ASSOCIAÇÃO DE ENSINO E CULTURA “PIO
DÉCIMO” S/C LTDA.
FACULDADE “PIO DÉCIMO”
EICOSANÓIDES
BIOQUÍMICA II
ERIKA SOUZA VIEIRA
EICOSANÓIDES

Características Gerais
– Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas de
–
–
–
–
–
ácidos graxos essenciais;
Compostos potentes – desencadeiam ampla faixa de
Respostas Fisiológicas;
Meia – vida extremamente curta (produção em
pequenas quantidades);
Comparados a Hormônios, porém são formados em
quase todos os tecidos (Ação local);
São sintetizados a partir de ácidos graxos essenciais
(ácido linoléico, araquidônico e alfa-linoléico);
São produzidas pela maioria das células, exceto
hemácias.
EICOSANÓIDES

Características Gerais
– Principal precursor dietético – Ácido Linoléico –
Ácido araquidônico.
– As Prostaglandinas são denominadas PG acrescida
de uma terceira letra que designa o tipo e o arranjo
dos grupos funcionais da molécula. Número
subscrito (número de ligações duplas da molécula)
Ex.:PGA2
H
COOH
H
OH
EICOSANÓIDES

Síntese
– 1º Passo: síntese de PGH2
Precursores dos Eicosanóides
O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides.
Ácido Linoléico
origina
Ácido Araquidônico
é armazenado como
Fosfolipídio de Membrana
(principalmente fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina e PIP2)
Liberação do Ácido Araquidônico do
Fosfolipídio
A fosfolipase A2 libera o ácido araquidônico da fosfatidilcolina
por hidrólise da ligação entre este ácido graxo e o C2 do
glicerol.
Fosfatidilcolina
Cálcio
+
PLA2
- Mecrapina
Quinacrina
Ácido Araquidônico +
Lisofosfocolina
Liberação do Ácido Araquidônico do
Fosfolipídio
A fosfolipase C age sobre o
fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato
(PIP2) liberando DAG e IP3. O
DAG sofre a ação de lipases
que liberam o ácido
araquidônico.
DAG
Lipases
o
PIP2
IP3
Ácido
Araquidônico
Sinais Químicos para a Liberação do Ácido
Araquidônico
A histamina, a bradicinina e as citocinas podem ser os estímulos
para a liberação do ácido araquidônico.
Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico
Síntese de IP3 e DAG
Receptor
Proteína
g
Gq b
a
Ga
PLC
A subunidade Gqa estimula a enzima fosfolipase C (PLC), que degrada
o fosfolipídio de membrana denominado PIP2
Sinais químicos para a liberação do ácido araquidônico
Síntese de IP3 e DAG
Receptor
Proteína
g
Gq b
a
A PLC degrada o PIP2 em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato
(IP3).
Destinos do Ácido Araquidônico
O ácido araquidônico pode seguir 3 rotas metabólicas,
dependendo da célula onde foi produzido.
Ácido Araquidônico
cicloxigenase
PGG
lipoxigenase
Citocromo
P450
HPETE
Epóxidos
Leucotrienos
diHETE
HETE
HETE
2
Prostaglandinas
Prostaciclinas
Tromboxanas
Lipoxinas
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e
Tromboxanas
Ácido Araquidônico
cicloxigenase
PGG
lipoxigenase
Citocromo
P450
HPETE
Epóxidos
Leucotrienos
diHETE
HETE
HETE
2
Prostaglandinas
Prostaciclinas
Tromboxanas
Lipoxinas
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e
Tromboxanas
Estrutura do ácido prostanóico que é comum às prostaglandinas,
prostaciclinas e tromboxanas.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e
Tromboxanas
A nomenclatura das prostaglandinas
PGF1a
Tipo de anel
(família)
Posição de
- OH em C9
Número de ligas duplas
na cadeia linear
(série)
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e
Tromboxanas
Estrutura das principais
prostaglandinas
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e
Tromboxanas
Moléculas Precursoras
O ácido eicosatrienóico, derivado do ácido linoléico (18:2w-6),
originará os compostos da série 1 (aqueles que possuem uma
liga dupla na cadeia lateral).
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e
Tromboxanas
Moléculas Precursoras
O ácido araquidônico, outro derivado do ácido linoléico (18:2w-6),
originará os compostos da série 2 (aqueles que possuem duas
ligas duplas na cadeia lateral).
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e
Tromboxanas
Moléculas Precursoras
O ácido eicosapentanóico, derivado do ácido a-linolênico
(18:3w-3), originará os compostos da série 3 (aqueles que
