Reunião Clinica 25/08/2006
LDC. 77 anos, branco,casado, nascido e procedente de Ribeirão Preto.
Engenheiro Agrônomo.
QD. Dores musculares intensas quando usa medicamento (estatina) para
redução da colesterolemia.
HMA.Paciente foi encaminhado por Cardiologista para avaliação de conduta em relação
à sua hipercolesterolemia.O paciente relata que teve um episódio de dor precordial em
1994 sendo diagnosticado IAM inferior. Teve boa evolução sendo que não sabe se foi
realizado trombolise. Foi realizado CAT com diagnostico de oclusão total de CD com Cx e
DA normais. Após o episodio agudo foram realizados os exames de rotina sendo
observado colesterol total (CT) de 287 mg/dl, trigliceridemia (TG) de 321 e HDLc de 40
mg/dl. Foi medicado com AAS 100mg/dia, Atenolol 50 mg/dia. Teve boa evolução clínica
e com as medidas dietéticas propostas perdeu peso e após um ano, com de 8 kg a menos
apresentava: CT de 289 mg/dl,TG de 153 mg/dl, e HDLc de 42 mg/dl. Foi então proposto o
uso de estatina para redução da colesterolemia e após dois meses de uso de sinvastatina
começou apresentar dor muscular intensa que o impossibilitava de realizar pequenos
trabalhos em casa e mesmo realizar as caminhadas propostas pelo médico. Foi proposta
a troca de sinvastatina por atorvastatina e de maneira similar, a dor muscular surgiu com
intensidade tão forte quanto no primeiro episodio. Após um período de “descanso” foi
prescrito rosuvastatina e a mesma seqüência se observou. Em nenhuma das situações
houve elevações significativas de TGO, TGP ou CPK. Foi encaminhado para consulta a
este Hospital por apresentar ainda colesterolemia elevada e não tolerar nenhuma das
estatinas prescritas.
.
IDA - sistema digestivo, urinario, endócrino sem queixas. Sistema locomotor-ver HMA
AP – nega doenças graves. Fumou por 20 anos. Nunca foi obeso e sempre praticou
alimentação prudente.
AF – pai falecido aos 86 anos por AVC, mãe aos 97 anos por IAM, um irmão que teve IAM
aos 73 anos.
EFG- Paciente com bom estado geral. Mucosas úmidas e coradas. Panículo adiposo
regularmente distribuído, afebril pele sem lesões sem adenomegalia.
Tireóide não palpável. Pulmões limpos. Coração; duas bulhas rítmicas normofonéticas
sem sopros. Apresenta uma extrassistole a cada dois ou três minutos.
Abdome – plano indolor normotenso, sem viceromegalias.
PA = 110/80 mmHg
FC=FP= 84 bpm
Peso = 76,8 kg
Altura= 1,77 m
IMC= 24 kg/m2
EXAMES SOLICITADOS
CT = 236 mg/dl
TG =
97 mg/dl
HDLc = 70 mg/dl
LDLc= 140 mg/dl
CPK = 83 U/l (N= 21- 232)
TGO = 19 U/l (N= 15 - 37)
TGP = 17 U/l (N= 30 - 65)
TSH = 1,9 / mlU/ml (N= 0,3-4,0)
Fontes Endógenas e Exógenas
de Colesterol
Colesterol
dietético
Exógenas
Intestino
(~300–700 mg/dia)
Colesterol
biliar
Ácidos
biliares fecais
e esteróis
neutros
~700 mg/dia
(~1000 mg/idia)
Síntese
hepática
(~800 mg/dia)
Tecidos
extra-hepáticos
Endógenas
Adaptado de Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook
of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728-777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In
Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138-2149; Shepherd J Eur Heart J
Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: WileyLiss, 2002:1082-1150.
