Pneumonia Associada à Ventilação
Valor diagnóstico: PCR e PCT
Luís Telo
Brasília, 23-11-08
Pneumonia Associada à Ventilação
Valor diagnóstico: PCR e PCT
Sumário:
1. Contexto diagnóstico
2. Papel dum biomarcador/biologia
3. Valorização estatística
4. Marcador de infecção
5. Estudos no diagnóstico de VAP
6. Conclusões
Sem conflitos de interesse a declarar
Diagnóstico da VAP
“Medicine is a science of uncertainty and an art of probability”
William Osler
• Critérios Clínicos: elevada Se e baixa Sp
- temp. central >38,3ºC
- leucócitos > 10.000/mm3 ou < 5.000/mm3
- sec. brônquicas purulentas
- RxTx – infiltrado novo ou persistente
(baixo acordo inter-observador)
Chest 2000;117:188S-190S
• RxTx mais 2 dos critérios clínicos : Se 69%; Sp 75%
Thorax 1999; 54:867-873
Diagnóstico da VAP
ARDS – maior índice de suspeita
-
Um critério clínico, apenas, poderá
indicar testes diagnósticos
- Considerar instabilidade hemodinâmica ou
deterioração gasométrica sob VM
AJRCCM 2000; 161:1942-1948
-  da Se com TC-Tórax – 1/3 dos casos
(nomeadamente no ARDS)
Radiology 1993;188:479-485
Diagnóstico da VAP
CPIS - Clinical Pulmonary Infection Score
probabilidade pré teste de pneumonia
Se > 6 pneumonia mais provável: Se 72%; Sp 85%
Temperatura (ºC)
Leucograma
Sec. Brônquicas
≥36.5 ≤38.4=0; ≥38.5 ≤38.9=1; ≥39 ≤36=2
≥4.000 ≤11.000=0; <4.000 >11.000=1
Bastonados ≥ 50% + 1
Sem SB=0; SB não P=1; SB P=2
PaO2/FIO2
>240 ou ARDS=0; ≤ 240 e S/ ARDS=2
Rad. Tx
S/ infiltrado=0; Difuso=1; Localizado=2
Prog. Infiltrados
Cultura AT
S/ progressão=0; Progressão=2
Nada a rara/ligeira=0; Moder./abundante = 1
Bactérias iguais ao gram +1
Pugin J. et al. ARRD 1991;143:1121-1129 Singh N. et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511
Diagnóstico da VAP
“Invasive diagnostic testing is not
needed routinely to manage suspected
ventilator-associated pneumonia”
Niederman MS, Torres A, Summer W
AJRCCM 1994;150:565-569
“Invasive diagnostic testing should be
routinely used to manage ventilated
patients with suspected pneumonia”
Chastre J, Fagon JY
AJRCCM 1994;150:570-574
“It has become clear that there is no
irrefutable reference on which to rely in
the calculation of Se and Sp of diagnostic
tests for VAP, there are simply to many
confounders”
Torres A, Ewing S. NEJM 2004;350:433-435
Diagnóstico da VAP
As culturas bacterianas
necessitam, pelo menos, 24-48h.
Tempo demasiadamente longo para
suportar a decisão de iniciar
antibioticoterapia.
Iregui M et al. Chest 2002;122:262-268
VAP-Mortalidadade
Terapêutica apropriada
Rello (VAP)
Terapêutica inapropriada
Alvarez-Lerma (Pn. Nos)
Ibrahim (Bact.)
Luna (VAP)
Garnacho-Mont.(Sepsis…)
Vallés (Sepsis grave..)
0
20
40
60
Mortalidade (%)
80
100
Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196–200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387–394
Ibrahim et al. Chest 2000;118:146–155; Luna et al. Chest 1997;111:676–685
Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:2742–2751; Vallés et al. Chest 2003;123:1615–1624
PCR/PCT no diagnóstico da VAP
Biomarcador
1.
2.
3.
4.
5.
