Murilo Lopes Lourenção
Medicina Famema – 4ª série
Ambulatório de Neurologia
Considerações Iniciais
“A crise epilética é resultante de uma disfunção
fisiológica temporária do cérebro causada por
uma descarga elétrica anormal e autolimitada ne
neurônios corticais”
Obs.: Uma convulsão é um evento epilético
transitório. Embora seja a manifestação principal
da epilepsia, nem todas as convulsões indicam
epilepsia.
Classificação das Convulsões
ILEA ( International League Against Epilepsy):
1. Crises Parciais (focais) – Início limitado a uma
parte de um hemisfério cerebral.
2. Crises Generalizadas – Envolvem difusamente o
cérebro desde o início.
Obs.: As convulsões são dinâmicas e em evolução.
1. Crises Parciais
São subdivididas em:
1.1. Parciais Simples – Não há perda de
consciência. Podem evoluir para:
1.2. Parciais Complexas – Ocorre perda de
consciência
1.1 Crises Parciais Simples
• Ocorrem quando a descarga crítica se
origina a um “foco epileptogênico” do
córtex.
• Podem caracterizar-se por: Auras
(sensações subjetivas epigástricas,
medo, irrealidade, distanciamento, dèja
vu); Distúrbios motores elementares
(Jacksoniana e adversativa) e Sensitivas.
1.2 Crises Parciais Complexas
• Alteração da consciência, caracterizada
pela disseminação bilateral da descarga.
• Podem caracterizar-se por:
Automatismos (estalar de lábios,
deglutição repetida), confusão na tarefa
em andamento e no estado pós-crítico.
• 70-80% originam-se no lobo temporal.
(diferente das outras crises que originam-se
nos lobos frontal e occipital)
2. Crises Generalizadas
2.1 Crises tônico-clônicas “grande mal” (perda
abrupta de consciência, extensão tônica
bilateral de tronco e membros (fase tônica),
grito epilético e abalos musculares sincrônicos
(fase clônica).
• Período de insconsciência, letargia e sono
no pós-crise.
• Relatos de pródromos epilépticos
(ansiedade, irritabilidade, cefaleia e
sensações desconfortáveis)
2. Crises Generalizadas
2.2 Crises de Ausência “pequeno mal”
(lapsos momentâneos da vigilância, olhar
fixo, parada da atividade em andamento)
• Começam e terminam abruptamente,
sem pródromos nem pós-crise.
• Pode haver clônus de mm. palpebrais e
faciais e perda de tônus muscular.
2. Crises Generalizadas
2.3 Crises Monoclônicas (abalos musculares
breves, uni ou bilaterais, sin ou
assincrônicos.
• Variam de pequenos movimentos dos
mm. da face, braço ou pernas a
espasmos bilaterais maciços que afetam
MM. Cabeça e Tronco.
2. Crises Generalizadas
2.4 Crises Atônicas [ataques de queda,
perda súbita de tônus, podendo ser
fragmentária (ex. queda de cabeça) ou
generalizada, (ocasionando a queda)]
• quando precedida de crise mioclônica ou
espasmo tônico, a queda é mais violenta.
Classificação das Epilepsias
• Leva em conta além do tipo de convulsão
outros aspectos, tais quais:
1. História (lesão cerebral, hereditariedade)
2. Achados do exame físico neurológico
3. Resultados de EEG
4. Imagens Cerebrais
5. Estudos bioquímicos
A ILAE separa as epilepsias de acordo
com:
1.
2.
3.
4.
Pelo tipo : Parciais ou Generalizadas
Pela causa : Idiopática, Sintomática ou Criptogênica
Pela Idade
No caso das localizadas, pela anatomia.
Obs.: A classificação das epilepsias tem tido muito
menos êxito do que a das convulsões, dada a
subjetividade, o empirismo, e as interpretações do EEG.
Muitas epilepsias são multifatoriais, ou ainda mudam
de classificação de acordo com a evolução. Por isso,
uma nova classificação tem sido discutida.
Classificação ILAE modificada
I.
