SOCIEDADE BRASILEIRA DE GINECOLOGIA ENDÓCRINA
Diretoria (2000-2003)
PRESIDENTE
Dr. Rui Alberto Ferriani (Ribeirão Preto, SP)
VICE-PRESIDENTE
Dr. Fernando Freitas (RS)
SECRETÁRIO EXECUTIVO
Dr. Ricardo Mello Marinho (MG)
TESOUREIRO
Dr. Aloísio José Bedone (Campinas, SP)
CHEFE DOS DELEGADOS REGIONAIS
Dr. Mauri Piazza (PR)
visite-nos
na internet
Nº 11 ■ ANO III ■ DEZEMBRO 2001
A SOBRAGE continua
perto de você!
Este ano está se findando, e fazemos aqui um
balanço de nossas atividades.
A SOBRAGE continua editando o seu boletim
impresso, sempre com temas de aplicação
prática direta para o ginecologista interessado
nos diversos problemas relacionados à
endocrinologia ginecológica. Além disso,
estamos emitindo quinzenalmente um
boletim eletrônico. Mais de 5000 médicos
cadastrados recebem este material, com
atualizações de trabalhos recentemente
publicados na literatura mundial. A nossa
home page tem sido muito lida, está
dinâmica, com atualização freqüente de seu
conteúdo. Vários colegas fazem perguntas
sobre situações específicas, que são
respondidas por especialistas, e ali na home
page pode-se ter acesso a estas perguntas e
respostas. Todos estes serviços estão
disponíveis aos colegas cadastrados, pois
temos uma secretaria ativa, capaz de ajudar
na pesquisa de artigos de revisão solicitados
pelos sócios. Este serviço de secretaria ativa foi
possível graças a um acordo com a Organon,
a quem agradecemos, e que possibilitou que
não se fizesse cobrança de anuidade dos
sócios.
Além disso, patrocinamos este ano a I Jornada
de Ginecologia Infanto Puberal do Hospital
das Clinicas de Ribeirão Preto, além de darmos
apoio para o V Congresso Brasil Central de
Climatério, I Congresso Brasil Central de
Ginecologia Endócrina e XXXIV Jornada de
Ginecologia e Obstetrícia de Brasília. Para
2002, todas estas atividades irão continuar,
além de novas outras. Estaremos organizando
em Salvador o 2o Congresso Norte-Nordeste de
Climatério e Ginecologia Endócrina, em maio,
juntamente com a SOBRAC, e, no final de abril,
em Ribeirão Preto, um curso de Hormônios em
Ginecologia. Também já estamos em ritmo de
organização do nosso Congresso Brasileiro de
Climatério e Menopausa e de Ginecologia
Endócrina, que acontecerá em São Paulo, de 4 a
7 de junho de 2003, também realizado em
conjunto com a SOBRAC. Os contatos com
palestrantes internacionais já estão sendo
feitos, assim como um esboço de nossa
programação científica, que irá privilegiar
aspectos científicos e acadêmicos e aspectos
práticos e polêmicos da clínica diária.
Os agradecimentos a todos que nos tem
apoiado nesta empreitada, aos colegas
especialistas que muito tem ajudado nas
respostas e resumos de trabalhos e aos colegas
que nos acessam freqüentemente. Tudo isso só
tem um objetivo: melhor difundir os
conhecimentos de Ginecologia Endócrina, e
assim propiciar um melhor atendimento
médico a nossas pacientes.
Uma feliz passagem de ano a todos os nossos
amigos, esperando contar com vocês ao longo
de 2002.
Dr. Rui A. Ferriani
Presidente da SOBRAGE
Uso da metformina na síndrome
dos ovários policísticos
Dra. Elvira Maria Mafaldo Soares*
Dra. Técia Maria de Oliveira Maranhão*
O
tratamento da síndrome dos
ovários policísticos (SOP)
constitui-se um campo aberto
para muitos estudos, uma vez que
essa entidade clínica que acomete parcela
significativa das mulheres em idade
reprodutiva é alvo de controvérsias no que
tange à fisiopatologia e métodos de
diagnóstico, culminando em dificuldades para
instituir-se terapêutica adequada.
A síndrome dos ovários policísticos cursa
clinicamente com o ciclo menstrual variando
entre a normalidade, oligomenorréia e até
amenorréia, acompanhado de hirsutismo em
graus variados, em pacientes obesas ou não.
Os estudiosos referem-se ao ovário policístico
como sendo uma desordem ovariana, cujos
principais marcadores são a anovulação e o
hiperandrogenismo (Franks, 1995).
Os conhecimentos atuais demonstram que as
gonadotrofinas hipofisárias não são os únicos
moduladores da função ovariana, cabendo
mencionar como participantes na regulação
dessa função, os fatores de crescimento
similares à insulina (IGF’s), uma variedade de
outros fatores de crescimento e a própria
insulina (Willis & Franks, 1995).
