GASTROPARESIA
DIABÉTICA
R1 André Gustavo Pires de Sousa
Endocrinologia HCFMUSP
Setembro de 2006
Introdução

Gastroparesia
 Rara
seqüela do diabetes mellitus, ocorrendo
ocasionalmente em pacientes com longo
tempo de diabetes complicada por neuropatia
autonômica, e inevitavelmente associada com
sintomas do trato gastrintestinal superior e
mal prognóstico
Rundles RW 1945 Medicine 24:111-160
Introdução

30 – 60% dos diabéticos
desenvolverão sinais clínicos de
neuropatia autonômica visceral
Dyck PJ et al 1993 Neurology 43:817

Neuropatia Diabética Autonômica
 Sistema
cardiovascular
 Sistema genito urinário
 Sistema neuroendócrino
 Trato gastrintestinal superior e inferior
Epidemiologia

Sintomas do TGI superior
 Particularmente
comuns em pacientes com
longo tempo de DM 1
Schvarcz E et al 1996 Diabet Med 13:478
 Tipo
e a freqüência desses sintomas são
variáveis
Prevalence Rates of GI Symptom Groups in
1101 Subjects With Diabetes, With and
Without Diabetic Complications
Bytzer P et al 2002 Am J Gastroenterol 97:604
Independent Associations Between GI Symptom
Groups and Diabetic Complications (Peripheral
Neuropathy, Nephropathy, Retinopathy) in 1101
Subjects With Diabetes
Bytzer P et al 2002 Am J Gastroenterol 97:604
Gastroparesia

50% dos pacientes com DM 1 ou 2 de
longa data têm atraso do esvaziamento
gástrico
 Geralmente
modesto
 Não se correlaciona bem com os sintomas
Up to Date® 2006
Prevalence of Delayed Gastric Emptying
in Diabetic Patients and Relationship to
Dyspeptic Symptoms

22% de pacientes diabéticos não selecionados
p < 0,003
99,5`
76,8`
p < 0,0001
30,6%
DM
Normais
20,4%
T 50
Ret 120`
Samsom M et al 2003 Diabetes Care 26:3116–3122
The relationship between symptoms (total
score) referable to delayed gastric emptying
and gastric emptying of a solid (minced beef)
meal.
Horowitz M et al 1985 Am J Med Sci 289:240-242
Sintomas TGI vs Diabetes

Na maior parte das vezes, os sintomas
dispépticos são devido a outras causas
 Úlcera
péptica
 DRGE (prevalência aumentada em
diabéticos)
Jones KL et al 2001 Diabetes Care 24:1264
Predictors of delayed gastric emptying of
solids and liquids (retention at 100 min) in
101 patients with diabetes
solids
liquids
Jones KL et al 2001 Diabetes Care 24:1264
Gastroparesia

O diagnóstico não deve ser estabelecido
baseado apenas nos sintomas
isoladamente
 Assintomáticos
 Sintomas
indiretamente relacionados
Pobre controle glicêmico
 Variabilidade da absorção de carboidratos
(tratados com insulina)
 Absorção prejudicada dos hipoglicemiantes orais

Fisiologia do Esvaziamento
Gástrico

Fases do esvaziamento gástrico
 Estocagem

de comida
Deglutição

Relaxamento receptivo mediado pelo vago (acomodação)
 Mistura
com secreções gástricas
 Digestão
dos sólidos a partículas de 1-2 mm
 Liberação
do quimo para o duodeno
Fisiologia do Esvaziamento
Gástrico

Fluxo Transpilórico
 Predominantemente
pulsátil, variável
 Pode haver fluxo reverso antes do
fechamento do piloro
 Padrões do fluxo são dependentes da
integração da atividade motora no estômago
proximal, antro, piloro e intestino delgado
proximal (duodeno)
Horowitz M et al 1994 Dig Dis Sci 39:S7-13
Fisiologia do Esvaziamento
Gástrico

Contrações do estômago distal
 Região

de marcapasso (grande curvatura)
3 ondas/minuto
 Condução
do sinal → Células intersticiais de
Cajal
 Contrações antrais

Desempenham papel fundamental na
fragmentação das partículas para tamanho < 2
mm
Hebbard GS et al 1998 Gastroenterol Int 11:150-60
Fisiologia do Esvaziamento
Gástrico

Complexo Motor Migratório (CMM)
3
fases (duração de 100 minutos)
Fase 1 (cerca de 40 min) – quiescente motora
 Fase 2 (cerca de 50 min) – contrações irregulares
 Fase 3 (cerca de 5-10 min) – contrações regulares
e de alta amplitude, com freqüência máxima de 3
contrações/min

