Manter nível normal de atividades
Prover cuidados satisfatórios
Minimizar efeitos adversos
2007 NHLBI Expert Panel Guidelines (EPR-3).
Risco Futuro
 Instabilidade do controle da asma
 Exacerbações
 Perda de função pulmonar
 Efeitos colaterais das drogas
MANEJO DA ASMA
Estabelecer e
monitorizar
Estado de
Controle
Tratamento
Adequado
Eliminar
Risco
Futuro
Dispositivos inalatórios e
Controle da Asma
Adesão
Eficácia
Segurança
Efetividade
Controle da Asma
• Uso adequado dos
dispositivos
inalatórios
• Avaliar o paciente
individualmente
Princípios da Aerossolterapia
• “Dose que chega aos pulmões diferente da dose prescrita”
• Grande variabilidade na entrega de medicações ao trato
respiratório inferior
– fatores ligados aos pacientes
– fatores ligados aos tipos de inaladores
• Doses supra-máximas para atingir objetivos terapêuticos
The Global Initiative for Asthma (GINA): GINA Report, Golbal Strategy for Asthma Manangement asn Prevention, 2006.
Dísponível em: http://www.ginasthma.com/Guidelineitem.asp??l1=2&l2=1&intId=602 . Acesso em: 10 ago. 2007.
Deposição dos Aerossóis no Trato Respiratório
• Quantidade de medicação e distribuição da deposição são
influenciados por:
•
•
•
•
•
Propriedades físicas do aerossol
Mecanismos de deposição
Padrão inalatório
Anatomia e variações inter e intra-paciente
Tipo de doença afetando estrutura do trato
respiratório
SCHUCH, G. et al. Ad Drug Del Rev, 58:996-1008, 2006.
Deposição pulmonar
A.
Impactação Inercial
B.
Sedimentação
C.
Difusão
A
B
C
Depende de fatores como: Idade, padrão respiratório, pausa
inspiratória e grau de obstrução brônquica
SCHUCH, G. et al. Ad Drug Del Rev, 58:996-1008, 2006.
Dispositivo Inalatório Ideal
Robusto
Doses
acuradas e
confiáveis
Aceito pelo
paciente
Fácil
utilização
Atinge os
limites
terapêuticos
CHRYSTYN, H. Int J Clin Practice, 61 (6): 1022 – 1036, 2006.
PERFORMANCE DO DISPOSITIVO PÓ SECO
Design do dispositivo
Formulação do pó
Princípio de desagregação das partículas
Resistência do
fluxo
FLUXO ADEQUADO
Esforço inalatório
Performance
Dose liberada
Fração de partículas finas
Deposição pulmonar
Fatores do paciente
Instrução
Parâmetros clínicos
Idade, sexo, treinamento
Status tabágico
13
Frijlink, HW & De Boer, AH. Expert Opin Drug Deliv, 2004
DISPOSITIVOS INALATÓRIOS
DEPOSIÇÃO
PULMONAR
DOSE LIBERADA
DOSE NOMINAL
FRAÇÃO
RESPIRÁVEL
Nebulizadores em jato
Vantagens
Desvantagens
• Eficaz (doses altas)
• Energia elétrica
• Ausência de coordenação
• Não é portátil
• Várias medicações
• Dispendioso
• Uso contínuo
• Desperdiça medicação
•  tempo de aplicação
• Transmite infecções
Inaladores com dose determinada
• Simples de usar, eficiente, confiável e
barato
• Grande número de medicamentos
disponíveis
• Necessário gás propelente para liberar
medicação CFC ou HFA
• Requer coordenação de acionamento e
inalação
MDIs
Pontos Fortes
• Portáteis e discretos
• Protegido de umidade
• Liberam doses precisas e
constantes
• Quando utilizados com
espaçadores, resolve-se
o problema de
coordenação
BROKLEBANK, D. et al. Health TECHNOL Assess, 5(26): 1-149, 2001.
DOLOVICH, MB. et al. Chest, 127 (1): 335-371, 2007
Pontos Fracos
– Necessária boa
coordenação
– Não há contador de
doses
– Tosse quando o jato
atinge a região posterior
da garganta.
