Tratamento clínico do
Hiperparatireoidismo secundário
Melani Custódio
Universidade Federal de Uberlândia
Laboratório de Doenças Ósseo Metabólicas da USP
Doença Renal Crônica e HPTS
Atualmente 70 mil pacientes em diálise
Previsão – 125 mil em 2010
O HPTS acomete 50% destes pacientes
IAM (6 - 9%)
Mortalidade na
DRC
DCV
50%
Morte súbita e ICC (33 - 35%)
AVC
(6 - 10%)
Fatores de risco para o desenvolvimento
de HPTS na DRC
Duração da
insuficiência renal1
Sexo
feminino1
Cálcio sérico
baixo2
Fósforo sérico
elevado2
Anos em
diálise2
HPTS
Raça negra1
Idade jovem1,3
1. Pazianas M et al. Nephrol Dial Transplant 1992;7:1098–105 2. Chertow G et al. Clin Nephrol 2000;54:295–300
3. Gupta A et al. J Am Soc Nephrol 2000;11:330–4
Falha em atingir as metas do NKF-K/DOQI™
Aumento de mortalidade em pacientes em HD
Grupo de referência
Risco de mortalidade
em seis meses
2
N = 35.570
1,8
1,49
1,6
1,28
1,4
1,2
1
1,09
1
0,8
0,6
PTH + CaxP
Apenas CaxP
Apenas PTH
Nenhum dos
dois
Pacientes que atingiram as metas
Adaptado de Block G et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 474A
(150-300)
(8.4-9.5)
(3.5-5.5)
(<55)
 1,25 D
FGF23
P
FGF23
P
1,25 D
Progressão do Hiperpara Secundário
Prevenção
Tratamento clínico
Tratamento cirúrgico (PTX)
Nódulo único
VDR
CaR
Nodular
Nodularidade
precoce
Normal
Difusa
VDR
CaR
Adaptado de Tominaga and Takagi 1996
HPTS - Fisiopatologia multifatorial
Fósforo
Hiperpara
secundário
Vitamina D
VDR
CaR
Tratamento do Hiperpara Secundário
Dieta
Fósforo
Diálise
Quelantes
Hiperpara
Hiperpara
Secundário
secundário
Vitamina DD
Vitamina
VDR
?
CaR
Causas de hiperfosfatemia
Vitamina D
Quelantes de
fósforo
P
uso inadequado
OF, DOA, OM
Diálise inadequada
Vitamina D
Tratamento do HPTS
Dieta
Fósforo
Diálise
Quelantes
Ingestão de fósforo vs fósforo sérico
%
Hemodiálise – n=546
70
60
50
40
P  5,5 mg/dL
30
P  5,5 mg/dL
20
10
0
 800
 800
Ingestão de P (mg/dia)
Cuppari et al, 2002
P ingerido nas refeições
Almoço
309217 mg
(43% animal)
Lanche
157127mg
(44% animal)
Café da manhã
38%
19%
32%
19%
154100 mg
(49%animal)
Jantar
263 165 mg
(45% animal)
 Jovens consomem ± 1600 mg/ P/ dia
Biodisponibilidade/Absorção
 Dietas mistas : absorção de P =60 a 70%
 Alimentos de origem animal
leite - 65 a 90%
carnes e ovos >70%
 Alimentos de origem vegetal
leguminosas, cereais, oleaginosas < ?
 Aditivos alimentares a base de fósforo= 100%
Salsicha, hamburger, nuggets
Produtos instantâneos (pudins, purês)
Queijos processados
Bebidas
Tortas e bolos industrializados
Subestimação no cálculo do P ingerido de 20 a 30%
Lilian Cuppari
Restrição dietética de fósforo
em pacientes com DRC
• 800-1000 mg/dia: P > 4,6 mg/dL (3 e 4)
P > 5,5 mg/dL (5)
• 800-1000 mg/dia: se PTH > n
 3 : 35-70 pg/mL
 4 : 70-110 pg/mL
 5 : 150-300 pg/mL
• P avaliado no mínimo 3/3 meses.