Sun WM et al 1997 J Physiol (Lond) 503:455-462.
Fisiologia do Esvaziamento
Gástrico

Regulação do esvaziamento gástrico
 Feedback
inibitório disparado por receptores
no intestino delgado
 Taxa de 2 Kcal/min, após um esvaziamento
inicial mais rápido
Horowitz M et al 1993 Diabetologia 36:857-862.
Fisiopatologia








Atividade elétrica gástrica alterada (taquigastria)
Tônus do fundo gástrico reduzido
Amplitude e freqüência da contração antral diminuídas
(jejum e pós-prandial)
Coordenação antroduodenal prejudicada (jejum e pósprandial)
Aumento da freqüência de ondas de pressão pilóricas
isoladas (pós-prandial)
Amplitude e freqüência da contração duodenal
diminuídas (jejum e pós-prandial)
Dismotilidade do intestino delgado
Percepção visceral alterada
Up to Date® 2006
Fisiopatologia

Neuropatia autonômica
 Sintomas
semelhantes aos dos pacientes
submetidos a vagotomia cirúrgica
 Gastroparesia → secundária a lesão vagal
irreversível?
Rundles RW 1945 Medicine 24:111-160
Neuropatia Autonômica
Correlação entre Esvaziamento Gástrico e a Presença de
Neuropatia Autonômica Cardiovascular
Autor
Ano
Teste
Correlação
Valor de
p
Ziegler et al1
1996
Breath test
0,448
<0,05
Horowitz et al2
1991
Cintilografia
0,21
<0,05
Merio et al3
1997
Cintilografia
0,235
0,028
1 – Diabetologia 1996: 39:823-830
2 - Eur J Nucl Med 1991;18: 229-234
3 - Diabetes Care. 1997;20(3):419-23
Neuropatia Autonômica

Modelos animais
 Redução
do número de axônios mielinizados
no tronco vagossimpático e gânglio dorsal
 Deficiência de neurotransmissores
(encefalina, serotonina, calcitonina, GRP,
substância P e neuropeptídeo Y
 Número reduzido das células intersticiais de
Cajal
Belai A et al 1996 J Auton Nerv Syst 58:163-169.
Ordog T et al 2000 Diabetes 49:1731-1739.
Efeitos da Hiperglicemia

Mudanças fisiológicas na hiperglicemia (dentro
de uma variação pós-prandial normal) prejudica
o esvaziamento gástrico
Retenção Intragástrica de Refeição Sólida aos 100 minutos em 8
indivíduos normais e 9 diabéticos tipo 1 sem disfunção autonômica
80%
P<0,05
55%
60%
40%
44%
37%
36%
Normais
DM 1
20%
0%
Glic 72 m/dl
Glic 144 mg/dl
Schvarcz E et al 1997 Gastroenterology 113:60
Efeitos da Hiperglicemia

Contrações gástricas e glicemia em indivíduos
normais
– 175 mg/dl → marcada redução das contrações
 ~250 mg/dl → contrações quase ausentes
 Hipoglicemia → acelerado esvaziamento gástrico
 140
Schvarcz E et al 1995 Diabetes Care 18:674

Diabéticos com neuropatia autonômica
– ritmo elétrico gástrico normal
 Hiperglicemia - taquigastria
 Euglicêmicos
Jebbink HJ et al 1994 Gastroenterology 107:1390
Efeitos da Hiperglicemia
Elevações
crônicas na
glicemia
Fisiopatologia
Correlação entre HbA1c Retardo do Esvaziamento
Gástrico
Autor
Lindon et al1
Ano
2000
Correlação
0,24
Valor de p
<0,05
1 - Eur J Anaesthesiol. 17(2):99-104
Grupo HbA1c < 6,5 versus HbA1c > 6,5
 T 50 (breath test)
 93,1
+ 35,2 vs 99,6 + 38,2 min (P = 0,23)
Samsom M et al 2003 Diabetes Care 26:3116–3122
Fisiopatologia – Outros Fatores
 Duração
conhecida do DM
Tempo de esvaziamento gástrico em DM 1 de
acordo com o tempo de doença conhecido
< 1ano
1 – 10 anos
> 10 anos
Esvaziamento 73 +/- 7 135 +/- 18 218 +/- 26
Gástrico (min)
p < 0,01
p < 0,0001
Folwaczny C et al 1995 Z Gastroenterol 33(9):517-26
Manifestações Clínicas
Sintomas do TGI superior
 Alterações na absorção oral de drogas
 Alterações no controle glicêmico