Epilepsia Idiopática (focal ou generalizada)
III. Outras síndromes epiléticas de classificação incerta ou
mista
a) Convulsões neonatais
b) Convulsões febris
c) Epilepsia reflexa
d) Outras não especificadas
a)
Convulsões neonatais benignas
b)
Epilepsia benigna da infância
c)
Epilepsia com ausência na infância/juventude
d)
Epilepsia mioclônica juvenil
e)
Epilepsia idiopática de outra forma não especificada
II.
Epilepsia Sintomática (focal ou generalizada)
a)
Síndrome de West
b)
Síndrome de Lennox-Gastaut
c)
Encefalopatia mioclônica precoce
d)
Epilepsia parcial contínua
e)
Afasia epilética adquirida
f)
Epilepsia do Lobo Temporal
g)
Epilepsia do Lobo Frontal
h)
Epilepsia Pós-Traumática
i)
Outras epilepsias sintomáticas focais ou generalizadas não
especificadas
Epidemiologia
Nos Estados Unidos:
A. 6,5/1.000 Habitantes são afetadas por
convulsões não provocadas recorrentes
(epilepsia ativa)
B. Incidência anual de 31 a 57 por 100.000
habitantes
C. Incidência maior em crianças pequenas e
idosos
D. Incidência maior em homens 1,1 a 1,5x
Epidemiologia
A. As parciais complexas são as mais
diagnosticadas, variando de acordo com idade.
B. Há indicativos de hereditariedade, por maior
concordância em gêmeos monozigóticos do que
em dizigóticos. Além de filhos apresentarem o
mal de pais.
C. Há um número elevados de pessoas (4% das que
vivem até os 74 anos) que sofrem uma
convulsão durante a vida, mas não sofrem de
epilepsia. (9% para quem vive mais).
D. Dos epiléticos, 60 a 70% obtêm remissão das
crises após farmacoterapia.
Avaliação Diagnóstica
• História e exame (características da crise,
evolução, fatores principiantes, fatores de
risco, resposta a tratamentos anteriores,
características da pós-crise, idade de início)
• EEG (estabelece e diferencia)
• Imagens Cerebrais (RM, Tc não contrastada
para calcificações)
• Exames laboratoriais (eletrólitos, glicose,
função hepática e renal, hemograma
completo)
Tratamento
• Medicamentoso
• Cirúrgico (em casos extremos)
Matheus Luis Castelan Trilico
Medicina Famema – 4ª série
Ambulatório de Neurologia
Quatro Categorias Segundo o
Mecanismo de Ação
A)Moduladores voltagem-dependente dos canais
de Sódio e Cálcio;
B)Inibidores GABAérgicos
C)Moduladores dos Receptores de Glutamato
D)Moduladores da Neurotransmissão via
mecanismos pré-sinápticos (*Glutamato)
CANAIS DE CÁLCIO
• Responsáveis pela excitação das fibras
nervosas;
• Dois tipos: canais T e canais L;
• Acredita-se que o bloqueio ocorra,
principalmente, nos canais T;
• É um agente primário no tratamento das crises
de ausência, mas pode exacerbar outras
formas de crises.
CANAIS DE SÓDIO
• Responsáveis pela excitação das fibras nervosas;
• Carreiam a corrente de entrada necessária para geração
de um potencial de ação;
• Podem estar em estado de repouso, aberto ou
inativado;
• Os fármacos anticonvulsivantes ligam-se a eles
principalmente no estado inativado, impedindo-os de
retornarem ao estado de repouso e, assim, reduzindo o
número de canais funcionantes disponíveis para
gerarem potencial de ação
O GABA (ÁC. GAMA-AMINOBUTÍRICO)
• Mais importante neurotransmissor inibitório das vias supraespinhais do SNC;
• A matéria prima para sua produção é o glutamato, que quando
descarboxilado pela enzima Glutamato-descarboxilase gera o
GABA;
• Dois tipos de receptores: GABA-a e GABA-b
• O receptor GABA-a possui Iocalização pós-sináptica e medeia
inibição pós-sináptica rápida através do aumento da
permeabilidade ao íon cloreto, hiperpolarizando a célula,
reduzindo assim a sua excitabilidade;
• O receptor GABA-b possui Iocalizações pré e pós-sinápticas e
exerce seu e efeito ao inibir os canais de Ca Voltagemdependentes.