Em 1921, os pesquisadores Achard e Thiers
faziam alusões acerca de hiperandrogenismo e
intolerância à glicose. Estudos posteriores
estreitaram as relações entre resistência à
insulina e síndrome dos ovários policísticos,
quando se observou secreção aumentada de
andrógenos ovarianos em portadoras de
hiperinsulinemia.
O estado de hiperandrogenismo e resistência
à insulina pode ocorrer tanto em mulheres
anovulatórias obesas como em não obesas,
porém a relação entre resistência à insulina e
*Departamento de Tocoginecologia, Universidade
Federal do Rio Grande do Norte
hiperandrogenismo torna-se mais freqüente
diante da obesidade com distribuição
andróide.
Considerando-se essas evidências, uma nova
perspectiva terapêutica para a SOP vem sendo
avaliada com o emprego da metformina,
posto que essa droga melhora a ação da
insulina em nível celular, sem afetar sua
secreção, sendo, o intuito do uso na SOP,
reduzir a hiperinsulinemia e
conseqüentemente, os efeitos deletérios da
insulina sobre a função ovariana.
Os resultados positivos de Velazquez et al
(1994) com o emprego da metformina na
SOP se relacionam à diminuição do índice de
massa corporal, à redução dos androgênios
circulantes e à ocorrência de casos de gestação
no decorrer do tratamento. Nestler &
Jakubowicz (1996) empregaram a metformina
em mulheres obesas, hiperinsulinêmicas,
portadoras de SOP e observaram aumento da
sensibilidade à insulina e diminuição da
hiperinsulinemia.
Diamanti-Kandarakis et al (1998) quando
analisaram a ação da metformina em
mulheres com SOP observaram um
significativo aumento dos níveis da globulina
carreadora dos hormônios sexuais (SHBG),
com conseqüente diminuição dos níveis de
testosterona livre, tendo acontecido dois casos
de gestação espontânea durante o tratamento.
Para esses autores, os resultados confirmam
que a metformina pode levar à melhora da
resistência à insulina e redução do
hiperandrogenismo ovariano.
Morin-Papunen et al (2000) concluiram que a
terapia com metformina é bem tolerada e
pode ser utilizada em obesas com SOP,
havendo melhora do padrão menstrual.
Estudos avançados de Jakubowicz et al (2001)
empregando a metformina em mulheres com
SOP observaram melhora do fluxo sanguíneo
endometrial na fase lútea, oferecendo
melhores condições de implantação e
manutenção da gravidez.
De nossa experiência, estudando pacientes
com SOP e resistência insulínica comprovada,
a utilização da metformina (1.500 mg/dia)
por seis meses promoveu reduções
significativas dos valores médios da insulina
plasmática e da área sobre a curva de insulina,
indicando uma melhora da resistência
insulínica nessas pacientes (Maranhão et al,
2001)
Diante da associação da resistência à insulina
em mulheres com SOP e obesidade, torna-se
necessário um acompanhamento cuidadoso
durante o menacme, por serem mulheres
mais predispostas para desenvolver câncer do
endométrio, diabetes mellitus não-insulino
dependente e doença cardiovascular por
ocasião do climatério e na pós-menopausa.
Nesse sentido, a utilização da metformina
também traz benefícios concernentes à
melhora de parâmetros metabólicos relativos
ao metabolismo dos carboidratos e
lipoproteínas.
Concluindo, a instituição de medida
terapêutica específica e oportuna na SOP,
através do emprego da metformina, poderá
contribuir para a melhoria do futuro
reprodutivo de muitas mulheres, bem como
para melhorar a qualidade de vida feminina
na senectude.
Referências:
Diamanti-Kandarakis E, Kouli C, Tsianateli T, et al. Therapeutic effects of
metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic
ovary syndrome. Eur J Endocr 1998; 138: 269-74.
Franks S. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1995; 333: 853-61.
Jakubowicz DJ, Seppällä M, Jakubowicz S, et al . Insulin reduction with
increases luteal phase serum glycodelin and insulin-like growth
factor-binding protein 1 concentrations and enhances uterine
vascularity and blood flow in the polycystic ovary syndrome. J Clin
Endocrinol Metab 2001; 86: 1126-3.
Morin-Papunen LC, Vauhkonen I, Koivunen RM, et al. Endocrine and
metabolic effects of metformin versus ethinyl estradiol-cyproterone
acetate in obese women with polycystic ovary syndrome: a
randomised study. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85: 3161-8.
Nestler JE, Jakubowicz DJ. Decreases in ovarian cytochrome
P450c17alpha activity and serum free testosterone after reduction of
insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1996;
335: 617-23.
Maranhão TMO, Azevedo GD, Soares EMM et al. Short-term effects of
metformin on insulin sensitivity in women with polycystic ovary
syndrome. In: Genazzani AR, Artini PG & Petraglia F (eds.). Recent
Research in Gynecological Endocrinology. New York: The Parthenon
Publishing Group, 2001: 31.