Manifestações Clínicas - Problemas

Alta prevalência de sintomas gastrintestinais em
DM 1 e 2
 Mulheres
 Etiologia multifatorial

Fraca associação dos sintomas com o
esvaziamento gástrico
no esvaziamento → marcador das
anormalidades motoras?
 Retardo

Não existem informações precisas sobre a
história natural dos sintomas gastrintestinais em
diabetes
 Sintomas permanentes versus sintomas
 Flutuação de sintomas gastrintestinais
transitórios
Bytzer P et al 2002 Am J Gastroenterol 97:604
Manifestações Clínicas

Alterações na absorção oral de drogas
 Cápsulas
ou comprimidos que não são
facilmente digeridos no estômago
 Diminuição da fase 3
 Efeitos agudos da hiperglicemia
 Sem maiores repercussões em drogas de
ação longa

Procinéticos
Manifestações Clínicas

Alterações no controle glicêmico
 Glicemia
pós-prandial
Glicemia pré-prandial
 Conteúdo de glicose na refeição
 Absorção de nutrientes pelo intestino delgado
 Secreção de insulina
 Metabolismo renal e hepático da glicose
 Sensibilidade periférica à insulina
 Esvaziamento gástrico

Manifestações Clínicas

Alterações no controle glicêmico
 Gastroparesia

e Glicemia pós-prandial
Menor necessidade de insulina nas refeições
Ishii M et al 1994 Diabetes Care 17:901-903.

Determinação de diferentes índices glicêmicos
Rayner CK et al 2001 Diabetes Care 24:371-381.
Manifestações Associadas

Hipotensão arterial pós-prandial
 Risco
de síncope e quedas
Jones KL et al 1998 Clin Sci 94:65-70.
Diagnóstico

Deve ser restrito àqueles pacientes cujo
esvaziamento gástrico é inteiramente e
constantemente atrasado
 Esvaziamento

Gástrico > 2 DP
Criticamente dependente da definição de
normalidade (média + 1,5 DP?)
Horowitz M et al 2002 Diabetes Medicine 19:177-194
Avaliação de Pacientes Suspeitos
de ter Gastroparesia (AGA 2004)

Investigação Inicial
 História
e exame Físico
 Exames sanguíneos
Hemograma
 Perfil metabólico completo (glicose, potássio,
creatinina, proteínas totais e albumina, cálcio)
 Amilase (se dor abdominal)
 Teste de gravidez (se apropriado)

 Avaliação
de obstrução abdominal (se
vômitos ou dor aguda ou grave)
Gastroenterology 2004 127:1593
Avaliação de Pacientes Suspeitos
de ter Gastroparesia (AGA 2004)

Avaliação de distúrbios orgânicos
 Endoscopia
alta para avaliar obstrução mecânica ou
lesões de mucosa (ou seriografia com bário)
 USG biliar se dor abdominal é o sintoma principal

Avaliação do retardo do esvaziamento gástrico
 Teste
de esvaziamento gástrico de fase sólida
 Rastreamento para causas secundárias de
gastroparesia (TSH, FAN, Scl70, HbA1c)
Gastroenterology 2004 127:1593
Avaliação de Pacientes Suspeitos
de ter Gastroparesia (AGA 2004)

Teste terapêutico com agentes procinéticos e/ou
agentes anti-eméticos

Se não se obtiver boa resposta clínica,
considerar investigações adcionais
 EGG
 Manometria
antroduodenal
 Avaliação do intestino delgado com enteróclise
 Outros exames laboratoriais (ANCA, anti-TTG)
Gastroenterology 2004 127:1593
Métodos de Avaliação do
Esvaziamento Gástrico

Cintilografia de Esvaziamento Gástrico



Método padrão-ouro
Quantifica o esvaziamento de uma refeição calórica
fisiológica
Fase sólida – mais sensível



Variabilidade de 20% entre dias diferentes
Medidas




Fase líquida – após cirurgia gástrica em suspeita de síndrome
de dumping
0, 2 e 4 horas
Meia-vida de esvaziamento
Suspender medicações que afetam o esvaziamento
gástrico
Hiperglicemia > 270 - prejudica a interpretação do teste
Up to Date® 2006
Cintilografia de Esvaziamento
Gástrico
Métodos de Avaliação do
Esvaziamento Gástrico

Teste respiratório para gastroparesia
 13C
ligado a uma substância digerível
(octanoato)
 Mensuração da eliminação de 13CO2
durante expiração
 Pode ser realizado a beira-do-leito
 Redução de acurácia em casos de
enfisema, cirrose, doença celíaca,
insuficiência pancreática
Up to Date® 2006
Prognóstico
Calculated 9-year survival according to whether gastric empty
Solid emptying
p = ns
Kong et al. 1999 Diabetes Care 22 (3): 503
p = ns
Modulação do esvaziamento gástrico
para melhorar o controle glicêmico
Novo método para otimização do controle
glicêmico
 Diabetes Tipo 1