Pacientes bem orientados:
aderência = 35-95%
EDUCAÇÃO CONTINUADA
Quantidade de fósforo dietético para atender
a recomendação de 1,2g/kg/dia de proteína
1400
1231
1200
1000
800
719
840
967
600
400
200
0
Peso (kg)
45
55
65
75
Proteína (g)
54
66
78
90
Tratamento do HPTS
Dieta
Fósforo
Diálise
Quelantes
HD x P
Mucsi et al - Kidney Int 53(5): 1399-1404, 1998
Balanço do P no paciente em HD
Daily
Weekly
8400
5000
1800
1200
PO4 Ingested
720
PO4 Absorbed
60%
3200
450
PO4 Removed
PO4 Balance
Tratamento do HPTS
Dieta
Fósforo
Diálise
Quelantes
P
Alta afinidade pelo P
Pequenas doses
Sem efeitos colaterais
Gostoso
Barato
Quelantes de Fósforo
Hidróxido de alumínio
Carbonato de cálcio
Acetato de cálcio
Sevelamer®
Carbonato de lantânio
Sais de ferro e magnésio
Quelantes de P - Equivalência
Droga
Dose
Poder
quelante
%Cálcio
Carbonato de cálcio 500 mg
21,7 mg
40%
Acetato de cálcio
500 mg
43,7 mg
25%
Sevelamer
800 mg
40,0 mg
0
Eficácia dos diferentes quelantes nos níveis de P sérico
Ca (TTG)*
Renagel (TTG)*
Lanthanum**
Ca (CARE)***
8.5
8
Serum P (mg/dl)
7.5
7
6.5
6
K/DOQI Limit
5.5
5
4.5
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Weeks
* Chertow G.
** Hutchison A.
*** Qunibi W. et al.
KI 2002
WCN 2003Berlin
KI 2004 65: 1914-1926
ASSOCIAÇÃO: USO DE QUELANTES DE P COM CÁLCIO
E CALCIFICAÇÃO VASCULAR / RIGIDEZ ARTERIAL
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Goodman
Guerin
Chertow
Chertow
Nitta
London
Braun
Block
Litwin
NEJM
NDT
Kidney Int
Am J Nephrol
AJKD
2000
2000
2002
2003
2003
NDT
Clin Neph
Kidney Int
JASN
2003
2004
2005
2005
Dose total de Ca elemento
não exceder a 1.5 - 2.0 g/dia (inclusive Ca da dieta)
Escores de aorta e coronária
30
28 *
25
% mediana da alteração
25
*
*dentro do tratamento P<0.0001;
entre os grupos de tratamento P=0.02
20
15
10
6
5
5
0
Coron
Aorta
CÁLCIO
Coron
Aorta
SEVELAMER
Chertow GM et al. Kidney Int. 2002
Calcificação coronariana vs fósforo:
pacientes com DRC 3 e 4
250
Curva ROC (área = 0.682)
1,0
0,9
0,8
150
0,7
sensibilidade
Escore de cálcio
200
100
(0.19 ; 0.59)
0,6
0,5
4,1 mg/dL
0,4
0,3
50
0,2
0,1
0
0,0
2 - 3.4
3.41 - 3.8 3.81 - 4.1 4.11 - 5.5
Phosphorus (mg/dL)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1-especificidade
P  2,7 - 4,6 mg/dL stage 3 and 4
Tomiyama C - NDT, 2006
Quelantes de P nos estágios 3 e 4
•
•
Quelantes de P nos pacientes portadores de DRC 3 e
4, com P sérico normal, diminuem P urinário e o PTH
sérico, sem alteração significativa nos níveis de Ca e
P séricos.
Sevelamer diminui níveis de FGF-23 sérico
Bueno R et cols
Prescrição de quelante de P
???
 Avaliação nutricional
 Refeições principais e lanches com
quantidades significantes de fósforo
 Imediatamente antes, durante ou
após a refeição
 Avaliar a compreensão e adesão
 Mostrar resultados.
Tratamento do Hiperpara Secundário
Dieta
Fósforo
Diálise
Quelantes
Hiperpara
Hiperpara
Secundário
secundário
Vitamina D D
Vitamina
VDR
?
CaR
Vitamina D – Conceitos básicos
Calcitriol [1,25(OH)2D3] – É um HORMÔNIO !
Calcidiol [25OHD3] – É uma VITAMINA !
“Quando falamos em deficiência de vitamina D
estamos falando de 25OHD3”
Doença óssea – Tratamento conservador
Freqüência de distribuição da 25-OHD (n=144)
25OH-Vitamina D
N (%)
(ng/mL)
Deficiência
< 15
1 (0.6%)
Insuficiência 16 – 30
57 (39.6%)
Nível-alvo
86 (59.7%)
> 30
Cuppari L et al - 2006
Limitações das Opções Atuais
Quelantes de fósforo
– Controlam o P da dieta
– Não têm efeito direto sobre o
P sistêmico
– Os que contêm Ca favorecem
as calcificações CV
1. Fukuda N et al. J Clin Invest 1993;92:1436-43.
2. Tallon S et al. Kidney Int 1996;49:1441–6.
Vitamina D
– Hipercalcemia e hiperfosfatemia
• Risco de calcificação vascular
– Não age no CaR
_ Redução de resposta na DRC
• Menor expressão do VDR
3. Jono S et al. Circulation 1998;98:1302-1306.
4. Goodman WG et al. N Engl J Med 2000;342:1478-1483
C
VD
S
Ca sérico e produto Ca X P
• DRC 3 e 4:
– Ca dentro da faixa de normalidade.