Willis D, Frank S. Insulin action in human granulosa cells from normal
and polycystic ovaries is mediated by the insulin receptor and not the
type-I insulin-like growth factor receptor. J Clin Endocrinol Metab
1995; 80: 3788-90.
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Tratamento clínico e cirúrgico
da endometriose ovariana
Dr. Carlos Alberto Petta*
Dr. Mauricio Simões Abrão*
A
endometriose que acomete os
ovários pode ser dividida de acordo
com a profundidade das lesões:
superficiais e profundas. As lesões
superficiais parecem ser as precursoras das
profundas ou endometriomas que se formam
a partir da invaginação dos implantes
superficiais no ovário. A lesão superficial é de
tratamento mais simples, a simples
cauterização dos focos é suficiente para o
tratamento.
Os endometriomas ovarianos podem ser
classificados de acordo com seu tamanho:
pequenos até 1 cm, médios de 1 a 3 cm,
grandes, acima de 3 cm.
O tratamento ideal é cirúrgico, já que a
retirada dos focos de endometriose ainda é o
tratamento de maior taxa de sucesso, já que os
endometriomas respondem mal ao
tratamento clínico. Entretanto, em alguns
casos não é possível à remoção total dos
implantes, quer seja por receio de provocar
lesões, por necessidade de preservar órgãos ou
por impossibilidade de fazê-lo. Nestes casos, a
complementação clínica com medicamentos é
necessária.
Tratamento cirúrgico
No caso de endometriomas até 1cm, a simples
destruição da parede do cisto é suficiente,
através de cauterização bipolar ou laser de
CO2. Os focos superficiais presentes na parede
ovariana podem ser tratados da mesma
maneira sempre se tomando o cuidado de
obter material para biópsia quando possível.
Com relação ao tratamento dos
endometriomas acima de 1cm, a retirada da
cápsula do endometrioma parece estar
associada a uma menor taxa de recidiva, que
varia entre 5 a 12% após este tipo de
procedimento (Kojima et al, 1990; Catalano et
al, 1996).
Os resultados comparativos entre a
laparoscopia e laparotomia não diferem
significativamente, entretanto a laparoscopia
possui vantagens por ser um procedimento
menos invasivo, com menor tempo de
internação e morbidade pós-operatória.
A sutura ovariana após a retirada da cápsula
deve ser realizada nos casos em que a
anatomia foi bastante deformada ou a incisão
resultante foi extensa, pelo menos 4 a 5cm.
Fios inabsorvíveis monofilamentados em
*Núcleo de Estudos e Pesquisas em
Endometriose (NEPE), USP e Unicamp
geral estão associados com uma menor
chance de aderências.
Entretanto, a retirada completa da cápsula
pode resultar em danos irreversíveis e
indesejáveis para o ovário, já que tanto o
procedimento cirúrgico como a fibrose
resultante deste podem danificar o estroma
ovariano sadio, diminuindo a reserva folicular
da mulher. Nos casos de endometriomas
maiores (> 5cm) ou com a cápsula muito
aderida, em mulheres que desejam ter filhos,
onde se prevê um dano maior ao ovário, a
exerese da cápsula não está indicada. Então, o
procedimento de escolha deve ser a
fenestração.
A fenestração consiste na retirada de uma
faixa de tecido do cisto, sempre que possível
fazendo a excisão da área onde começou o
processo de invaginação, pois a parede do
cisto é mais fina e menos vascularizada. A
cápsula do endometrioma que restar deve ser
cuidadosamente investigada para se
identificar possíveis locais para biópsia, além
do segmento já retirado para fenestração. A
identificação e cauterização de focos na
parede da cápsula restante do endometrioma
devem ser feitas, evitando-se o uso de
corrente monopolar e de cauterização extensa
e agressiva. A corrente monopolar leva a um
maior grau de destruição de tecido ovariano
sadio, e consequentemente de folículos em
estágios iniciais de desenvolvimento. Uma
complicação comum de mulheres que foram
submetidas a cauterização extensa do ovário é
resposta pobre a estímulo ovariano com
gonadotrofinas.
O uso da fenestração envolve o tratamento
clínico complementar e possivelmente uma
segunda abordagem laparoscópica. Esta pode
ser realizada após o término do tratamento,
entre quatro a seis meses, ou realizada no
terceiro mês de um tratamento clínico de seis
meses no caso de recorrência precoce do
endometrioma. Na maioria dos casos, quando
existe a recorrência precoce, os
endometriomas são pequenos ou médios e
podem ser então tratados com a excisão da
cápsula ou cauterização sem que maiores
danos sejam impostos ao tecido ovariano
sadio.
O “second look” laparoscópico é indicado em
todos os casos com recorrência do
endometrioma e na maioria dos casos de
infertilidade. Casos de dor podem ser
monitorizados após o tratamento clínico e a
menstruação inibida com anticoncepcionais
combinados orais ou injetáveis e implantes
contendo progestogênios.