 Melhorar
a coordenação entre a absorção de
nutrientes e a ação da insulina exógena

Diabetes Tipo 2
 Lentificação
da absorção dos nutrientes
poderia ser benéfica (insulina endógena está
tanto diminuída quanto retardada
Horowitz M et al 2002 Diabetes Medicine 19:177-194
Tratamento

Medidas não-farmacológicas
 Modificações dietéticas
 Aumento do conteúdo de fibras solúveis


Possivelmente relacionado a um melhor esvaziamento
gástrico
Chandalia M et al 2000 N Engl J Med 342:1392-1398
Conteúdo de gordura


Pequenas quantidades levam a redução do esvaziamento
gástrico
Favorece ganho ponderal
Cunningham KM et al 1989 Br J Nut 61:285-290
Cox TE et al 2000 Am J Physiol 278:R604-R610

Caminhar após as refeições


Pode facilitar o esvaziamento gástrico em alguns pacientes
Não melhorou sintomas
Lipp RW et al 2000 Am J Gastroenterol 95:419-424.
Tratamento

Procinéticos
 Eritromicina
 Cisaprida
 Metoclopramida
 Domperidona
Tratamento

Procinéticos
É
recomendado o tratamento empírico com
procinéticos por 4 semanas

Resposta ao placebo é significante
 Normalização
do esvaziamento gástrico nos
diabéticos com gastroparesia melhora o
controle glicêmico?
 Deve-se insistentemente otimizar
concomitantemente o controle glicêmico

Faltam dados para comprovar a eficácia desta
opção
Holzapfel A et al 1999 Diabetologia 42:1410-1412.
Prokinetic drugs used in the
treatment of diabetic
gastroparesis
Horowitz M et al 2002 Diabetes Medicine 19:177-194
Tratamento

Procinéticos
 Maior
resposta quanto maior for o retardo no
esvaziamento gástrico
 Poucos estudos com tempo prolongado (> 8
semanas)

Evidências de tolerância/taquifilaxia
 Todos

melhoram sintomas
Há pobre correlação entre efeitos nos sintomas e
esvaziamento gástrico
 Principal
efeito: modificar a organização das
contrações antroduodenais
Horowitz M et al 2002 Diabetes Medicine 19:177-194
Procinéticos

Eritromicina
 Estimula

Melhor controle glicêmico?
 Pode

a motilina
ser administrado por via intravenosa
Melhor para as exacerbações agudas (3 mg/kg IV)
 Melhores
resultados com veículo em
suspensão do que em comprimidos
Procinéticos

Cisaprida
 Melhor
escolha, exceto por efeitos colaterais
 Prolongação do intervalo QT


Torsades de pointes
Relevância clínica incerta
 Evitar
drogas que inibem o metabolismo
(cetoconazol, eritromicina, claritromicina) ou que
possam elevar o intervalo QT
 Dose máxima – 1 mg/kg/dia até 60 mg/dia
 Realizar ECG previamente (QT > 450ms – contraindicação relativa) e dosar eletrólitos (hipocalemia)
Procinéticos

Metoclopramida
 Menos
efetivo que a cisaprida
 Pode ser usada por via parenteral
 Tem propriedades anti-eméticas
 20% têm efeitos colaterais no SNC
Procinéticos

Domperidona
 Melhora
a qualidade de vida em diabéticos
com sintomas do TGI superior
 Melhor tolerado que a metoclopramida
Tratamento

Casos refratários
 Jejunostomia


para alimentação enteral
Deterioração clínica
Infecções hospitalares
 Gastrectomia

Necessária avaliação com manometria previamente
 Combinação

subtotal
de drogas
Cisaprida e domperidona
 Marcapasso
gástrico
 Injeção de toxina botulínica no piloro
Conclusões





Mais da metade dos pacientes com diabetes de
longa data têm retardo no esvaziamento gástrico
A magnitude deste retardo é freqüentemente
modesta e não se correlaciona bem com os
sintomas
Tratamento deve ter como objetivo aliviar os
sintomas.
Não existem dados conclusivos para recomendar o
tratamento de pacientes assintomáticos com o
objetivo de melhorar o controle glicêmico
Estudos maiores são necessários para determinar o
potencial das drogas procinéticas para melhorar o
controle glicêmico crônico nos diabéticos