possuem três ligas duplas na cadeia lateral).
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
Envoltório
Nuclear
REL
A enzima cicloxigenase (COX) está presente na membrana do retículo
endoplasmático e na membrana nuclear
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e
Tromboxanas
Isoformas de Cicloxigenase
A enzima cicloxigenase (COX) ou prostaglandina sintase (PGS)
existe em duas isoformas:
COX-1 ou PGS-1:
• Forma constitutiva;
• Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio
vascular e, rins.
COX-2 ou PGS-2:
• Forma induzida, gerada em resposta à inflamação;
• Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso,
endotélio, epitélio e neurônios;
• Inibida por corticóides.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e
Tromboxanas
Formação das Prostaglandinas da Série 2
Para a formação da PGG2 a COX adiciona 4 átomos de oxigênio
ao ácido araquidônico
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e
Tromboxanas
Formação das Prostaglandinas da Série 2
A PGG2 se converte em PGH2 a partir da oxidação de duas
glutationas (GSH), devido à ação de hidroperoxidase da COX
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e
Tromboxanas
Formação das Prostaglandinas da Série 2 e de
Prostaciclinas
A PGH2 originará
Endotélio vascular
Coração
Rim
Baço
Endotélio vascular
Coração
Rim
Baço
Coração
outras
prostaglandinas da
série 2 ou a
prostaciclina PGI2
pela ação de sintases
específicas,
dependendo do tipo
de célula ou tecido.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e
Tromboxanas
Formação de Tromboxanas
A PGH2 originará,
também, tromboxana
(TXA2) através da
tromboxana sintase
que está presente nas
plaquetas e pulmão. A
TXB2 é um metabólito
da TXA2 sem ação
biológica.
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Ácido Araquidônico
cicloxigenase
PGG2
Prostaglandinas
Prostaciclinas
Tromboxanas
lipoxigenase
Citocromo
P450
HPETE
Epóxidos
Leucotrienos
diHETE
HETE
HETE
Lipoxinas
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Formação de Leucotrienos
O ácido araquidônico irá formar os derivados acíclicos, os ácidos
hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETEs). Estes originarão os ácidos
hidroxieicosatatranóicos (HETEs), que medeiam quimiotaxia de eosinófilos e
neutrófilos, a resposta alérgica, a inflamação e o crescimento celular.
5-lipoxigenase
15-lipoxigenase
12-lipoxigenase
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Formação de Leucotrienos
Citosol
Membrana
A 5-lipoxigenase está ligada à membrana. As demais lipoxigenases estão
solúveis no citosol.
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Formação de Leucotrienos
Distribuição das Isoformas da Lipoxigenase
• 5-lipoxigenase: basófilos, leucócitos polimorfonucleares,
macrófagos, e qualquer órgão que responde à inflamação.
• 12-lipoxigenase: plaqueta, pâncreas, musculatura lisa vascular,
células glomerulares)
• 15-lipoxigenase: reticulócitos, eosinófilos, linfócitos-T e céllulas
do epitélio traqueal
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Formação de Leucotrienos
Ou, darão origem aos
leucotrienos. A maior
parte dos leucotrienos é
produzida pela via 5lipoxigenase
(presente nos basófilos,
leucócitos
polimorfonucleares,
macrófagos e
mastócitos).
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Formação de Leucotrienos
O leucotrieno LTC4 dará
origem aos leucotrienos
LTD4 e LTE4
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Formação de Lipoxinas
As lipoxinas estimulam a produção de superóxido pelos leucócitos, causam
quimiotaxia, produzem espasmo na microvasculatura e ativam a PKC
Ácido Araquidônico
15-lipoxigenase
5-lipoxigenase
Reduções
Lipoxina A4 (LXA4)
Síntese de Epóxidos
Ácido Araquidônico
cicloxigenase
PGG2
Prostaglandinas
Prostaciclinas
Tromboxanas
lipoxigenase
Citocromo
P450
HPETE
Epóxidos
Leucotrienos
diHETE
HETE
HETE
Lipoxinas
Síntese de Epóxidos
A formação de epóxidos envolve o sistema
microssomal do citocromo P450. A função biológica
destes compostos não está bem esclarecida,
podendo alterar o tonus da musculatura lisa
vascular.
EICOSANÓIDES