A FAMÍLIA DAS ESTATINAS
Características farmacocinéticas das
estatinas
Redução
máx do
LDL-C
Metabolismo Via
CYP 3A4
Meia vida de
eliminação
(h)
Metabolização
Rosuvasatatina
65%
Não
20
Hepática
e renal
Atorvasatatina
55%
Sim
14
Hepática
Sinvastatina
47%
Sim
1-2
Hepática
e renal
Fluvastatina
34%
Não
1-2
Hepática
e renal
Pravastatina
32%
Não
1-2
Hepática
e renal
Modificado de Stein et al. Current Atherosclerosis Reportsl 2001, 1:68-72 2001
Redução dos lípides por meio da dupla inibição da
produção e da absorção do colesterol
PRODUÇÃO NO FÍGADO
Corrente sangüínea
LDL-C
REDUÇÃO DA ABSORÇÃO
NO INTESTINO
Colesterol da dieta
VLDL
Colesterol da bile
Síntese de
colesterol
(HMG-CoA
redutase)
Quilomícrons
Locais para
intervenção terapêutica
Esteróis e ácidos biliares fecais
Adaptado de Shepherd J Eur Cardiol suppl 2001:3(suppl E):E2–E5; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710–716.
GRANDES ESTUDOS COM ESTATINAS
ESTUDO
DATAS DE
ANO
DURAÇÃO
TRATAMENTO
NÚMERO DE
REGRUTAMENTO
PUBLICAÇÃO
(ANOS)
(mg/dia)
PACIENTES
45
88 -
89
1994
5,2
S
20-40 x PL
4444
WDSCOPS
89 -
91
1995
4,8
P
40 x PL
6595
CARE
89 -
91
1996
4,8
P
40 x PL
4195
POST-CABG
89 -
91
1997
4,2
L40-80 x L2,5-5,0
1351
AF CAPS
90 -
93
1998
5,3
L
20-40 x PL
6605
LIPID
90 -
92
1998
5,6
P
40 x PL
9014
GISSI
90 -
92
2000
1,9
P
20 x não trat/
4271
LPS
96 -
98
2002
3,1
F
80 x PL
1677
HPS
94 -
97
2002
5,0
S
40 x PL
1677
PROSPER
97 -
99
2002
3,2
P
40 x PL
20537
ALLAT-LLT
94 -
98
2002
4,8
P
40 x usual
5804
ASCOT-LLA
98 -
00
2003
3,2
A
10 x PL
10355
ALERT
96 -
97
2003
5,1
F
40 x PL
10355
CARDS
97 -
01
2004
3,0
A
10 x PL
2102 / 2338
TOTAL
4,7
90056
Lancet 3661267-78,2005
GRANDES ESTUDOS COM ESTATINAS
HISTORIA CLÍNICA (%)
Outras
Outras
IAM
DCV
Vasculares
Nenhuma
202 (5)
3530 (79)
914 (21)
126 (3)
0
0
76 (1)
0
338 (5)
193 (3)
6096 (92)
21 – 75
576 (14)
586 (14)
4159 (100)
0
0
0
POST-CABG
45 – 63(♂)
997 (15)
155 (2)
0
10 (< 1)
(9 (< 1)
6431 (97)
AF CAPS
55 – 73(♀)
IDADE
MULHERES
DIABETES
ESTUDO
(anos)
(%)
(%)
45
35 – 70
827 (19)
WDSCOPS
45 – 64
CARE
782 (9)
LIPID
31 – 75
1516 (17)
582 (14)
5754 (64)
3248 (36)
905 (10)
10 (< 1)
GISSI
19 – 90
587 (14%)
202 (12)
4271 (100)
0
179 (4)
0
LPS
18 – 80
271 (16)
5963 (29)
744 (44)
933 (56)
142 (8)
0
HPS
40 – 80
5082 *26)
623 (11)
8510 (41)
4876 (24)
8865 (43)
3161 (15)
PROSPER
70 – 82
3000 (52)
3638 (35)
776 (13)
1105 (19)
1026 (18)
3254 (56)
ALLAT-LLT
> 55
5051 (49)
2527 (25)
0
1188 (11)
0
9167 (89)
ASCOT-LLA
40 – 79
1942 (19)
396 (19)
0
15 (< 1)
1435 (14)
8860 (86)
ALERT
35 – 75
715 (34)
2838 (100)
319 (15)
81 (4)
241 (11)
1702 (81)
CARDS
40 - 75
909 (32)
18686 (21)
0
9 (< 1)
97 (3)
2738 (96)
28725 (32)
1340 (15)
13255 (15)
41354 (46)
TOTAL
21575 (24)
Lancet 3661267-78,2005
EFEITOS PROPORCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE
REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA
Cholesterol Treatment Trialist Lancet 3661267-78,2005
EFEITOS PROPRCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE
REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA
