Motivando la
Calidad en la
Industria
Farmacéutica
Histórico GMP
e
Indústria Farmacêutica
Por:
Antonio Celso da Costa Brandão
Coordenador de Sistemas da Qualidade
[email protected]
Nascimento da Indústria Farmacêutica
Produção em escala semi-industrial: Necessidades e
Problemas
• Nome, rótulo e embalagem (Identificação).
• Visita de promoção médica, exaltando as qualidades e benefícios
dos medicamentos (Divulgação).
• Desenvolvimento de operações de fabricação novas e mais
complexas( Novas tecnologias de fabricação).
• Maior duração dos medicamentos / preparação não era única /
aguardando prescrição na prateleira. (Validade)
• Qualidade do produto não era a esperada; modificações em seu
aspecto e propriedades em função do tempo e condições do
armazenamento.(Estabilidade).
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)
• Realização de estudos e pesquisas para corrigir os problemas de
fabricação (Desenvolvimento da farmacotecnia).
• Exigências
de desenvolvimento e produção cada vez mais
rigorosas,
pelas
autoridades
sanitárias
e
empresas
fabricantes.(Criação de normas de vigilância sanitária).
• Qualidade
das matérias-primas(Qualificação de fornecedores),
precisão das pesagens(Qualificação instrumental) e habilidade e
experiência do farmacêutico (Capacitação).
• Carência
de instrumental adequada para a identificação e
quantificação de todos os componentes da formulação e de
especificações completas sobre as características de qualidade
(Desenvolvimento de tecnologias de controle).
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)
• Final do século XIX, a Companhia Beecham, fundada pelo inglês
Thomas Beecham, era uma das grandes empresas, produzindo até
um milhão de pílulas por dia, destinadas à exportação para a África,
Austrália e América
• 1889 - Ciba (suíça) e Bayer (alemã) participaram, em Paris, da
exposição do Centenário da Revolução Francesa, apresentando
seus primeiros medicamentos
• Aspirina (ácido acetil salicílico) da Bayer, foi introduzido na
medicina em 1899 por Dreser - talvez um dos produtos mais
vendidos de todos os tempos
• 1910, a Hoechst (alemã), lança comercialmente o Salvarsan
(composto arseno-benzóico) para o tratamento da sífilis sintetizado em 1909 pelo químico japonês, Sahachiro Hata, ou por
Louis Benda em 1907.
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)
• 1928, Sir Alexandre Fleming, descobre a penicilina.
• 1935, a Bayer lança a Sulfonamida, primeira da série de um grande
grupo de antimicrobianos e um padrão de metodologia para a
triagem de novas drogas.
• 1940 a 1950 - aumento na produção de antibióticos, iniciada pela
penicilina - eficácia comprovada em seres humanos em 1941.
São produzidos principalmente:
•
Estreptomicina (tuberculose),
•
Cloromicetina (febre tifóide),
•
Aureomicina (pneumonia),
•
Terramicina (bactérias gram positivas e gram negativas).
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)
• 1938, descoberta de vários antibióticos.
• Segunda Guerra Mundial - grande desenvolvimento tecnológico do
setor farmacêutico.
• Fazer frente as inovações farmacêuticas alemãs, o resto do
mundo precisava ter a sua própria produção.
• Necessidade de medicamentos para tratar o grande número de
feridos e manter as tropas em áreas onde poderiam existir
doenças tropicais.
• Em apenas três anos as empresas norte-americanas, em consórcio
com o governo, foram capazes de produzir penicilina, em
quantidade suficiente para atender a demanda militar.
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)
• 1947
- Charpentier preparou a Prometazina,
Clorpromazina
em 1952 a
• Até 1960 foram sintetizados dezenas de compostos semelhantes a
Clopromazina, diferindo pelo radical na posição ocupada pelo cloro
ou pela cadeia lateral
• Primeira metade do século XX - sintetizado um grande número de
fármacos novos
• À partir da década de 50 - grande desenvolvimento analítico - uso
de
instrumentos,
dispondo-se
de
métodos
analíticos
suficientemente precisos, exatos, sensíveis, específicos e
reprodutíveis para o controle físico, químico e microbiológico da
qualidade de um produto.
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)
• Laboratórios de produção - adaptação aos avanços tecnológicos.
• Autoridades sanitárias competentes - estabeleceram controles
específicos para vigiar a qualidade dos medicamentos, visando a
proteção da saúde e os interesses dos consumidores.
• Controle das matérias-primas, produtos intermediários e produto
acabado não é o suficiente para garantir a qualidade de um
medicamento.
“A qualidade na visão atual se constrói em cada etapa
do processo e não apenas se controla”
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)
• Criar um sistema que permita fazer com que todas as unidades de
um mesmo lote de um medicamento e também para diferentes
lotes, tenham as especificações de qualidade do produto
originalmente desenvolvido.