É importante lembrar que para mulheres que
já tenham sua prole constituída, na
perimenopausa ou endometriomas
recidivantes, a ooforectomia deve ser
aventada.
O tratamento clínico de escolha em mulheres
com endometrioma ovariano pode ser
realizado com os análogos do GnRH, por um
período de 4 a 6 meses. O tratamento clínico
associado ao cirúrgico é em geral reservado
para os casos mais graves de endometriose
(III e IV). Nenhum estudo convincente
mostrou que o tratamento clínico isolado
melhora a fertilidade ou trata definitivamente
a endometriose. Por esta razão os casos devem
ser selecionados visando associar os
benefícios dos dois tipos de tratamento.
A punção do endometrioma através do ultrasom deve ser reservada para casos onde
existam contra-indicações cirúrgicas, nos
casos de endometriomas recidivantes, onde o
diagnóstico tenha sido estabelecido
previamente, ou quando a paciente não
aceitar a realização de um procedimento
cirúrgico. Deve-se evitar a punção nos casos
em que o diagnóstico não tenha sido
estabelecido.
O seguimento destas pacientes deve ser
realizado associando-se as informações
clínicas, ultra-sonografia e dosagem sérica de
CA125 periodicamente.
Conclusões
LESÕES SUPERFICIAIS:
Destruição das lesões com corrente elétrica
bipolar ou laser de CO2
ENDOMETRIOMAS:
Até 1cm
– Abertura, drenagem e cauterização com
corrente bipolar ou laser de CO2
●
De 1 a 3 cm
– Abertura, drenagem lavagem e retirada da
cápsula
●
Acima de 3 cm
– Abertura, drenagem lavagem e retirada da
cápsula
– Abertura, drenagem lavagem, cauterização
da cápsula com bipolar ou laser CO2,
tratamento clínico por 3 meses, nova
laparoscopia para abertura, drenagem,
lavagem e retirada da cápsula e manter
tratamento clínico até o sexto mês.
– Fenestração do cisto, cauterização da
cápsula e tratamento clínico por 4 a 6
meses.
●
Referências
Catalano GF, Marana R, Caruana P e cols,
Laparoscopy versus microsurgery by
laparotomy for excision of cysts in patients
with moderate and severe endometriosis. J
Am Assoc Gynecol Laparoscop 3:267-70,
1996
Kojima E, Morita M, Otaka K e cols. YAG laser
laparoscopy for ovarian endometriomas. J
Reprod Med 35:592-6,1990)
Dosagens hormonais e a clínica
Dr. Paulo Canella*
D
osar é determinar a quantidade,
vem do grego “dosis” e é, no caso
em questão, a aferição da
quantidade de uma substância
existente no sangue, na urina ou em outro
qualquer fluido orgânico.
Hormônio ou hormona deriva do grego
“horman”, que significa excitar. Dessa forma,
quantificamos os hormônios buscando inferir
o funcionamento das glândulas que os
produzem e a possível resposta das estruturas
sensíveis à sua ação.
Mas, até que ponto estamos seguros da
fidelidade e precisão deste raciocínio?
Esta organização lógica da Medicina vem de
longe. Parece que a redução pitagórica do
universo a números e o materialismo atômico
de Demócrito inteiraram-se às idéias de
Empédocles que nortearam a Medicina
Hipocrática. À semelhança dos quatro
elementos da natureza (água, terra, fogo e ar),
cuja relação compunha as “coisas” do mundo,
também do equilíbrio/desequilíbrio dos
quatro humores orgânicos (sangue, linfa, bile
amarela e bile negra) derivavam a saúde e a
doença. Esses velhos humores primordiais se
multiplicaram, mas a necessidade de
quantificação e qualificação das relações
humorais permaneceu, e hoje é pelas ciências
físico-naturais, através do método científico,
que estudamos as causalidades endócrinas.
Liberdade
para a mulher
moderna
EXPERIÊNCIA EM TRH
Há três formas clássicas de investigação
hormonal em ginecologia: a clínica, a
verificação das respostas periféricas aos
hormônios e as dosagens destes no sangue, na
urina e em outros fluídos orgânicos. As
dosagens são fundamentais nas pesquisas e
freqüentemente supérfluas na clínica.
Clinicamente, a anamnese e o exame físico
revelam as ações hormonais. Muito podemos
deduzir a partir de informações com relação à
época de início da puberdade, se precoce ou
tardia, se normal ou alterada e a evolução
regular e seriada dos caracteres sexuais
*Divisão de Reprodução Humana do Instituto de Ginecologia da
Universidade Federal do Rio de Janeiro
secundários, de forma que dosar hormônios
na puberdade que evolui normalmente é
inútil, podendo em algumas ocasiões, até
atrapalhar.