Mecanismos de Ação dos Fármacos no
GABA
1. Ativação do GABA-a: benzodiazepínicos
(clonazepam), barbitúricos (fenobarbital) e
topiramato
2. Aumento da liberação de GABA: gabapentina
3. Diminuição do metabolismo de GABA:
valproato e vigabatrina
4. Inibição do transportador de GABA (GAT – 1) e
diminuição da captação neuronal de GABA:
tiagabina
O GLUTAMATO
• Mais importante neurotransmissor excitatório
do SNC;
• Seus receptores NMDA e AMPA modulam um
canal de cálcio específico;
• Sua atividade excessiva associa-se a
convulsões
Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas – Epilepsia (PCDT 2010)
CONSIDERAÇÕES INICIAIS
Revisão de Literatura via Medline / PubMed
Metanálises e Ensaios Clínicos Randomizados (ECR)
Controlados publicados até 31/01/2010
67 artigos selecionados dentre 236
Discrepância Significativa entre Guidelines:
• Academia Americana de Neurologia (AAN)
• National Institute for Clinical Excellence (NICE)
• Scottish Intercollegiate Guidelines Network(SIGN)
• International League Against Epilepsy (ILAE) and the
International Bureau for Epilepsy (IBE) Guidelines
Epilepsia Focal*
• Adultos: carbamazepina, fenitoína e ácido
valproico
• Crianças: carbamazepina
• Idosos: lamotrigina e gabapentina
• Adultos e crianças com crises TCG, crianças com
crises de ausência, epilepsia rolândica e epilepsia
mioclônica juvenil: nenhuma evidência alcançou
níveis A ou B.
* Esquema segundo recomendações da ILAE, baseadas apenas em evidências de eficácia e
efetividade
Crises Parciais
• Oxcarbazepina X Fenitoína
• Resultados foram controversos.
• Apenas dois ECRs comparando a oxcarbazepina com a
fenitoína, estudando 480 pacientes com crises parciais.
• Oxcarbazepina: ganha em “tempo para suspensão do
tratamento e tempo para incidência de uma primeira crise”.
• Para “remissão de crises, de 6 a 12 meses” não houve diferença
entre os medicamentos.
Oxcarbazepina X Carbamazepina: dois ECRs comparando 961
pacientes demonstraram igualdade de eficácia para ambos.
Crises Generalizadas
• Primeira escolha: ácido Valpróico melhor
eficácia, menor efeito adverso, tolerabilidade
individual e facilidade de administração
• Segunda escolha: etossuximida em ECR
apresentou mesma eficácia que o Ác. Valpróico
• Terceira escolha: lamotrigina
Epilepsia Tipo Ausência
• Os resultados mostraram eficácia semelhante para o
ácido valproico e a etossuximida e inferior para a
lamotrigina.
Esquema Terapêutico
• Em caso de falha do primeiro fármaco, deve-se
tentar sempre fazer a substituição gradual por
outro, de primeira escolha, mantendo a
monoterapia.
• Em caso de falha na segunda tentativa de
tratamento em monoterapia, pode-se tentar a
combinação de dois fármacos
anticonvulsivantes.
1. CARBAMAZEPINA
1.1) Mecanismo de ação: inibe os disparos
neuronais corticais repetitivos, sustentados e de
alta frequência através do bloqueio dos canais de
sódio voltagem-dependente. Também possui uma
discreta ação anticolinérgica.
1.2) Indicações:
• Monoterapia ou terapia adjuvante de crises
focais, com ou sem generalização secundária.
• Crises TCG em pacientes com mais de 1 ano de
idade.
1. CARBAMAZEPINA
1.3) Administração:
Dose inicial:
- Adultos: 200 mg/dia
- Crianças de 6-12 anos: 100 mg/dia
- Crianças abaixo de 6 anos: 5-10 mg/kg/dia
Dose máxima:
- Adultos: 1.800 mg/dia
- Crianças de 6 a 12 anos: 600-1.000 mg/dia
- Crianças < 6 anos: 35 mg/kg/dia
Intervalo de dose: 2 a 3 administrações/dia
1. CARBAMAZEPINA
1.4) Efeitos Adversos: sonolência, estupor, coma,
depressão respiratória, ataxia, vertigem, visão turva,
náuseas, vômitos, anemia aplásica, agranulocitose,
retenção hídrica, hipersensibilidade;
1.5) Interações:
Eleva a biotransformação de contraceptivos orais e
fenitoína. Induz CYP2C e CYP3A
Fenobarbital, fenitoína e valproato: metabolismo
da carbamazepina.