• O
sistema deve permitir que o farmacêutico, os outros
profissionais e pessoas envolvidas com a fabricação de
medicamentos, possam cumprir a sua função conforme as normas
estabelecidas.
• Todas as pessoas comprometidas com a fabricação e controle da
qualidade do produto - capacitadas suficientemente com o
objetivo de garantir a qualidade dos medicamentos que serão
comercializados.
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)
•
1958 – hospital pediátrico nos EUA, intoxicação em massa de
crianças entre 5 e 10 anos tratadas com um produto vitamínico
para melhorar o seu desenvolvimento. Aparecimento de mamas e
outras mudanças relacionadas com estrógenos. A investigação
demonstrou que as cápsulas estavam contaminadas com
estrógenos.
Causa: contaminação por limpeza deficiente do equipamento
usado na fabricação (produtos estrogênicos e vitamínicos
fabricados alternados).
- O resultado da análise do controle da qualidade era satisfatório
incluindo o teor de vitaminas.
•
Conclusão: Importância da limpeza correta dos equipamentos para
evitar a contaminação cruzada.
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)
•
1966 - Estocolmo, Suécia, surto de salmonelose em cerca de 200
pacientes tratados com comprimidos de tireóide, alguns deles
hospitalizados.
•
As autoridades sanitárias constataram dois tipos de
salmonellas, a S. muenchen e a S. bareilly, em pacientes, nas
embalagens intactas dos comprimidos e nos lotes de tireóide
importada total de bactérias encontradas > que um milhão/g
(coliformes) fonte da contaminação - tireóide em pó
desengordurada importada, com mais de 30 milhões de
bactérias por grama, a maior parte delas da flora fecal
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)

Final dos anos 60, a imprensa européia publicou que um paciente
perdeu a visão e outros mais sofreram graves lesões nos olhos que
comprometeram seriamente a sua visão.
A investigação apontou o fabricante da pomada oftálmica como
responsável, porque este produto por conter antibióticos de amplo
espectro e um esteróide, não continha conservantes. O fabricante
considerou que a presença de antibióticos e o baixo conteúdo de
água eram suficientes para prevenir o crescimento bacteriano.
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)
• 1965 – Colômbia vários pacientes acometidos de tifo tratados com o
medicamento genérico de cápsulas
apresentam a melhora esperada.
de
Cloranfenicol
não
- Investigação isentou de responsabilidade o fabricante, as
cápsulas continham a quantidade de cloranfenicol declarad, a
matéria-prima cumpria com todas as especificações da
Farmacopéia dos EUA, embora procedente da Itália.
- Pesquisadores dos Estados Unidos e da Austrália analisaram
problemas semelhantes e estabeleceram que as matéria-primas
Palmitato de Cloranfenicol e Estearato de cloranfenicol podiam
cristalizar de forma diferente (polimorfismo) dependendo do
processo de produção.
- Os dois fabricantes utilizavam diferentes processos de síntese e
condições de purificação e cristalização do fármaco.
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)
•
1968 - 15 recém-nascidos infectados com Pseudomonas aeruginosa
em um hospital nos EUA.
- Solução de hexaclorofeno utilizada para a lavagem de recém-nascidos
continha milhares de microorganismos por ml especialmente Serratias
e Pseudomonas.

1988 - Europa, mais de 40 pessoas afetadas por um surto de
conjuntivite hemorrágica em conseqüência do uso de uma solução
umidecedora para lentes de contato.
- Medicamentos no mercado relacionados com esta linha de produtos,
eram produzidos em condições precárias e por pessoal não
capacitado.
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)
•
1990 – vários pacientes mortos em uma unidade Hospitalar da
Colômbia após o uso de soluções dextrosalinas de grande volume.
-
•
Laboratório fabricante apresentava más condições de higiene, os
processos de fabricação eram deficientes, não existiam controles e os
equipamentos e procedimentos não eram validados.
Foi necessário implantar medidas que solucionassem os problemas
e evitassem a ocorrência de outros
-
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)
• 1963, EUA - primeiro país a publicar, uma norma que estabelecia
requisitos especiais para a fabricação de medicamentos e que pode
ser considerada o início das intituladas GMP – Good Manufacturing
Practices.
Não era obrigatória, não tinha força nem efeito legal e apenas
interpretava a responsabilidade do farmacêutico com o medicamento.
• 1971 e 1978 - modificada para atender a os avanços tecnológicos e
científicos na área da indústria farmacêutica, ela foi denominada
Current Good Manufacturing Practices
Risco / troca de matéria-prima
• Em maio de 2003(Brasil) cerca de 22 pessoas morreram
após o uso do remédio como contraste em exames
gastro-intestinais, a investigação comprovou a presença
de grande quantidade de carbonato de bário e sulfato
de bário, substâncias aplicadas como veneno para rato,
que absorvidas pelo organismo podem causar
intoxicação e até a morte. O carbonato de bário fora
utilizado para diminuir os custos na fabricação do
produto.