No menacme, o perfil hormonal pessoal
estabelece um ritmo menstrual característico
para cada mulher: ciclos regulares são mais
provavelmente ovulatórios; os longos, os
curtos, assim como os irregulares nos fazem
supor maior número de ciclos anovulatórios
ou com insuficiência lútea. A gestação e
amamentação são fatos que atestam
regularidade endócrina, uma vez que tendo
engravidado, a cliente exibe uma capacidade
endócrina compatível com ovulação,
antecedida obviamente por ciclo menstrual
normal. Comprova-se, assim, a potência
ovariana. Certificar-se que há ação
progestacional na segunda fase do ciclo basta
para o bom clínico.
Se houve gestação e ela evoluiu até o termo,
não se nega que a endocrinologia do ciclo
gravído-puerperal foi a contento. No
puerpério, a lactação e amamentação nos dão
aval de razoáveis condições de normalidade
nos mecanismos neuro-endócrinos.
Certamente a avaliação clínica do perfil
hormonal de nossas clientes não é absoluta,
obtemos informações gerais, potenciais, que
permitem ao ginecologista confirmar a
capacidade de higidez endócrina. Sabemos, é
claro, que existem situações em que sintomas,
em especial as amenorréias, nos obrigam a
realizar exames mais minuciosos, entre os
quais dosagens hormonais, mas isso deve
depender sempre da avaliação clínica. E não
esquecer das provas de deprivação com
estrogênios combinados ou não a
progestogênios.
O exame físico é capaz de mostrar sinais
inequívocos de estímulo estrogênico e,
dependendo da fase do ciclo, da ação da
progesterona. O trofismo da vulva, vagina e
mamas, as características do muco cervical, o
turgor cutâneo e a pilificação são dados
valiosos nessa avaliação geral. A segurança
dedutiva será mais ou menos confirmada por
dosagens, na dependência da experiência e da
vivência clínica do especialista. Mas, mesmo
assim, tendemos a quantificar, como se os
números fossem mais verdadeiros do que os
fatos clínicos.
Na verdade os números fazem parte do
“científico”. Assim, quantificamos não só os
hormônios, mas também sua ação: Tanner
I,II, III, IV, V para as modificações
pubertárias, escore de Ferriman e Gallwey
para o hirsutismo, escore cervical e tantos
outros. Todos esses métodos são artifícios de
grande utilidade no exercício clínico e
indispensáveis para estabelecer entre os
especialistas uma comunicação mais precisa
quanto aos estímulos e respostas orgânicas
aos hormônios.
Quantificamos a ação dos esteróides
ovarianos, tanto gerais, como sobre as
estruturas que compõem o aparelho genital.
Usamos as características morfológicas e
tintoriais dos esfregaços de células vaginais
descamadas (índice de eusinofilia,
cariopicnólise, de Frost etc), calculamos o
escore cervical obtido por índices ligados à
filância, cristalização e abertura do orifício
externo do colo, que são proporcionais aos
níveis de estrogênios gonadais na fase
proliferativa e alteram-se com o surgimento
do corpo lúteo e da ação da progesterona. A
datação endometrial, hoje cada vez menos
utilizada, considera fatores morfológicos
como mitoses, pseudoestratificação nuclear,
vacuolização basal, infiltração leucocitária
etc., sendo clássica a metodologia proposta
por Dallenbach-Hellweg. Não esquecer a
avaliação seriada da temperatura basal,
também em desuso, alicerçada nas relações
entre progesterona, catecolaminas e suas ações
sobre os centros reguladores da temperatura
corporal. Na pratica esses exames foram
substituídos por métodos mais práticos como
a ultra-sonografia seriada e o Doppler do
corpo lúteo, onde as dimensões foliculares são
medidas e os índices de resistência vascular
periférica do corpo lúteo são aferidos como
aval de sua boa função.
A verificação indireta permite aferir efeitos
hormonais independente dos variáveis níveis
hormonais circulantes no sangue. Sabemos
que as dosagens plasmáticas podem significar
(ou não) uma ação adequada nos tecidos
efetores. Os níveis plasmáticos de muitos
hormônios variam em função do biorritmo, e
dependem da hora, dia, posição da paciente,
esforço físico, condições emocionais,
metabolismo nutricional ou utilização de
medicamentos na época da colheita.
Sabemos também que hormônios protéicos
circulam em natureza, porém os da tireóide e
os esteróides necessitam de proteínas
carregadoras, a TBG (thyroxin-bindingglobulin) para a tiroxina, a CBG (cortisolbinding-globulin) para o cortisol e a SBG
(sex-steroid-binding-globulin) para estradiol,
testosterona e progesterona. Isso nos obriga a
considerar as frações conjugada e livre, e
assim a possibilidade de que alterações dos
níveis da proteína transportadora
modifiquem as proporções de determinado
hormônio.
Finalmente, quando observamos respostas
clínicas diversas e há concentrações
hormonais semelhantes, devemos atentar para
alterações de receptores, sua ausencia nas
células, incapacidade de ligação do hormônio
com o receptor ou incapacidade do complexo
hormônio/receptor de se ligar ao DNA.