“Screening”
Diagnóstico
Estratificação do risco
Monitorizar a resposta à terapêutica
“Antibiotic stewardship”
Nas infecções o marcador ideal deveria permitir um diagnóstico
precoce, ajudar a diferenciar causa bacteriana de causa não bacteriana
e informar acerca do curso clínico e prognóstico.”
Muller B. Am J Resp Crit Care Med 2005;171(ed): 2-3
PCR/PCT - Biologia
Produção
Excreção
Pico
Semi-vida
Factores de
interferência
Laboratório
Custo
PCR
PCT
Proteína de fase aguda
(Precipita fracção C Strep.pn.)
Percursor da calcitonina
(hormokine)
Hepática (IL-6);
4-6 h após estímulo; activa via
clássica complemento
Hepática; C.monucleares
sangue/pulmão e neuroendócrinas (resposta a
citocinas); 4 h
36-50 h
8-14 h
Longa
Longa
Ins. hepática
Ins. hepática; C. medulares
tiróide; CPPC
Fácil /Reprodutível
± 5 euros
Fácil/Reprodutível
± 10 euros
Póvoa P. Intensive Care Med 2002;28:235-243
Simon L et al. CID 2004;39:206-217
Christ-Crain M et al. Eur Respir J 2007;30:556-573
PCR/PCT no diagnóstico da VAP
Doença - Biomarcador
presente
+
-
ausente
b
PPV
a/a+b
c
d
NPV
d/c+d
sensibilidade
especificidade
a
a/a+c
d/b+d
Cortesia de Póvoa P.
PCR/PCT no diagnóstico da VAP
ROC
sensibilidade
teste
random
1-especificidade
Cortesia de Póvoa P.
Precisão Diagnóstica de um Teste
Ratio de 2 probabilidades
+LR: sensibilidade / (1 - especificidade)
-LR: (1 - sensibilidade)/ especificidade
ter relação com
não ter relação com
Nível de precisão diagnóstica
+LR
-LR
AUC
Elevada
>10
<0.1
>0.9
Intermédia
5 – 10
0.1 – 0.2
0.7 – 0.9
Baixa
2–5
0.3 – 0.5
0.5 – 0.7
<2
>0.5
<0.5
Muito baixa
A qualidade de informação fornecida por um teste
diagnóstico e consequentemente a sua utilidade depende
da capacidade em identificar/negar a doença.
Cortesia de Póvoa P.
“Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of
bacterial infection:a systematic review and meta-analysis.”
Simon L et al. CID 2005;40:1386-8 Erratum
12 estudos Medline database 1970-2002
Conclusão:
A PCT seria melhor que a PCR a
diferenciar
bacterianas
de
virais e bacterianas de outros
processos inflamatórios não
infecciosos
“Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and
after surgery or trauma: A systematic review and meta-analysis.”
Uzzan B et al. Crit Care Med 2006;34:1996-2003
Conclusão:
“Procalcitonin represents a good biological
diagnostic marker for sepsis….is superior to Creactive protein….should be included in
diagnostic guidelines for sepsis and in clinical
pratice in intensive care units.”
“Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients:
systematic review and meta-analysis.”
Tang BMP et al. Lancet Infect Dis 2007;7:210-217
Na avaliação conjunta dos 18 estudos
Se e Sp média de 71% (95% CI 67-76)
ROC 0.78 (95% CI 0.73-0.83)
Conclusão:
“Procalcitonin cannot reliably differentiate sepsis from other non-infectious
causes of systemic inflammatory response syndrome in critically ill adult
patients.......not lend support to the widespread use of the procalcitonin test in
critical care settings.”