• Foi suspensa o comércio e uso bem como a distribuição
do estoque dos medicamentos fabricados e importados
pelo laboratório ENILA indústria e Comércio de
Produtos Farmacêuticos AS.
Nascimento da Indústria Farmacêutica
(continuação)
• 1969 - 22ª
Assembléia da OMS, pela Resolução WHA 22.50,
recomendada a primeira versão do Esquema de Certificação da
Qualidade dos Produtos Farmacêuticos, objeto de Comércio
Internacional, sendo aceito o documento das BPF com parte integral
do Esquema.
• 1975 - foram aprovados pela Resolução WHA 28.65 uma versão
revisada do Esquema de Certificação e do documento das Boas
Práticas de Fabricação.
Importância das Boas Práticas e Fabricação
• BPF / 1975 da OMS - foram adotadas como referência legal pelos
países do MERCOSUL, com a recomendação de que qualquer
atualização da norma seria aceita pelos 4 países.
A partir de 1995, Brasil, Argentina, Paraguai e Uruguai, deveriam ter
adotado a última versão preparada pelo 32º Comitê de Peritos, aceita
pela Assembléia Mundial da OMS.
• Os fatos citados evidenciaram problemas de fabricação e controle
que as indústrias deveriam corrigir, desenvolvendo procedimentos
de fabricação e de garantia da qualidade para cada produto
fabricado.
•
Deveriam realizar um número suficiente de testes de controle para
verificar se as operações de processamento, fabricação e
embalagem permitiam alcançar os requisitos de qualidade.
Importância das Boas Práticas e Fabricação
“ As BPF são um conjunto de normas mínimas para a
fabricação de medicamentos. Esta norma tem por
objetivo enunciar os padrões vigentes que devem ser
observados pela indústria, para a fabricação de
medicamentos, os quais devem satisfazer critérios de
qualidade estabelecidos”. (OPAS)
“ BPF de medicamentos é a parte da garantia da
qualidade que assegura que os produtos sejam
fabricados em conformidade e controlados em relação
aos padrões de qualidade solicitados pelo registro
sanitário do produto. As BPF de medicamentos estão
relacionadas com os procedimentos de fabricação e
de controle da qualidade”. (CEE)
Garantia da Qualidade,
Boas Práticas de
Fabricação (GMP) da
Produção e
Controle de Qualidade
Por:
Antonio Celso da Costa Brandão
Coordenador de Sistemas da Qualidade
[email protected]
PROGRAMA DE GARANTIA DA QUALIDADE
O desenvolvimento e a implementação de um sistema
de Garantia da Qualidade necessita de um suporte documental que
reflita a política, a organização, as ações, as estratégias e as
instruções do serviço. Tudo que se faz tem que ser escrito segundo
normas estabelecidas, depois de muito discutido e segundo o
conhecimento e as possibilidades técnicas e científicas de cada
momento. E aquilo que se faz é o que foi estabelecido que cada um
deve fazer, como fazer, segundo procedimentos escritos.
PROGRAMA DE GARANTIA DA QUALIDADE
Manual da Qualidade
Expõe a política da qualidade da direção e a organização do
serviço. Deve conter o seguinte:
• Responsabilidade da direção
• Sistema de qualidade
• Revisão do contrato
• Controle do projeto
• Controle de documentação
e dos dados
• Compras
• Controle dos processos
• Inspeção e ensaio
• Controle dos equipamentos de
inspeção, medição e ensaio
• Estado de inspeção e ensaio.
• Controle dos produtos não
conformes.
• Ações corretivas e de prevenção.
• Manipulação, armazenamento,
embalagem, conservação.
• Controle dos registros de
qualidade.
• Auditorias internas da qualidade
PROGRAMA DE GARANTIA DA QUALIDADE
Procedimentos Operacionais Padrão
Dizem obrigatoriamente quem faz o quê, quando, como e onde.
São aqui definidas as responsabilidades de cada indivíduo, a forma
como deve executar, interpretar e registrar cada procedimento.
Instruções de Trabalho
Descrevem um equipamento, uma técnica ou um procedimento.
Documentos Gerais
São todos documentos resultantes do registro de atividades,
ICQ, certificados, relatórios, formação de pessoal, registro de produtos
não conformes,etc.