EFEITOS PROPORCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE
REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA POR ANO DE TRATAMENTO
Cholesterol Treatment Trialist
Lancet 3661:267,2005
Eventos coronarianos nos
estudos de Prevenção Secundária
EVENTOS CORONARIANOS (%)
30
Y=0,599X-4.6776
4S-P
R2 = 0,9029
25
p< 0,001
20
HPS-P
LIPID-P
4S-S
15
HPS-S
10
CARE-P
LIPID-S
CARE S
PROVE-IT-AT
PROVE-IT-PR
5
0
30
50
70
90
110
130
150
170
LDL-COLESTEROL (mg/dL)
O’Keefe J et al. JACC 2004;43:2142-6
190
210
Sociedade Brasileira de Cardiologia
Departamento de Aterosclerose - III Diretrizes
Categoria de risco
Iniciar MEV*
Alto Risco
RA-DAC > 20%
100 mg/dL
 2 FR
RA-DAC 10 - 20%
0–1 FR
RA-DAC < 10 %
(70)
Considerar a terapia
farmacológica imediata
130 mg/dL
(100–129 mg/dL: opcional)†
130 mg/dL
160 mg/dL
(130 - 159 mg/dL: opcional)†
160 mg/dL
190 mg/dL
(160–189 mg/dL: opcional)†
III Diretrizes de Aterosclerose SBC - 2001
EXAMES SOLICITADOS
CT = 236 mg/dl
TG =
97 mg/dl
HDLc = 70 mg/dl
LDLc= 140 mg/dl
CPK = 83 U/l (N= 21- 232)
TGO = 19 U/l (N= 15 - 37)
TGP = 17 U/l (N= 30 - 65)
TSH = 1,9 / mlU/ml (N= 0,3-4,0)
DEFINIÇÕES DE TOXICIDADE MUSCULAR E RABDOMIOLISE
CLINICAL ADVISORY ON STATIN
Miopatia –termo geral que se refere a qualquer doença dos
músculos adquirida ou herdada.
Mialgia – dor ou franqueza muscular sem elevação da cretina
quinase (CPK)
Miosite – sintomas musculares com aumento dos níveis de
CPK
Rabdomiolise – sintomas musculares com elevação importante
(10X) com elevação da creatinina consistente
neuropatia e com mioglobinuria
Numero de pacientes em tratamento por um ano com estatinas que
apresentaram rabdomiolise
Numero de pacientes
com rabdomiolise
% por ano
23 727
0,0042
Monoterapia com fibrato
3 543
0,0282
Estatina com fibrato
1 873
0,0534
Monoterapia com estatina
Cerivastatina + fibrato
14,8
6,756
Fatores de risco para rabdomiolise induzida pelas estatina
Riscos endógenos
Idade avançada (>80 anos)
Magreza
Doenças
Renais
Hepáticas
Hipotireoidismo
Hipertrigliceridemia
Doenças musculares
Deficiência de creatinina
palmitil transferase
Doença de Mc Ardle
Deficiência de mioadenilato
deaminase
Riscos exógenos
Consumo de álcool
Exercícios intensos
Cirurgias com intensas
demandas metabólicas
Medicamentos – CYP-450
Fibratos
Acido nicotínico
Ciclosporina
Verapamil
Antifúngicos azois
Antibióticos macrolideos
Amiodarona
Proteases inibidoras de HIV
Warfarina
Mefazoladona
MIOPATIAS INDUTORAS DE MIOGLOBINÚRIA RECORRENTE
BIOSSINTESE DO COLESTEROL
Acetil -CoA
HMG-CoA redutase
Estatinas
Mevalonato
1
Geranil PP
Farnesil PP
Geranilgeranil
PP
Esqualeno
Proteinas
geraniladas
Colesterol
Ubiquinona
3
4
Integ.membranas
2
Sinalização celular
(Rho,Ras).Apoptose
Respiração
mitocondrial
VARIAÇÃO DA COLESTEROLEMIA DO PACIENTE LDC
Pravastatina -10mg/dia + Ezetimiba 10mg/dia
300
256
Colesterol mg/dl
250
187
200
150
157
146
COLESTEROL
110
100
75
45,9
LDL-C
46,9
50
45
0
1
2
2005
3
2006
HDL-C
Evolução dos níveis de TGO,TGP e CPK
TGO
U/l
TGP
U/l
CPK
U/l
18/10/2005
19
17
83
23/01/2006
22
18
85
17/01/2006
25
18
108
Referencias
<39
<41
24 - 195