Biomarcadores e Diagnóstico de Infecção
Sensibilid.(%)
Especific.(%)
AUC
PCT
70-91
68-92
0.64-0.95
PCR
10-98
44-99
0.68-0.82
Simon CID 2004;39:206. Erratum: CID 2005;40:1386
van der Meer BMJ 2005;331:26
Uzzan CCM 2006;34:1996
Tang Lancet Infect Dis 2007;7:210
Problemas:
1. Heterogeneidade na avaliação
2. Critérios da Conferência de Consenso ACCP/SCCM para considerar a
presença ou ausência de infecção (avaliação do grau de gravidade clínica)
3. Gold standard: presença de infecção documentada versus sem infecção e
sem terapêutica antibiótica (Cohen CCM 2001;29:880)
Póvoa Curr Opin Infect Dis 2008;21:157
PCR/PCT no diagnóstico da VAP
“Alveolar and Serum Procalcitonin. Diagnostic and prognostic value in
ventilator-associated pneumonia.”
Duflo F et al. Anesthesiology 2002;96:74-79
UCIMC; 96 doentes consecutivos (2 anos); mini-pLBA cego (≥10 3cfu/ml); sem AB
por 3 dias; Controlo n = 10 (pós –op. cir. elect. ginec. ou intestinal)
PCT sérica na VAP 11,5 ng/ml (5,9-17,0) versus 1,5 ng/ml (1,1-1,9)
S/interesse diag.
C/ VAP n = 44
S/ VAP n = 52
Difer. Sign. até ao 3º dia
PCR/PCT no diagnóstico da VAP
“Alveolar and Serum Procalcitonin. Diagnostic and prognostic value in
ventilator-associated pneumonia.”
Duflo F et al. Anesthesiology 2002;96:74-79
PCT sérica
Cut-off 3,9ng/ml
Se: 41% ; Sp: 100%
AUC: 0.787
Teste altamente específico, evitaria o uso excessivo de AB ?
PCR/PCT no diagnóstico da VAP
“C-reactive protein as a marker of infection in critically ill patients.”
Póvoa P et al. Clin Microbiol Infect 2005;11:101-108
112 doentes (76 infectados - bact.positiva;
36 não infectados)
PCR 8,7mg/dl
Se 93,4% Sp 86,1% AUC 0,93
Sub-grupo de VAP n = 48
• PCR média de 19,6 mg/dl
• PCR 9,6 mg/dl
• Se 87,5% Sp 86,1% AUC 0,92
• PCR+Temp.>38,1ºC
• Sp 100% Se 52,1%
PCR + temperatura ...aumenta a especificidade diagnóstica na VAP
PCR/PCT no diagnóstico da VAP
“Early identification of intensive care unit-acquired infections with daily
monitoring of C-recative protein: a prospective observational study.”
Póvoa P et al. Crit Care 2006;10:R63
Estudo de 63 doentes: 35 infecções adquiridas na
UCI(20 casos de VAP) e 28 não infectados;
PCR: cut-off 8,7mg/dl
Elevado risco de infecção
Baixo risco de infecção
Aumento na PCR em
relação ao dia anterior
> 4,1mg/dl associado a
um valor > 8,7mg/dl 
risco de infecção de
88%
Determinações seriadas importantes na decisão clínica (ex.culturais/ATB)
PCR/PCT no diagnóstico da VAP
“Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells and the diagnosis
of pneumonia.”
Gibot S et al. N Engl J Med 2004;350:451-458
UCIM; mini-pLBA (≥10 3cfu/ml); estudo negativo para PCT e PCR
PCR/PCT no diagnóstico da VAP
“Prognostic role of clinical and laboratory criteria to identify early ventilatorassociated pneumonia in brain injury.”
Pelosi P et al. Chest 2008;134:101-108
58 doentes com trauma cerebral exclusivo (GCS≤8); PCT e PCR à admissão e
ao 3º-4º dia de internamento; AT ou LBA quantificado;
PCT à admissão
VAP precoce n= 25
VAP precoce severa
Cut-off: 0,77ng/ml
Cut-off: 1,2 ng/ml
Se:76% Sp:75,8%
Se: 92,3% Sp: 90,9%
AUC: 0,78
AUC: 0,94
PCT à admissão elevada correlaciona-se com o desenvolvimento de VAP
precoce, sobretudo severa. PCR sem utilidade.