PLANEJAMENTO DAS ATIVIDADES
Uma vez definida a linha de produção e o elenco de
produtos que se pretendem fabricar, a partir de estudos de
mercado, identificação de uso, custos, etc, será necessário obter
informações sobre a composição de cada produto, o processo de
manufatura, as condições de conservação e o período de vida útil
dos mesmos. Para tanto, elabora-se o Programa de Garantia da
Qualidade que permitirá o acompanhamento desses produtos
desde a sua concepção até o consumo, mediante as seguintes
etapas:
PLANEJAMENTO DAS ATIVIDADES
Desenvolvimento dos Produtos
• Definição dos Processos de manufatura e especificações
• Estabelecimento de uma cadeia de documentação em que se inclua os
procedimentos operacionais, arquivos, de lotes, protocolos, etc.
• Qualificação de Fornecedores de matérias primas e materiais de
embalagem
• Qualificação do pessoal técnico e operacional
• Desenho do protocolo de Validação
• Qualificação das Instalações e Equipamentos
• Calibração de aparelhos e estabelecimento do Programa de Calibração
Periódica
• Validação dos processos e métodos analíticos
• Estudos de Estabilidade acelerada
• Planejamento de estudos de estabilidade de longa duração
• Programa de Auto-inspeção
DETALHES DO PROGRAMA
As instalações desenhadas deverão ser compatíveis com os
atributos dos produtos que ali se pretende fabricar. Baseado nas
características intrínsecas de cada produto (princípios ativos), se
estabelece o desenho da produção, os requerimentos das
instalações e equipamentos, os cuidados para evitar contaminação
cruzada, os procedimentos e instruções, a qualificação de pessoal,
requerimentos de limpeza, dentre outros.
Partindo-se da premissa de que o Programa de Garantia da
Qualidade deverá assegurar a qualidade dos produtos, mediante o
cumprimento das Boas Práticas de fabricação em todas etapas,
torna-se de fundamental importância definir as etapas em que os
controles deverão ser aplicados, que é essencial para prevenir ou
eliminar riscos para o produto, e poder levá-los a um nível de
qualidade dentro do grau de aceitabilidade prefixado.
DETALHES DO PROGRAMA
(continuação)
Para a linha de produção escolhida, foi estabelecido um
diagrama de fluxo que permitiu seguimento detalhado do processo
e a identificação das fontes de risco potencial para que se possa
implementar os controles das variáveis do processo de produção
que podem modificar os padrões de qualidade propostos, por
exemplo, na elaboração dos comprimidos e cápsulas, etapas como
redução do tamanho das partículas, dos grânulos, a mistura, a
secagem, a compressão, podem exercer efeitos sobre a
uniformidade de conteúdo, dureza, friabilidade, perfil da dissolução
e a biodisponibilidade dos produtos.
ATIVIDADES QUE ANTECEDEM A PRODUÇÃO
PROPRIAMENTE DITA
RECEPÇÃO e ARMAGENAGEM de MATERIAIS
A área de recepção de matérias primas é regida por um
mecanismo administrativo que regula todas as operações de
entrada de materiais, onde se realiza inspeção visual de cada
unidade, verificando-se limpeza,rotulagem, inviolabilidade, etc.
Após amostragem em local adequado, as matérias primas
são armazenadas em almoxarifado robotizado, sendo os materiais
colocados no depósito de forma automática.
ATIVIDADES QUE ANTECEDEM A PRODUÇÃO
PROPRIAMENTE DITA
(continuação)
Com o auxílio de elevadoras, procedendo-se a entrada e a
saída dos mesmos por sistema informatizado, bem como seus
status de materiais em quarentena, rejeitados e aprovados. O
depósito está localizado em uma zona no começo do fluxo de
fabricação e da pesagem dos materiais. O armazenamento se faz de
maneira a prevenir degradação, contaminação e contaminaçãocruzada, especialmente de produtos de alta atividade (hormônios,
corticóides, antibióticos, etc). O almoxarifado de materiais de
embalagem é clássico, à base de estantes metálicas de
armazenamento normal.
ATIVIDADES QUE ANTECEDEM A PRODUÇÃO
PROPRIAMENTE DITA
AMOSTRAGEM
A amostragem das matérias-primas é feita segundo um
plano estatístico para a abertura dos containers para retirada das
amostras, exceto para os testes de identificação dos princípios
ativos, onde são retiradas amostras de 100% dos recipientes. As
amostragens são efetuadas nos mesmos boxes de pesagens
(fracionamento) das matérias-primas para os produtos comuns
(baixa atividade) e outro para os produtos antibióticos da classe dos
penicilânicos; no primeiro são pesados e amostrados também,
todos os excipientes.
As características fundamentais de uma área de elaboração
de sólidos são dadas pelos fluxos de fabricação que devem
apresentar a seguinte ordem seqüencial: pesagem, mistura,
preparação da forma farmacêutica (granulação úmida ou seca),
envase, encartuchamento, embalagem.