Inflamação – Estímulo da produção de
eicosanóides
EICOSANÓIDES

Sintomas da Inflamação
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
São mediadores locais com sinalização do tipo parácrina
(como as prostaciclinas), agindo em múltiplas célulasalvo, próximas do local de sua síntese.
Receptor
Receptor
Célula-alvo
Célula-alvo
Célula sinalizadora
Receptor
Célula-alvo
Meio
extracelular
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
Ou do tipo autócrina (como as tromboxanas TXA2),
agindo sobre a célula ao qual o sintetizou .
Meio
extracelular
Receptor
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs
(PGD2, PGE, PGI) ou Gi (PGE), que agem através da via da PKA.
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
Outros eicosanóides (PGE, PGFa2, PGH2, TXA2, endoperóxidos,
leucotrienos e lipoxinas), possuem receptores associados à
proteína Gq que ativam a via da PKC.
Receptor
Proteína Gq
PLC
O cálcio e o DAG ativam a PKC. Esta fosforila diversas proteínas
citoplasmáticas.
EICOSANÓIDES
Corticóides – inibem a atividade da fosfolipase
A2 (Ácido araquidônico não disponível);
 Anti-inflamatório não – esteróide impede a
síntese de PGG2 e PGH2, porém não afetam a
síntese de Leucotrienos;
 Esteróides – inibem a produção total de
eicosanóides;
 Aspirina – inibe somente a via da cicloxigenase
(em doses mínimas inibe TXA2 e não PGI2).
Impede a formação de coágulo

Inibição da Síntese de Eicosanóides
Fosfatidilcolina
Corticosteróides
(hidrocortisona,
prednisona,
betametasona)
NSAIDs:
Aspirina
Acetaminofen
Ibuprofen
Meclafenamato
Indometacina
Fenilbutazona
-
-
PLA2
Ácido Araquidônico
COX-2
COX-1
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
Inibição da Síntese de Eicosanóides
Glicocorticóides
(como a dexametasona)
+
Síntese de lipocortinas ou macrocortinas
PLA2
Leucotrienos
Resposta inflamatória
Inibição da Síntese de Eicosanóides
A aspirina age como um inibidor irreversível da cicloxigenase. As
demais drogas anti-inflamatórias não-esteróides (NSAIDs) ligamse de forma não covalente à enzima.
Inibição da Síntese de Eicosanóides
Ácido Araquidônico
Ácidos
Graxos
w-3
-
TXA2
TXA3
•Menos trombogênica
•Menor risco de arteriosclerose
Principais Funções dos Eicosanóides
Prostaglandinas
• Controle da pressão arterial;
• Estimulação da contração da musculatura lisa;
• Indução da resposta inflamatória;
• Inibição da agregação plaquetária;
Tromboxanas
• Estimulação da contração da musculatura lisa;
• Indução da agregação plaquetária;
Leucotrienos
• Estimulação da contração da musculatura lisa;
• Indução da resposta alérgica;
• Indução da resposta inflamatória.
Principais Funções dos Eicosanóides
Tromboxano A2 (TXA2)
–Produzido primariamente pela Plaqueta;
–Diminui a formação de AMPc
–Mobiliza o cálcio intracelular
–Promove agregação plaquetária
–Vasoconstricção
–Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGE2)
– Produzida pela maioria dos tecidos,
especialmente o rim;
– Relaxa a musculatura lisa;
– vasodilatação;
– Usada ara induzir o trabalho de parto;
Principais Funções dos Eicosanóides
Prostaglandina F2α (PGF2α)
–Produzida pela maioria dos tecidos;
–Estimula as contrações uterinas
–Vasoconstricção
–Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina
– Produzida primariamente pelo endotélio dos
vasos
– Inibe a agregação plaquetária;
– Vasodilatação;
– Aumenta a formação de AMPc.
Principais Funções dos Eicosanóides
Leucotrieno A4 (LTA4)
–Produzido:
–Leucócitos;
–Plaquetas;
–Mastócitos;
–Tecidos do coração e do pulmão.
Leucotrieno B4 (LTB4)
–Liberação das enzimas lisossômicas;
–Adesão dos Leucócitos;
–Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos
polimorfonucleares.