2. BENZODIAZEPÍNICOS
Clonazepam, clobazam, clorazepato, diazepam, lorazepam.
2.1) Mecanismo de Ação: no receptor pós-sináptico do GABA, o
principal neurotransmissor inibitório do SNC. Ao ligar-se aos
receptores GABAa, os benzodiazepínicos aumentam a frequência
de aberturas destes receptores, elevando, assim, o índice de
correntes inibitórias no cérebro.
2.2) Indicações:
• Terapia adjuvante para crises parciais e generalizadas refratárias
• Terapia intermitente (por exemplo, crises catameniais)
2. BENZODIAZEPÍNICOS
2.3) Administração*:
Dose inicial: 5-10 mg/dia
Escalonamento: 5 mg/dia/semana
Dose máxima: 40 mg/dia
Intervalo de dose: 1 administração/dia (à noite)
2.4) Efeitos Adversos: sonolência, letargia, agressão, irritabilidade,
hiperatividade e dificuldade de concentração.
* Administração baseada no fármaco Clobazam como representante dos benzodiazepínicos
3. ETOSSUXIMIDA
3.1) Mecanismo de Ação: Seu principal mecanismo de
ação é o bloqueio dos canais de cálcio, com consequente
inibição do circuito tálamo-cortical, que está
intimamente relacionado à geração das crises de
ausência.
3.2) Indicações:
• Tratamento de crises de ausência em pacientes com ou
mais de 3 anos de idade.
• Tratamento adjuvante de mioclonias negativas, crises
astáticas e certos tipos de epilepsias mioclônicas
3. ETOSSUXIMIDA
3.3) Administração:
Dose inicial: 250 mg/dia
Escalonamento: 250 mg/dia/semana
Dose máxima: 1.500 mg/dia
Intervalo de dose: 2-3 administrações/dia
3.4) Efeitos Adversos: náuseas, vômitos, sonolência, lertagia,
euforia, tontura, cefaléia, inquietude, agitação, ansiedade.
Síndrome
de
Stevens-Johnson, eosinofilia,
leucopenia,
trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplásica.
4. HIDANTOÍNAS
Fenitoína, Etotoína e Fosfenitoína
4.1) Mecanismo de Ação: bloqueio dos canais de sódio
voltagem-dependentes, o que lhe confere grande
eficácia contra crises epilépticas de início focal.
4.2) Indicações:
• Tratamento de crises TCG, focais complexas, ou
combinação de ambas, em crianças, adolescentes e
adultos.
• Prevenção e tratamento de crises epilépticas durante ou
após procedimento neurocirúrgico
4. HIDANTOÍNAS
4.3) Administração:
Dose inicial: 100 mg/dia
Escalonamento: 100 mg/dia/semana
Dose máxima: 500 mg/dia
Intervalo de dose: 1-2 administrações/dia
4.4) Efeitos Adversos: não provoca sedação,vertigem, hiperplasia
gengival, hirsutismo, anemia megaloblástica, agranulocitose,
trombocitopenia leve, hipocalcemia, osteomalácia, potenciais
efeitos teratogênicos, reações de hipersensibilidade (Síndrome de
Stevens-Johnson)
* Administração baseada no fármaco Fenitoína como representante das Hindatoínas
5. BARBITÚRICOS
Fenobarbital e Mafobarbital
5.1) Mecanismo de Ação: prolongamento da abertura dos canais
de cloro, dos receptores GABAA e consequente hiperpolarização
da membrana póssináptica. O fenobarbital também pode bloquear
os canais de sódio e potássio, reduzir o influxo de cálcio présináptico e, provavelmente, reduzir as correntes mediadas pelo
glutamato.
5.2) Indicações:
• Tratamento de crises focais e generalizadas de pacientes de
qualquer idade.