ATIVIDADES QUE ANTECEDEM A PRODUÇÃO
PROPRIAMENTE DITA
PESAGEM
Considera-se a pesagem, como sendo uma das operações
mais importantes do processo produtivo. A fim de evitar-se
problemas de contaminação cruzada, ou danos ao pessoal, estes
vestem uniformes que são colocados e retirados em vestuários
exclusivos à operação, para o caso da pesagem dos princípios
ativos. Os boxes possuem sistema de exaustão independentes.
PRODUÇÃO
A área de produção, destinada à granulação, mistura e
secagem e envase de comprimidos e cápsulas é formada por dois
módulos, sendo um destinado aos produtos de baixa atividade e
outro para os antibióticos penicilânicos, de acordo com as normas
da BPF estabelecidas na RDC 210. O módulo de produtos
antibióticos possui um box para compressão, na seqüência da sala
de granulação e dois boxes para envase de cápsulas, contígua à
sala de mistura de pós. O mesmo modelo está instalado no módulo
de sólidos em geral.
As salas possuem pressão negativa em relação às áreas de
circulação e são segregadas entre si. Estes cuidados destinam-se a
evitar contaminação cruzada. Também para evitar contaminação
cruzada, em todas as áreas produtivas, inclusive pesagem. É
fornecido ar filtrado, através de filtros HEPA, classe 100.000. O ar
filtrado é fornecido distintamente aos módulos, com entradas
correspondentes, individuais, assim como os retornos, para evitar
cruzamentos.
PRODUÇÃO
(continuação)
Em razão das linhas de embalagem serem manuais, este se
constitui num ponto de estrangulamento do processo produtivo;
para garantir um fluxo adequado, os tamanhos de lotes foram
definidos de forma a compatibilizar-se com essa limitação; há uma
linha de embalagem secundária em linha como máquina de
embalagem primária, permitindo assim, fluxo contínuo e
unidirecional para as operações.
CONTROLE DE QUALIDADE
O Controle de Qualidade das matérias-primas e produtos
acabados baseia-se nas especificações estabelecidas para cada
material, de acordo com as monografias oficiais vigentes e aquelas
estabelecidas pela empresa, quando cabíveis. São redigidas
especificações adequadas, de forma precisa, completa, com
detalhes específicos dos métodos de ensaios, tipo de instrumento a
ser utilizado, métodos de amostragem.
Cada matéria prima é amostrada de acordo com
procedimentos de amostragem padronizados e as amostras
enviadas ao Controle de Qualidade para serem testadas de acordo
com procedimentos escritos. As matérias-primas sendo aprovadas
passam para área de aprovados do armazém, após ter sido
identificada com código do material, nome do material, n. º do lote,
data de aprovação, data de reanálise e a assinatura do inspetor da
Qualidade.
As matérias-primas são reanalisadas sempre
necessário, de acordo com um programa pré-estabelecido.
que
CONTROLE DE QUALIDADE
(continuação)
As amostras das substâncias ativas são conservadas em
quantidade superior ao dobro daquela que é necessária para
realizar todos os testes requeridos, para determinar se o material
está de acordo com as especificações estabelecidas.
Os materiais aprovados são usados de forma que aqueles
que estão armazenados a mais tempo são aqueles que são usados
primeiros.
As matérias-primas que não estejam conformes com as
especificações são isoladas em do material aprovado, marcada com
um rótulo de rejeitado e devolvida ao fornecedor ou destruída
imediatamente.
Para verificar se o fornecedor cumpre as especificações
definidas, são feitas inspeções periódicas ao local para garantir a
qualidade das matérias primas.
CONTROLE DE QUALIDADE
(continuação)
As amostras de referências devem ser conservadas durante
pelo menos sete anos. São realizadas as seguintes análises físicoquímicas nas matérias primas: solubilidade, identificação,
doseamento, intervalo de fusão, perda por secagem, resíduo de
ignição, metais pesados, pesquisa de impurezas especificas que
são pertinentes de acordo com o método de síntese de cada matéria
–prima individual.
Para a realização dos testes específicos nas matérias primas
o C. Q físico-químico dispõe de instrumentação específica, tal
como: espectrofotômetro UV-VIS, potenciômetro condutivímetro,
TOC, CG, Sistema de cromatografia em papel, HPLC, dentre outros.
Nos produtos acabados são realizados testes físicoquímicos (aspecto, tamanho e forma, peso médio, marcas de
identificação próprias, propriedades organolépticas, dureza,
friabilidade, teor, desintegração, dissolução, dentre outros) e
controle microbiológico (contagem microbiana, pesquisa de
patógenos).
CONTROLE DE QUALIDADE
(continuação)
Para o controle de qualidade do material de embalagem é
levado em conta as características intrínsecas de cada tipo de
material, processo de fabricação dos mesmos e o grau de
qualificação dos fornecedores.