• DRC 5:
– Ca na faixa / < de normalidade (8,4-9,5 mg/dL)
– Se Ca >10,2 mg/dL:
- Diminuir ou trocar sais de Ca por sevelamer.
- Diminuir ou suspender vitamina D
- Diminuir concentração de Ca no dialisato
Quelantes de fósforo
Estágio 3 e 4
•Se P não controlado
•Sais de cálcio
quelantes P
efetivos e primeira escolha.
Estágio 5
•Sais de cálcio
PTH > 150 pg/mL e ausência de
hipercalcemia (> 10.2mg/dl} ou calcificação extra-óssea
•Sevelamer
quelante de escolha se houver
contra indicação ao Ca
Tratamento da insuficiência e da
deficiência de VD na DRC
• DRC 3 e 4:
– Se PTH > n e 25OH < 30 ng/mL, repor.
– Após o início da reposição:
- Dosar Ca e P- 3/3 meses.
- Se Ca > 10,2 mg/dL, parar.
- Quando normalizar, dosagem anual.
• DRC 5:
– Se PTH > 300 pg/m, tratar com vitamina D ativa
Tratamento do HPTS
Novos
Fósforo
Quelantes
Hiperpara
Hiperpara
“Calcimimético”
CaR
Secundário
secundário
CINACALCETE
Análogos
Vitamina D
VDR D
Vitamina
Cinacalcete Aumenta a Sensibilidade do
CaR para Reduzir a Secreção de PTH
Ligação do
cinacalcete
ao CaR
Ativação de
mensageiros
secundários
Inibição da
secreção de PTH
Goodman WG et al. Adv Ren Replace Ther 2002;9:200–8
PTH - paratormônio
Proporção de pacientes alcançando
os níveis-alvo da NKF-K/DOQI TM(%)
Cinacalcete: > % de pacientes alcançando
os níveis-alvo da K/DOQITM
100
Terapia padrão
N = 409
Cinacalcete + terapia padrão
N = 547
N= 1136
80
56
60
49
46
33
40
20
65
41
36
24
10
6
0
PTH
P
Ca
Ca x P
PTH & Ca x P
p < 0,001 para todos os parâmetros
Metas definidas como PTH ≤ 300 pg/mL, P ≤ 5,5 mg/dL, Ca ≤ 9,5 mg/dL e Ca x P < 55 mg2/dL2
A terapia padrão consistia de quelantes de fósforo e vitamina D.
Adaptado de Moe SM et al. Kidney Int 2005; 67: 760-771
Tratamento do HPT2 na DRC
• Análogos da vitamina D
19-Nor-1,25(OH)2D2
Paricalcitol
1 -(OH) D2
Doxercalciferol
22-oxa-1,25(OH)2D3
Maxicalcitol
1,25(OH)2D2-26,27-F6-D3
Falecalcitriol
Objetivo: Amplificar os efeitos do calcitriol sobre a
expressão gênica da PT minimizando seus efeitos
sobre os níveis de Ca e P
Sobrevida em diálise
Paricalcitol (N=29.021) vs Calcitriol (N=38.378)
CHITOSAN
Polímero de
casca de crustáceo
 Forma de VB3
 Inibe co-transportadores
Na/P no rim e intestino
Aumenta HDL
Uso complementar de
outros quelantes?
Controle do Fósforo por Quelantes
Renagel *
Ca-salts *
Lanthanum **
8,50
8,00
7,50
Serum P (mg/dl)
7,00
6,50
-Dispendioso
6,00
-Efeitos GI
5,50
-Pequena
absorção GI
5,00
-Sem Ca e Al
4,50
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Weeks
1. TTG: Chertow GM. KI 2002
2. Hutchison WCN 03. Berlin
Quelantes de fósforo
Carbonato de Sevelamer
“Reinvela”
1- Diminui produto Ca x P
2- Diminui colesterol total e LDL
3- Não altera Ca sérico
4- Corrige acidose: melhora desnutrição e inflamação?
5- Pode ser usado em tratamento conservador
Tratamento clínico do HPT2
PTX ?
Atenção no controle do P nos
estágios 3 e 4 da DRC
Melhor intervir antes do
aumento do P sérico, que não
é bom marcador
Hiperfosfatemia em pacientes
em diálise leva a........
“O único
“O único
lugar onde
lugar onde
o sucesso
o sucesso
vem antes
vem antes
do trabalho
do trabalho
é no
é no
dicionário”
dicionário”
Albert Albert
EinsteinEinstein
OBRIGADA!!!!
OBRIGADA!!!!