5. BARBITÚRICOS
5.3) Administração*:
Dose inicial: 50 mg/dia
Escalonamento: 50 mg/dia/semana
Dose máxima: 300 mg/dia
Intervalo de dose: dose única diária
5.4) Efeitos Adversos: sedação (com o tempo tem tolerância), irritabilidade,
ataxia, exantema escarlatiniforme, anemia megaloblástica (responde ao
folato), osteomalácia, risco de teratogênese;
5.5) Interações: aumenta o metabolismo dos contraceptivos orais (CYP3A) e
do ácido valpróico ( 40% o fenobarbital).
* Administração baseada no fármaco Fenobarbital como representante dos Barbitúricos
6. GABAPENTINA
6.1) Mecanismo de Ação: Seu sítio de ligação é a
proteína alfa2-gama, uma subunidade dos canais de
cálcio voltagem-dependentes, embora ainda não haja
uma compreensão completa do exato mecanismo
anticonvulsivante deste fármaco.
6.2) Indicações:
• Terapia adjunta para crises focais com ou sem
generalização secundária em pacientes com mais de 3
anos de idade.
6. GABAPENTINA
6.3) Administração:
Dose inicial: 15 mg/kg/dia ou máximo de 300 mg/dia
Escalonamento: 300 mg/dia (15 mg/kg/dia)
Dose máxima: 3.600 mg/dia (50-100 mg/kg/dia)
Intervalo de dose: 3 administrações/dia
7. PRIMIDONA
7.1) Mecanismo de Ação: seu efeito clínico pode ser
atribuído à biotransformação hepática de suas moléculas
em fenobarbital.
7.2) Indicações:
• Tratamento de crises focais e generalizadas em
pacientes refratários ou intolerantes aos fármacos de
primeira linha.
7. PRIMIDONA
7.3) Administração:
Dose inicial: 100 mg/dia
Escalonamento: 100 mg/dia/semana
Dose máxima: 750 mg/dia
Intervalo de dose: 3 administrações/dia
8. TOPIRAMATO
8.1) Mecanismo de Ação: bloqueio dos canais de sódio dependentes de
voltagem, modulação negativa dos canais de cálcio tipo-L, ativação da
condutância do potássio, potencialização da ação inibitória GABAérgica, além
de antagonismo a receptores glutamatérgicos e inibição da anidrase carbônica
8.2) Indicações:
• Monoterapia para crises focais ou primariamente TCGs em pacientes mais de
10 anos de idade com intolerância ou refratariedade a outros medicamentos de
primeira linha.
• Terapia adjuvante para crises focais, primariamente generalizadas ou crises
associadas com a síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com + de 2 anos de
idade.
8. TOPIRAMATO
8.3) Administração:
Adultos:
Dose inicial: 25 mg/dia
Escalonamento: 25-50 mg/semana
Dose máxima: 400 mg/dia
Crianças de 6-16 anos:
Dose inicial: 1-3 mg/kg/dia
Escalonamento: 1-3 mg/kg/semana
Dose máxima: 9 mg/kg/dia
Intervalo de dose: 2 administrações/dia
Intervalo de dose: 2 administrações/dia
Crianças de 2-6 anos:
Dose inicial: 0,5-1 mg/kg/dia
Escalonamento: 1-3 mg/kg/semana
Dose máxima: 9 mg/kg/dia
Intervalo de dose: 2 administrações/dia
Obs.: Pacientes com insuficiência renal,
recomenda-se utilizar a metade da dose.
9. LAMOTRIGINA
9.1) Mecanismo de Ação: parece envolver a inibição dos canais de sódio voltagemdependentes, resultando em inibição dos potenciais elétricos pós-sinápticos. Não
parece ter efeito GABAérgico e não tem semelhança química com os anticonvulsivantes
indutores enzimáticos (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina)
9.2) Indicações:
•
Monoterapia para crises focais com ou sem generalização secundária em pacientes com
mais de 12 anos de idade em situações de intolerância ou refratariedade a medicamentos
de primeira linha;
• Monoterapia para crises primariamente generalizadas em pacientes com mais de 12 anos
de idade em situações de intolerância ou refratariedade a medicamentos de primeira
linha;
• Terapia adjuvante para crises focais em pacientes mais de 2 anos de idade;
• Terapia adjuvante para crises generalizadas da síndrome de Lennox-Gastaut em
pacientes com mais de 2 anos de idade.