O material de embalagem não deve interagir física ou
quimicamente com o produto acabado modificando-lhe a potência, a
qualidade, ou a pureza, além dos limites especificados.
CONTROLE DE QUALIDADE
São verificadas as seguintes características:
1. Embalagem primária:
• Barreiras: transmissão de vapor d'água , transmissão de oxigênio,
transmissão de gases (CO2 e outros), transmissão de luz.
• Resistência química: inércia de reação, ph.
• Sistema
de
fechamento:
interferência
entre
componentes
(dimensional), integridade da vedação(toque, selagem, etc.)
2. Embalagem Secundária:
• Informações corretas: textos atualizados, texto indelével
• Propriedades mecânicas: resistência mecânica, adesividade
• Sistema de fechamento: inviolabilidade
CONTROLE DE QUALIDADE
São verificadas as seguintes características:
1. Embalagem primária:
• Barreiras: transmissão de vapor d'água , transmissão de oxigênio,
transmissão de gases (CO2 e outros), transmissão de luz.
• Resistência química: inércia de reação, ph.
• Sistema
de
fechamento:
interferência
entre
componentes
(dimensional), integridade da vedação(toque, selagem, etc.)
2. Embalagem Secundária:
• Informações corretas: textos atualizados, texto indelével
• Propriedades mecânicas: resistência mecânica, adesividade
• Sistema de fechamento: inviolabilidade
CONTROLE DE QUALIDADE
Amostras de retenção
No recebimento, o sistema informatizado gera um número sob o
qual a amostra será arquivada. São guardadas amostras suficientes para
três análises completas, utilizando-se como tempo de guarda o produto
de maior prazo de validade acrescido de mais um ano.
Inspeção da Qualidade
A revisão de todos os produtos e o conseqüente controle
estatístico se dá através de inspeções nos diferentes níveis. A prioridade
e o nível da revisão é estabelecido pelo responsável da Garantia da
Qualidade. No caso da revisão resultar em rejeição do lote, será feita a
revisão total, buscando os defeitos mais críticos encontrados durante a
primeira revisão.
CONTROLE DE QUALIDADE
Monitoramento Ambiental
O monitoramento do ar ambiental se faz por exposição de placas
Rodac, utilizando amostrador de ar. Nas áreas não críticas (vestuários,
salas de descanso) a amostragem é feita quando não há pessoal. Nas
áreas críticas é feita em funcionamento. A frequência do monitoramento
está estabelecida no Programa de Garantia da Qualidade.
GARANTIA DA QUALIDADE
A Garantia da Qualidade tem suas Políticas definidas e
registradas em Manuais e em padrões pré- estabelecidos que
podem ser relacionados com a fabricação: controle de matérias
primas, controle de processos, controle de desvios de resultados,
revisão de documentação analítica, liberação, controle de
reclamações e recolhimentos.
Pessoal
Há um plano de formação estabelecido em módulos para o
pessoal que ingressa na empresa, respeitadas as diferentes funções.
Um plano anual de treinamento está estabelecido e é
individualizado por departamento.
GARANTIA DA QUALIDADE
Qualificação dos fornecedores
Os fornecedores são classificados em duas categorias:
Aprovados: avaliados à partir da análise de amostra enviada,
questionário e auditoria na planta;
Certificados: avaliados mediante o histórico de 24 meses de
fornecimento, auditoria.
As requalificações são feitas pela investigação da incidência de
reclamações. São feitas auditorias nas plantas dos fornecedores,
conforme programa pre-estabelecido pela Garantia da Qualidade.
Qualificação de equipamentos
Para cada instrumento é estabelecido: faixa total, faixa de
trabalho, sensibilidade, tolerância, e o PNT de calibração a utilizar.
As requalificações são feitas mediante análise de risco e as
especificações definidas pelo controle de mudanças.
GARANTIA DA QUALIDADE
Validações
Existe um comitê de validação formado por pessoas da Garantia
da Qualidade, Produção, Manutenção e Segurança.
Foi elaborado um plano master de validação dos processos e
dos métodos analíticos, no qual são definidos os critérios de aceitação
através da análise de risco. As revalidações ocorrem com periodicidade
pré-definida no plano master.
A cada ano é feita uma verificação dos dados obtidos para
avaliação das tendências à partir dos históricos de fabricação.
Avaliação e guarda de documentação
Existe um setor, pertencente ao departamento de Garantia da
Qualidade que se encarrega da guarda de toda a documentação
pertencente ao sistema. Há um procedimento de gestão de todos os
POP's. O período de guarda da documentação dos lotes obedece o
preconizado no regulamento de Boas Práticas vigente.