Bem, esta relação entre clínica e pesquisa no
que concerne às dosagens hormonais me
remete ao lema da Escola de Sagres: “Navegar
é preciso, viver não é preciso”. É o cerne da
questão que envolve o conhecimento quando
dividido em Ciências Físico-Naturais, ditas
exatas alicerçadas na técnica e no método
indutivo e em Ciências Humanas,
probabilísticas com relações policausais, por
vezes fracas na aferição, mais qualitativas e
menos exatas matematicamente. Realmente a
“navegação” exige a precisão e o “viver” não se
deixa aferir com facilidade. Dosamos
hormônios com base nos conceitos exatos da
técnica. Os resultados se referem a uma
máquina, o homem, que navega pela vida e a
vida não se deixa aferir pelos exatos valores
encontrados.
OS: para aprofundar-se no tema, leia
“Endocrinologia Ginecológica”, Ed. Medsi, de
Lucas Machado.
A TRH
que repõe a
confiança
da mulher
Tratamento da osteoporose com hormônio
paratireóideo (PTH) promove aumento da formação
óssea – O que existe de evidências concretas
Dr. George Dantas de Azevedo*
O
objetivo do tratamento da
osteoporose é restaurar a
arquitetura óssea, melhorar a
resistência do osso e, com isso,
prevenir a ocorrência de fraturas. As drogas
atualmente usadas nesse sentido atuam como
anti-reabsortivas, reduzindo a taxa de
remodelação óssea e permitindo uma
mineralização secundária mais completa do
osso. Uma vez que essas drogas atuam sobre a
massa óssea pré-existente, seu efeito é
dependente em grande parte do conteúdo
mineral ósseo existente no período prétratamento. Um aspecto importante a ser
destacado é que as drogas anti-reabsortivas
não atuam diretamente sobre a formação
óssea, exceto pelo efeito indireto reduzindo a
taxa de remodelação.
Recentes estudos têm avaliado a utilização do
hormônio paratireóideo (PTH) no
tratamento da osteoporose. O PTH aumenta a
espessura do osso cortical por determinar
incremento da formação óssea periostal e
endocortical, dessa forma, melhorando a
resistência do osso aos impactos e à torção[1-7].
O PTH também promove a formação óssea
trabecular, aumentando o número e a
conectividade das trabéculas ósseas e, com
isso, a espessura trabecular. Grande parte
desses efeitos tem sido demonstrada em
modelos animais, entretanto, a maneira exata
como eles ocorrem não está bem esclarecida,
até o momento. Um recente estudo de
Dempster et al[8] demonstrou evidência de
que o PTH aumenta a densidade e espessura
corticais também em humanos.
*Médico Assistente, Prof. Dr, Departamento de Ginecologia e
Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP
Em relação ao efeito do PTH sobre o risco de
fraturas em mulheres com osteoporose, Neer
et al[9] publicaram os resultados de um clinical
trial envolvendo 1.637 mulheres na pósmenopausa, randomizadas para o tratamento
com PTH (20 ou 40 microgramas) ou
placebo, em administração subcutânea diária,
por um período de tempo de 21 meses
(mediana). Esses autores observaram que
novas fraturas vertebrais ocorreram em 14%
das pacientes que receberam placebo, e em 5 e
4 % daquelas que foram tratadas com PTH
nas dosagens de 20 e 40 mcg, respectivamente.
A redução do risco relativo foi de 0,35 e 0,31
para os respectivos regimes de administração
do PTH. O risco de fraturas não vertebrais
também foi significativamente reduzido no
grupo tratado, em cerca de 54%. Esse efeito
do PTH em reduzir o risco de fraturas
vertebrais também foi evidenciado por
Cosman et al[10], num estudo com duração de
3 anos.
Um aspecto importante a ser considerado
quando se realiza o tratamento da
osteoporose com agentes anti-reabsortivos,
como a terapia de reposição estrogênica, é a
velocidade com que ocorre a perda óssea,
após a interrupção do tratamento. Estudos
experimentais em animais sugerem que,
também com o PTH, as modificações
estruturais são abolidas após a parada do
tratamento, permanecendo a questão sobre o
quanto permanece a melhora da resistência
óssea. Lindsay et al[11] estudaram a incidência
de fraturas, após a cessação do tratamento
com o PTH, avaliando o seguimento das
pacientes integrantes do estudo publicado por
Neer et al[9]. Da amostra inicial daquele
estudo, um total de 1.043 mulheres puderam
ser avaliadas radiograficamente, por até 18
meses após a interrupção do tratamento,
sendo observada uma redução do risco de
fraturas vertebrais, em relação ao período
basal, da ordem de 13%. Para a ocorrência de
novas fraturas moderadas ou graves, a
redução do risco foi de cerca de 7% durante o
tratamento e 11%, ao se considerar o período
total de seguimento(39 meses). Esses dados
sugerem que, em relação ao PTH e diferente
dos outros regimes atualmente empregados, o
efeito na prevenção da ocorrência de fraturas
pode ser mantido, após a interrupção da
terapia. Entretanto, por se tratar de relato
isolado e também devido à possível presença
de problemas metodológicos, como a não
consideração do uso de outros tratamentos,
após a interrupção do PTH, esses resultados
devem ser observados com cautela, devendose aguardar novas publicações, até que
conclusões definitivas possam ser obtidas.