9. LAMOTRIGINA
9.3) Administração:
Monoterapia:
Dose inicial: 25 mg/dia por 2 semanas; 50 mg/dia
por mais 2 semanas
Escalonamento: 50-100 mg a cada 1-2 semanas
Terapia
Dose máxima: 500 mg/dia (1-5 mg/kg/dia)
anticonvulsivantes indutores enzimáticos
Intervalo de dose: 1 a 2 administrações/dia
Dose inicial: 50 mg/dia por 2 semanas (0,6
Terapia adjuvante com ácido valpróico:
adjuvante
com
fármacos
mg/kg/dia); 100 mg/dia por mais 2
semanas (1,2 mg/kg/dia)
Dose inicial: 25 mg a cada 2 dias por 2 semanas
(0,15 mg/kg/dia); 25 mg/dia por
Escalonamento: 100 mg a cada 1-2
mais 2 semanas (0,3 mg/kg/dia)
semanas (1,2 mg/kg)
Escalonamento: 25-50 mg a cada 1-2 semanas
Dose máxima: 700 mg/dia (5-15 mg/dia)
(0,3 mg/kg)
Dose máxima: 500 mg/dia (1-5 mg/kg/dia)
Intervalo de dose: 1 a 2 administrações/dia
Intervalo de dose: 2 administrações/dia
10. VIGABATRINA
10.1) Mecanismo de Ação: A vigabatrina é um análogo
estrutural do GABA que inibe irreversivelmente a GABAtransaminase (GABA-T), aumentando os níveis sinápticos
de GABA no cérebro.
10.2) Indicações:
• Monoterapia no tratamento de espasmos infantis.
• Terapia adjunta para crises focais com ou sem
generalização secundária em pacientes de qualquer
idade.
10. VIGABATRINA
10.3) Administração:
Dose inicial: 500 mg/dia
Escalonamento: 500 mg/semana
Dose máxima: 3.000 mg/dia (150-200 mg/kg/dia)
Intervalo de dose: 1 a 2 administrações/dia
11. ÁCIDO VALPRÓICO / VALPROATO
DE SÓDIO
11.1) Mecanismo de Ação: pode envolver redução na frequência de
disparos dos canais de sódio, ativação da condutância do potássio
e, possivelmente, ação direta sobre outros canais iônicos. É sabido
que o ácido valproico tem um efeito GABAérgico através da
elevação do GABA cerebral por diversos mecanismos: inibição da
GABA-transaminase, aumento das enzimas sintetizadoras do
GABA, aumento da liberação e inibição da recaptação do GABA.
11.2) Indicações:
• Monoterapia e terapia adjunta de pacientes com mais de 10 anos
de idade e com qualquer forma de epilepsia.
11. ÁCIDO VALPRÓICO / VALPROATO DE
SÓDIO
11.3) Administração:
Dose inicial: 250 mg/dia
Escalonamento: 250 mg/dia a cada 3 dias
Dose máxima: 3.000 mg/dia
Intervalo de dose: 2 administrações/dia
11.4) Efeitos Adversos: náuseas, vômitos, sedação,
alopecia, aumento do apetite, raramente hepatite
fulminante, pode produzir efeitos teratogênicos
Sites:
Mechanisms of Action of Antiepileptic Drugs
(http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/9780470975039.ch9/summary)
http://emedicine.medscape.com/article/1187334-overview#showall
http://works.bepress.com/cgi/viewcontent.cgi?article=1049&context=michael_ro
gawski&seiredir=1&referer=http%3A%2F%2Fscholar.google.com.br%2Fscholar%3Fhl%3Dpt
BR%26q%3Danticonvulsants%2Bmechanism%2Bof%2Baction%26lr%3D%26as_
ylo%3D2010%26as_vis%3D1#search=%22anticonvulsants%20mechanism%20act
ion%22
http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/pcdt_epilepsia_.pdf
http://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-antiepileptic-drugs