Propelentes
Clorofluorocarbono (CFC)
Hidrofluoroalcano (HFA)
• Medicamento em suspensão
• Agitar é muito importante
• Maioria das partículas (65%)
• Medicamento em solução
• Agitar é menos importante
• Aerossol é mais refinado
não são respiráveis
• 10% do aerossol atinge
os pulmões
• Mais medicação atinge os
pulmões
• Menos partículas retidas na
boca e no espaçador
Distribuição do tamanho das partículas da
beclometasona em suspensão de CFC e solução de HFA
70
60
HFA – BDP solução
CFC – BDP suspensão ( 50 mcg)
50
40
30
20
10
0
0,43 0,650,65 1,1
1,12,1
2,13,3
3,34,7
4,75,8
5,8- 9,0- >10,0 Throat
9,0 10,0
Tamanho das partículas (mícron)
Deposição pulmonar da Beclometasona
em suspensão de CFC e HFA
Leach CL. Respir Med 1998; 92 (Suppl A): 3-8
Distribuição da deposição de aerossol no
pulmão
Região
Inalador
MDI/HFA
IPS
Nebulização
MDI + espaçador
Total (%)
Central
Intermediária
Periférica
10,7
26,2
31,8
42,1
21,4
25,7
33,2
41,1
9,1
38,7
22,0
40,7
23,8
37,4
23,1
38,2
SCHUCH, G. et al. Ad Drug Del Rev, 58:996-1008, 2006.
Comparação entre aerossóis
CFC e HFA
Ação na camada de ozônio
Propelente
Potencial de
depleção de O3
Vida média na
atmosfera (anos)
Efeito estufa
(CO2 = 1)
CFC - 11
1
50
4000
CFC - 12
1
125
8500
CFC - 114
1
200
9300
HFA – 134a
0
16
1300
HFA – 227
0
35
2000
Transição dos MDI CFC para HFA
Produção de CFC autorizada até 31/12/2010
Governo Brasileiro parou de comprar CFC em 1/1/2008
Diário Oficial REPÚBLICA FEDERATIVA DO BRASIL
Imprensa Nacional BRASÍLIA - DF
.
Nº 210 – 31/10/07 – p.76
MINISTÉRIO DA SAÚDE
GABINETE DO MINISTRO
PORTARIA Nº 2.799, DE 30 DE OUTUBRO DE 2007
Determina que, a partir de 1º de janeiro de 2008, as aquisições de inaladores de
dose medida pelo Ministério da Saúde deverão atender ao critério da ausência
de Clorofluorcarbono em sua produção.
Inaladores de pó sêco (IPS)
• Pequenos, portáteis não requerem
gás propelente
• Geralmente mais caros do que MDI
• Partículas de 2-3mm
• Fluxo máximo gerado: determinado
p/ resistência do equipamento e
capacidade inspiratória
Terapia Inalatória com IPS
• Critérios para escolha do equipamento adequado
•
•
•
•
•
•
•
•
Facilidade de ser usado corretamente
Liberação constante e confiável da medicação
Facilidade de contar o nº de doses
Segurança de que a dose foi tomada
Resistência à umidade
Resistência interna baixa
Aceitabilidade por parte do paciente
Facilidade e rapidez em instruir o paciente
CHRYSTYN, H. Int J Clin Practice, 61 (6): 1022 – 1036, 2006.
Inaladores de Pó Seco
–Handhaler®
–Diskus®
–Turbuhaler®
–Aerolizer®
–Aerocaps®
CHRYSTYN, H. Int J Clin Practice, 61 (6): 1022 – 1036, 2006.
DISPOSITIVOS COM UTILIZAÇÃO
NÃO BASEADA EM EVIDÊNCIAS
Aerolizer ®
Aerocaps ®
Aerolizer®
PONTOS FORTES
• Confiança em relação a
liberação da medicação
• Fácil explicação para
utilização
NILSEN, KG. Et al. ERJ, 10:2105-2109, 1997
BISGAARD, H. et al. ERJ, 11: 1111-1115, 1998.
PONTOS FRACOS
• As cápsulas podem ser afetadas
pelo calor ou umidade
• Fluxo dependência 60 L/min
• Necessário recarregar o aparelho
• Requer limpeza
• Cadeia Fria (não necessita)
Aerocaps®
Pontos Fortes:
– Confiança em relação a
liberação de doses
– Suas cápsulas já contém
as duas substâncias
– Disponibilidade de refil
–
–
–
–
Alenia®. Bula do produto.