Outro questionamento importante em
relação ao uso do PTH diz respeito à
comparação da magnitude de seu efeito, em
relação às outras terapias atualmente
empregadas. Comparações diretas entre os
efeitos dessas drogas suportam a hipótese de
que o PTH em uso isolado tem maior efeito
sobre a massa óssea do que as drogas antireabsortivas isoladamente[12,13], mas o quanto
isso se traduz em diferença na eficácia em
prevenir a ocorrência de fraturas, está pouco
esclarecido. Body et al14] relataram os
resultados de um estudo randomizado
comparando a utilização de 40 mcg de PTH
recombinante humano e 10 mg de
alendronato, para o tratamento de
osteoporose em mulheres na pós-menopausa.
Após um seguimento de 14 meses, as
mulheres que receberam PTH tiveram um
maior ganho de massa óssea na coluna
vertebral do que aquelas que receberam
alendronato (12.2% vs 5.6%,
Referências:
1. Zanchetta JR, Bogado C, Ferretti JL, Wang O, Sato M, Gaich GA. Effects of
LY333334 on cortical bone strength indices as assessed by peripheral quantitative
computed tomography. Program and abstracts from the 1st Joint Meeting of the
International Bone and Mineral Society and the European Calcified Tissue Society;
June 1-5, 2001; Madrid, Spain. Abstract OR66.
2. Hyldstrup L, Jorgensen JT, Gaich G. Assessment of effects of LY333334
[recombinant PTH (1-34)] on cortical bone using digital x-ray radiogrammetry.
Program and abstracts from the 1st Joint Meeting of the International Bone and
Mineral Society and the European Calcified Tissue Society; June 1-5, 2001; Madrid,
Spain. Abstract SC33.
3. Kneissel M, Boyde A, Gasser JA. Bone tissue and its mineralization in aged
estrogen-depleted rats after long-term intermittent treatment with parathyroid
hormone (PTH) analog SDZ PTS 893 or human PTH (1-34). Bone 2001; 28:237-50.
respectivamente). O aumento da massa óssea
no colo do fêmur foi também maior no grupo
do PTH (4.8% vs 1.7%), assim como o
aumento do conteúdo mineral ósseo corporal
total (3.5% vs 1.9%). Em outro relato, os
mesmos autores destacaram que o
alendronato reduziu os marcadores de
turnover ósseo em cerca de 50%, enquanto o
PTH aumentou os marcadores de formação
óssea rapidamente e os de reabsorção mais
lentamente[15]. Estudos com animais também
corroboram a noção de que o incremento da
massa óssea com PTH é mais intenso do que
o observado com drogas antireabsortivas[16,17,18].
Não existem evidências, até o momento, que
indiquem uma maior eficácia do uso
associado do PTH com drogas antireabsortivas, como estrogênios ou o
alendronato, em relação ao seu uso isolado. As
poucas informações disponíveis sugerem até o
inverso: a resistência óssea atingida não é
maior com a terapia combinada[12,13,17]. Assim,
na atualidade, parece não haver vantagem
para se utilizar a terapêutica anti-reabsortiva,
anterior ou concomitantemente à
administração do PTH. Pode haver um lugar
para a utilização das drogas anti-reabsortivas,
após a suspensão do tratamento com PTH,
objetivando-se, nesse caso, a manutenção da
massa óssea [18,19].
Quanto à qualidade óssea, foi relatada uma
maior porosidade intracortical com o uso do
PTH, mas sem efeitos biomecânicos deletérios
resultantes[20], um efeito não observado no
estudo realizado por Dempster et al[8]. Outro
aspecto diz respeito a uma incompleta
mineralização da matriz óssea[1,3,7], não
existindo ainda consenso na literatura a esse
respeito.
Inúmeros progressos tem sido alcançados no
campo da terapia anabólica da osteoporose e
o PTH surge como uma alternativa viável e
promissora na tentativa de se promover um
ganho real de massa óssea nesse grupo de
pacientes. Entretanto, existe ainda a
necessidade de mais estudos controlados,
envolvendo casuísticas amplas e tempos de
seguimento prolongados, a fim de que vários
aspectos possam ser esclarecidos: quais os
efeitos da utilização em homens e em
pacientes portadores de osteoporose induzida
por glicocorticóides? qual a real eficácia na
prevenção de fraturas de quadril? por quanto
tempo deve o PTH ser administrado? a
redução do risco de fraturas se mantém, após
a cessação do tratamento? a utilização de
drogas anti-reabsortivas poderia manter os
benefícios do PTH, após a sua interrupção,
em mulheres na pós-menopausa? quais são as
modificações estruturais que se processam
após a parada do tratamento? quem deve
receber tratamento com PTH???...