GARANTIA DA QUALIDADE
Reclamações e Devoluções
Um comitê é responsável pelo recebimento de reclamações, e
local específico na parte superior do armazém para os produtos
devolvidos.
Um protocolo define as ações para cada caso. Um SAC funciona
sob a responsabilidade de determinadas pessoas, tanto no horário
normal de trabalho quanto fora deste.
Recolhimento de produtos
Existe um comitê de recolhimentos, com os nomes e contatos
telefônicos dos seus membros, disponíveis numa lista. Os produtos
retirados recebem uma etiqueta própria do status e são colocados em
área específica aguardando as providências.
GARANTIA DA QUALIDADE
Transporte
Há um departamento que controla o transporte dos produtos.
Durante os estudos de estabilidade, são definidas as condições de
temperatura e umidade a que poderão ser submetidos os produtos
durante o transporte.
Auto-inspeções
São realizadas auto-inspeções semestrais, sendo gerados
relatórios. A equipe de auto-inspeção é multisetorial, havendo sistema de
rodízio de profissionais. Anualmente, até 31de dezembro, são
encaminhados relatórios anuais à ANVISA, em atendimento ao
preconizado pela legislação vigente.
GARANTIA DA QUALIDADE
Desvios de Qualidade
Os desvios de processo são justificados através de informe
próprio, fechado e aprovado pelos responsáveis pela Garantia da
Qualidade. Um procedimento contém as linhas gerais para a
investigação, avaliação e tratamento dos erros analíticos e dos passos a
seguir para o descarte ou confirmação dos resultados suspeitos. As
resoluções tomadas são relatadas e arquivadas junto com a
documentação do lote.
GMP
INDÚSTRIA
FARMACEUTICA
Por: Antonio Celso da Costa Brandão
Coordenador de Sistemas da Qualidade
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PREVENÇÃO DE CONTAMINAÇÕES
CRUZADAS DURANTE A FABRICAÇÃO
O Risco de contaminação
pode ser originada por:
cruzada
durante
fabricação
Liberação de pós incontrolada
• Gases
• Vapores. Aerossóis
• Organismo provenientes de matérias-primas
• Produtos em curso da fabricação.
• Resíduos de materiais e das vestes dos operadores
•
AS PRINCIPAIS MEDIDAS TÉCNICAS PODE
LIMITAR A CONTAMINAÇÃO CRUZADA SÃO:
•
•
•
•
•
•
Produção em locais separados penicilinicos, vacinas vivas e outros
produtos biológicos), ou em trabalhos por campanhas (separação no
tempo) seguidos de uma limpeza apropriada.
Instalação de ar insuficiente e ar não tratado podem ser causas de
contaminação.
Renovação de ar insuficiente e ar não tratado podem ser causas de
contaminação.
Portar vestimentas protetoras nos locais de fabricação dos produtos
com alto risco de contaminação cruzada.
Utilização de procedimentos de limpeza e de descontaminação eficaz.
Utilização de sistemas fechados e uso de etiquetas mencionando o
status “limpo” e “não limpo” do material.
As medidas tomadas para evitar contaminação cruzada, ainda
que seja eficaz devem ser controladas periodicamente,
segundo os procedimentos previstos.
AMOSTRAGEM
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Os procedimentos de amostra devem ser estabelecidos: eles devem
ter instruções sobre a(s) pessoa(s) autorizada(s) a retirar as amostras,
os métodos e materiais utilizados, as precauções observadas, tendo
em vista as contaminações do produto ou a deterioração da sua
qualidade.
CONTROLE
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Os procedimentos escritos devem estar estabelecidos por controle e
suas diferentes etapas de fabricação, detalhando as metodologias
aparelhagem utilizadas.
Os controles efetuados devem estar registrados.
OUTROS DOCUMENTOS
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Os procedimentos escritos por aceitação ou rejeição dos produtos,
devem estar estabelecidos e particularmente a liberação do produto
acabado por pessoa qualificada.
A documentação de cada lote de produto acabado deve estar afim de
facilitar a retirada do lote, em caso de necessidade.
Os procedimentos escrito, os rendimentos e os resultados obtidos
devem estar estabelecidos por:
Validação
A vigilância ao redor
A montagem dos aparelhos
A luta contra os parasitas
A manutenção, limpeza e a
desinfecção
As reclamações
As questões do pessoal, a
formação, hábitos e higiene
Os recolhimentos
OUTROS DOCUMENTOS
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Os métodos de operação devem ser claros e disponíveis tanto quanto
os maquinários de fabricação.
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Os equipamentos mais importantes ou essenciais devem estar
acompanhados de um “caderno de rota” (log book) mencionado,
segundo e caso, todas as validações, as amostragens, as operações
de manutenção, de limpeza ou reparação, com as datas e os nomes
das pessoas que efetuam as operações.