PCR/PCT no diagnóstico da VAP
“Sequential measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilatorassociated pneumonia.”
Ramirez P et al. Eur Respir J 2008;31:356-362
44 doentes médicos com VM ≥ 48h; Gold standard: LBA quant.
Exclusão: infecção activa à admissão/outras inf. nosoc.,CPPC, C.medular tiroide
PCT 2.99ng/ml
PCR 19.69mg/dl
PCT + CPIS
AUC:0.870
AUC:0.714
AUC:0.961
Se 78%; NPV 94%
Se 56%; NPV 89%
Se 67%; NPV 92%
Sp 97%; PPV 87.5%
Sp 91%; PPV 62.5%
Sp 100%; PPV 100%
PCR/PCT no diagnóstico da VAP
“Sequential measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilatorassociated pneumonia.”
Ramirez P et al. Eur Respir J 2008;31:356-362
NS
PCT e PCR significativamente aumentadas no dia do diagnóstico (sobretudo no
grupo confirmado).Entre VAP não confirmada/confirmada só PCT revelou
diferença significativa. PCR e PCT no LBA sem utilidade diagnóstica.
PCR/PCT no diagnóstico da VAP
“Usefulness of procalcitonin for the diagnosis of ventilator-associated
pneumonia.”
Luyt C-E et al.Intensive Care Med 2008;38:1434-1440
73 episódios suspeitos de VAP (41 doentes); LBA quant. (sem AB prévios)
(Δ t ≤ 5 dias)
Sem diferença significativa no dia da suspeita de VAP;
Cinética durante 5 dias prévios baixo valor diagnóstico
(aumento em 41% na VAP vs 15% - VPP 68% VPN 65%).
Estudo
Gold
Standard
Resultados
Comentários
Duflo
Anesth.2002
UCI-MC
n = 96
Mini-LBAp
(quant.)
PCT 3,9ng/ml
Se 41%; Sp 100%
AUC 0,787
Interesse diag.
Gibot
NEJM 2004
UCI-M
n = 110
Mini-LBAp
(quant.)
PCT 2,6±0,8ng/ml (NS)
PCR 18,4±10,8mg/dl (NS)
Estudo negativo
Infecções concom.
não excluídas
Póvoa
CMInf. 2005
UCI-MC
n = 48
Bact. Positiva
(não quant.)
PCR 9,6mg/dl
Se 87,5% Sp 86,1%
AUC 0,92
Interesse diag.
Alguma limitação no
gold standard
Pelosi
Chest 2008
UCI-TCE
n = 58
AT/LBA (quant.)
PCT ≥ 0,77ng/ml (admissão)
Se 76%; Sp 75,8%
AUC 0,78
PCT screening na
VAP prec. (severa)
PCR s/ interesse
Ramirez
ERJ 2008
UCI-M
n = 44
LBA (quant.)
PCT 2.99ng/ml
Se 78%; Sp 97%; AUC 0,870
PCR 19,69 mg/dl
Se 56% Sp 91; AUC 0,714
Interesse diag.
(sobretudo PCT)
Bom controlo
exclusões
Luyt
ICM 2008
UCI-MC
(cardíacos)
n = 73
LBA (quant.)
PCT ≥ 0,5ng/ml
Se 72% Sp 24%
D-5 a D1: Se 41%; Sp 85%
Estudo negativo
Screening sem
interesse
Factores diversos
para aumento PCT
PCR/PCT no diagnóstico da VAP
Conclusões:
1. Valorização, no apoio à decisão de tratar, não
completamente esclarecida (resultados discordantes;
elevada % de falsos negativos e positivos).
2. Usar, sempre, em combinação com uma adequada
avaliação clínica, podendo ser uma boa ajuda no
algoritmo
diagnóstico
da
VAP
(indicadores
complementares de diagnóstico).
3. Dinâmicos - a sua evolução pode ser mais informativa
que uma determinação pontual.