Pontos Fracos:
Pouca experiência
mundial com o dispositivo
Requer manuseio de
cápsulas
Necessidade de limpeza
minuciosa após o uso
Fluxo-depência
semelhante ao Aerolizer –
60L/min
DISPOSITIVOS COM UTILIZAÇÃO
BASEADA EM EVIDÊNCIAS
Diskus ®
Turbuheler ®
Turbuhaler®
PONTOS FORTES
• Contém várias doses
• Baixa quantidade de
lactose
• Baixa dependência do
fluxo de ar (30 l/min)
• Não necessita limpeza
• Não utiliza cápsulas
• Dispositivo dissecante
PONTOS FRACOS
• Contador de 10 em 10 doses
• Não há a certeza de que a dose
foi tomada
• Quando vazio, tem-se a falsa
impressão de ainda conter
produto
• Sem sabor
• Tampa separada
• Necessita maior coordenação
PEDERSEN S, Arch Dis Child; 65: 308-310, 1990.
FORMULAÇÃO TURBUHALER
Carregador
50-150 µm
2-4 µm
Facilita desagregação das partículas  geração de partículas finas
Homogeneidade entre as doses
Estabilização das drogas em condições adversas de temperatura e umidade
Borgström, AZ, 2001
Diskus
®
PONTOS FORTES
• Contém contador dose a não
exige coordenação
• O sabor de lactose garante que
a dose foi tomada
• O alumínio protege da umidade.
• Baixa dependência do fluxo de
ar (30l/min)
• Simples de ensinar a utilizá-lo
• Bocal anatômico
• A tampa do bocal está acoplada
• Não necessita de limpeza
• Co-deposição
SCHLAEPPI, M. BJCP, 50 (1):14-19, 1996.
Seretide Diskus. Bula do produto
PONTOS FRACOS
• Não visualização do
medicamento
• Higroscopicidade
• Candidíase quando não feita
a higiêne oral
• Falta de confiança sobre a
dose recebida
Interação CI/LABA
LABA
Corticosteróide
Β2 - receptor
Glicocorticóide
receptor
+
+
Receptor Corticosteróide
Expressão receptor β2
 Resposta celular nuclear
Acoplamento receptor β2
Efeito antiinflamatório
P.J Barnes, Eur Respir J; 29: 587-595, 2007
 Tolerância (downregulation) receptor β2
Salmeterol / Fluticasona - Co-deposição
Theophilus- International Journal of Pharmaceutics-2006
Handihaler®
Pontos Fortes
• Confiança em relação a
liberação da medicação
• Baixa fluxodependência 30L/min
Van der PALEN, J. et al. J Aerossol Med, 20 (1): 38-44, 2007.
Pontos Fracos
• As cápsulas podem ser
afetadas pelo calor ou
umidade
• Necessário recarregar o
aparelho
• Requer limpeza
• Cadeia Fria
Umidade
Higroscopicidade
Partículas Respiráveis
Cadeia fria e zona climática 4
A Umidade afeta a qualidade da dose do
aerosol de um DPI (degradação do pó)
• Durante
a Inalação
• Durante o Armazenamento
Formas de Proteção:
• Uso de uma “cobertura fechada”
• Utilização de um agente protetor (stearato de Mg)
• Introdução no Sist.Inal. – um agente que promova o ressecamento
Borgstron L, Asking L
Int J Clin Pract 2005;59:1488
Cadeia Fria
Transporte
Embalagem
Monitorização
Montagem da caixa de embarque
TagAlert
• Qualidade e precisão eletrônica
• Pré-programado com 4
diferentes alarmes
• Monitor de LCD de fácil leitura
• Uso único / Descartável
• Fácil de usar
Estratégias de tratamento da asma
Baseado em evidências
• Terapia oscilante de acordo com os sintomas e
manifestações da asma, objetivando redução
de exacerbações graves ( SMART ® )
• Terapia com doses fixas buscando o controle
total da doença ( GOAL ® )
TERAPIA OSCILANTE
EXACERBAÇÃO
Intervenção
imediata
Sintomas
começam a
incomodar
Sinais ou
avisos
Tempo médio até o início: 5,7 dias
Recuperação
Recuperação média: 5,6 dias
Tattersfield AE et al., Am J Resp Crit Care Med, 1999
Controle da Asma : Estudo Goal
Phase I
8- week control assessment
Phase II
4- week control assessment
Sal/FP 50/500
or FP 500
Sal/FP 50/250
or FP 250
Step 3
Sal/FP 50/100
or FP 100
Step 2
Step 1
Visit
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Week
-4
0
4
12
24
36
48
52
56
Bateman E, et al. Am J Resp Crit Care Med 2004; 170:836-44
Conclusões
• Há disponibilidade de diversos dispositivos
inalatórios eficazes e seguros.
• A prescrição deve considerar as características
do dispositivo e do paciente
• Na falta de controle da asma , levar em conta
essas caraterísticas.
Terapia Inalatória