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Cada utilização de material deve ser convenientemente registrada, de
modo cronológico, nos mesmos locais onde são efetuadas as
operações.
VALIDAÇÃO
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Os estudos de validação devem satisfazer as Boas Práticas de
fabricação: devem ser elaborados conforme procedimentos definidos.
Os resultados e as conclusões devem estar registrados.
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A adoção de uma nova fórmula ou de um novo método de preparação,
deve satisfazer a produção de rotina, e o processo escolhido como os
produtos e os materiais previstos dando sistematicamente um produto
de qualidade requerida.
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É conveniente validar todas as modificações importantes do processo
de fabricação, em extensão aos materiais e produtos. As modificações
podem alterar a qualidade do produto e/ou a reprodutibilidade do
processo.
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Os procedimentos devem ser submetidos periodicamente a uma nova
validação crítica a fim de confirmar as atitudes conduzidas aos
resultados.
MATÉRIAS-PRIMAS
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A compra de matéria-prima é uma opção importante, que requer
qualificação dos fornecedores .
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As matérias-primas não devem ser compradas de qualquer fornecedor,
somente daqueles aprovados (qualificados), nas especificações
correspondentes; se possível a compra deve ser feita diretamente do
produtor.
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A cada liberação, a integridade das embalagem e dos recipientes deve
ser controlada, o seu fechamento e a correspondente liberação e a
identificação do fornecedor.
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Um procedimento ou outra disposição apropriada, devem dar todas as
garantias da identidade do conteúdo de cada recipiente de matériaprima. Os recipientes que contem as amostras, devem estar
devidamente identificados.
MATÉRIAS-PRIMAS
As matérias-primas devem ser corretamente etiquetadas.
As etiquetas devem conter no mínimo as seguintes
informações:
Nome utilizado no estabelecimento por produto e no caso das
amostras, o código interno.
Um número de lote atribuído quando da recepção do produto.
O status do conteúdo (por ex. quarentena em análise, aprovado ou
recusado ).
No caso de amostra, a data da prescrição (término) ou uma data após
aquela um novo controle deve ser feito.
Obs: Em caso de sistema totalmente informatizado, a totalidade das
informações deve ser detalhadas e assinadas.
PRODUÇÃO
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As operações de produções devem seguir os procedimentos bem
definidos obedecendo as BPF (Boas Práticas de Fabricação).
GENERALIDADES
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A produção deve ser conduzida e fiscalizada por pessoas
competentes.
Todas as manutenções de produção por recepção, da quarentena, da
amostragem, da estocagem, da etiquetagem, da escolha dos
fornecedores, das operações de produção, da embalagem da
distribuição devem ser efetuadas conforme procedimento ou
instruções escritas e registradas.
A qualidade do fornecedor deve ser controlada a cada liberação. Os
recipientes devem ser limpos e etiquetados conforme as instruções.
Os recipientes avariados ou todo o outro incidente que puder
prejudicar a qualidade de um produto, devem ser detectados,
anotados e assinalados ao controle de qualidade.
GENERALIDADES
(continuação)
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Os produtos recepcionados e os produtos acabados devem ser
colocados em quarentena, fisicamente ou administrativamente,
imediatamente após a recepção ou sua fabricação, até sua liberação
em via de uso ou sua distribuição.
Os produtos intermediários ou a granel comprados, devem ser
tratados em sua recepção como matéria-prima.
Todos os produtos devem ser estocados nas condições apropriadas
estabelecidas pelo fabricante e de modo ordenado em via de permitir
uma separação separação dos lotes ou uma rotação do estoques.
Nas operações de produção, os rendimentos devem ser controlados e
os balanços comparativos efetuados, para assegurar que não há
descarte superior aos limites aceitáveis.
Os produtos diferentes não devem fazer parte de operações
simultâneas ou consecutivas no mesmo local, a menos que não haja
risco de mistura ou de contaminação.
GENERALIDADES
(continuação)
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A cada etapa da produção, os produtos devem ser protegido das
contaminações microbinadas e outras.
Quando as substâncias e os outros produtos secos são utilizados,
precauções particulares devem ser tomadas afim de evitar a produção
e disseminação de pós. Estas ações são aplicadas particularmente a
manipulação de matérias sensibilizantes.
Em todo momento da produção, todos os produtos, os recipientes
contendo o granel, o material mais importante, as amostras, os locais
utilizados,
devem ser etiquetados ou identificados por meios,
indicando o nome do produto fabricado, sua dosagem (se necessário)
e o número do lote.
O acesso aos locais de fabricação devem ser limitados ao pessoal
autorizado.
Evitar fabricar produtos que não sejam medicamentos no mesmo local
destinado a fabricação de medicamentos. (proibido no Brasil).