4. Li M, Wronski TJ. Response of femoral neck to estrogen depletion and
parathyroid hormone in aged rats. Bone 1995; 16:551-7.
Logicamente, são muitos os questionamentos,
pois a terapia é recente e poucos serviços no
mundo têm alguma experiência clínica
significativa. Muitos estudos encontram-se
atualmente em andamento e aguardamos seus
resultados para que possamos obter
conclusões definitivas sobre a utilização do
PTH no tratamento da osteoporose pósmenopausa. Mais do que isso, aguardamos a
oportunidade de avaliarmos os resultados
advindos de nossa própria experiência,
utilizando o PTH em mulheres da população
brasileira, o que esperamos ser possível em
breve.
14. Body JJ, Gaich GA, Scheele WH, Miller PD, Kulkarni PM, Hodsman AB. A
Randomized controlled clinical trial to compare the efficacy of LY333334
[recombinant human parathyroid hormone (1-340)] and alendronate sodium in
postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner Res 2001; 16(suppl
1):S179.
5. Thomsen JS, Mosekilde Li, Gasser JA. Long-term therapy of ovariectomy-induced
osteopenia with parathyroid hormone analog SDZ PTS 893 and bone
maintenance in retired breeder rats. Bone 1999; 25:561-9.
6. Sato M, Zeng GQ, Turner CH. Biosynthetic human parathyroid hormone(1-34)
effects on bone quality in aged ovariectomized rats. Endocrinology 1997;
138:4330-7.
7. Hirano T, Burr DB, Turner CH, Sato M, Cain RL, Hock JM. Anabolic effects of human
biosynthetic parathyroid hormone fragment(1-34), LY333334, on remodeling and
mechanical properties of cortical bone in rabbits. J Bone Miner Res 1999; 14:53645.
8. Dempster DW, Cosman F, Kurland ES, et al. Effects of daily treatment with
parathyroid hormone on bone microarchitecture and turnover in patients with
osteoporosis. J Bone Miner Res 2001; 16:1846-53.
9. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34)
on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with
osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344:1434-41.
10. Cosman F, Nieves J, Woelfert L, et al. Parathyroid hormone added to established
hormone therapy: effects on vertebral fracture and maintenance of bone mass
after parathyroid hormone withdrawal. J Bone Miner Res 2001; 16:925-31.
11. Lindsay R, Scheele WH, Clancy AD, Mitlak BH. Incident vertebral fractures
during an 18-month observation period following discontinuation of LY333334
[recombinant human parathyroid hormone (1-34), rhPTH (1-34)] use in
postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner Res 2001; 16(suppl
1):S162.
12. Li M, Mosekilde Li, Sogaard CH, Thomsen JS, Wronski TJ. Parathyroid hormone
monotherapy and cotherapy with antiresorptive agents restore vertebral bone
mass and strength in aged ovariectomized rats. Bone 1995;16:629-635.
13. Hodsman AB, Fraher LJ, Watson PH, et al. A randomized controlled trial to
compare the efficacy of cyclical parathyroid hormone versus cyclical parathyroid
hormone and sequential calcitonin to improve bone mass in postmenopausal
women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:620-8.
15. Body JJ, Gaich GA, Scheele WH, Miller PD, Kulkarni PM, Hodsman AB. Effects of
LY333334 [recombinant human parathyroid hormone (1-34)] and alendronate
sodium on markers of bone metabolism in postmenopausal women with
osteoporosis. J Bone Miner Res 2001; 16(suppl 1):S530.
16. Gasser JA, Kneissel, Thomsen JS, Mosekilde Li. PTH and interactions with
bisphosphonates. J Musculoskeletal Neuron Interact 2000; 1:53-6.
17. Delmas PD, Vergnaud P, Arlot ME, Pastoureau P, Meunier PJ, Nilssen MHL. The
anabolic effect of human PTH (1-34) on bone formation is blunted when bone
resorption is inhibited by the bisphosphonate tiludronate. Is activated resorption
a prerequisite for the in vivo effect of PTH on formation in a remodeling system?
Bone 1995; 6:603-610.
18. von Stechow D, Fish S, Chorev M, Rosenblatt M, Müller R, Alexander J. Anabolic
effect of combined estrogen and PTH (1-34) therapy in OVX mice assessed by
micro-computed tomography. J Bone Miner Res. 2001;16(suppl 1):S287.
19. Ejersted C, Andreassen TT, Hauge E-M, Melsen F, Oxlund H. Parathyroid
hormone (1-34) increases vertebral bone mass, compressive strength, and quality
in old rats. Bone 1995; 17:507-11.
20. Burr DB, Hirano T, Turner CH, Hotchkiss C, Brommage R, Hock JM. Intermittently
administered human parathyroid hormone (1-34) treatment increases
intracortical bone turnover and porosity without reducing bone strength in the
humerus of ovariectomized cynomolgus monkeys. J Bone Miner Res 2001;
16:157-65.
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