Função do Cálcio na Lesão Neuronal
Após Hipóxia ou Convulsões Neonatais
(Función del calcio en la lesión neuronal tras hipoxia o
convulsiones neonatales)
Rev Neurol 2006;42(Supl 3):S11-S15
I. Valencia, O.P. Mishra, A. Zubrow, K. Fritz, C.D.
Katsetos, M. Delivoria-Papadopoulos, A. Legido
Cássio Lemos Jovem
Thiago Santos Lima Almendra
Coordenação: Dr. Paulo R. Margotto
Introdução
• Década de 80: suposições acerca do papel do
cálcio na fisiopatologia da morte neuronal em casos
de encefalopatias agudas (hipóxia/isquemia,
hipoglicemia aguda e convulsões).
• Década de 90: estabelecido o papel central do
Cálcio na fisiopatologia da morte neuronal.
• Atualmente: Cálcio possui importante papel no
desenvolvimento neuronal normal assim como na
morte celular induzida por hipóxia e isquemia.
Objetivo
• Revisar as informações atuais
sobre a função do cálcio na
lesão neuronal após hipóxia
ou convulsões com ênfase no
período neonatal.
www.nrc-cnrc.gc.ca/ images/photos/pte.gif
A entrada do Cálcio no Citoplasma
• A entrada de cálcio para o citoplasma normalmente se
processa através da presença dos receptores de
Glutamato (NMDA e AMPA).
• Maturação Cronológica dos receptores NMDA e AMPA:
– NMDA  final da 1ª semana
– AMPA  2ª semana
• O íon Magnésio bloqueia em situações normais a entrada
de Cálcio através do NMDA.
• Quanto maior a expressão dos receptores AMPA  maior
susceptibilidade a convulsões induzidas por hipóxia
neonatal, devido:
– diminuição da subunidade GluR2 do AMPA em neonatos
– maior proporção de receptores AMPA em neonatos do que em
adultos.
A entrada do Cálcio no Citoplasma
Efeitos da Hipóxia ou Convulsões
• Em situações de
hipóxia/convulsões:
– Perde-se o mecanismo regulador
do Mg nos receptores NMDA.
– Ocorre diminuição adicional das
subunidades GluR2 nos
receptores AMPA.
– Mudança na expressão das
subnunidades que compõem os
receptores Gabaérgicos fazendo
com que o neurotransmissor
GABA possua atividade
excitatória neuronal.
↑ Ca
Citoplasmático
A entrada do Cálcio no Citoplasma
Efeitos da Hipóxia ou Convulsões
Efeitos do Aumento Citoplasmático
do Cálcio
• A elevação da concentração de Cálcio
citoplasmático exerce vários efeitos
danosos no citoplasma entre eles:
– Ativação de vias de formação de radicais
livres;
– Alteração na fosforilação oxidativa
mitocondrial;
– Ativação dos receptores excitatórios NMDA.
Efeitos do Aumento Citoplasmático do Cálcio
Formação dos Radicais livres
Ciclo
oxigenases
↑Ca
Xantinas
Oxidades
Oxido Nítrico
Sintetase
Produção de
Radicais Livres
Mecanismos protetores dos aumento de
Cálcio/Radicais livres Citoplasmáticos
• Oxidação mitocondrial sem produção de
radicais livres.
• Neurônios possuem outras enzimas nos
peroxissomos que protegem dos efeitos
nocivos dos radicais livres (catalases e
endoperoxidases).
• Presença de proteínas ligadoras do Cálcio
(Calbindina D28k) diminuídas no início do
desenvolvimento neuronal.
Efeitos do Aumento Citoplasmático
de Radicais Livres
• Os radicais livres tem tendência de iniciar
reações em cadeia, que produzem
peroxidação da membrana, oxidação do
DNA, lesão celular e ativação adicional dos
receptores NMDA.
• As vias de produção de radicais livres
também alteram a fosforilação da
mitocôndria e ativam uma série de enzimas
como lipases, proteases e endonucleases e
outros catabólitos nocivos para o neurônio.
A entrada do Cálcio no Núcleo
Neuronal
• A entrada no Cálcio para o núcleo celular é
regulada por 3 receptores:
– Cálcio-ATPase
– Inositoltetrafosfato (IP4)
– Inositoltrifosfato (IP3)
• Hipóxia/Convulsão produz aumento do Óxido
Nítrico que, por sua vez, altera os receptores
nucleares e aumenta o influxo de Cálcio por estes
receptores levando a um aumento do cálcio
intranuclear.
A entrada do Cálcio no Núcleo Neuronal
Efeitos da Hipóxia/Convulsões
Funções do Cálcio Intranuclear
•
•
•
•
Regulação de fatores de transcrição
Regulação do ciclo celular
Transcrição Gênica
Replicação do DNA
Efeitos do Aumento do Cálcio
Intranuclear
• O aumento do Cálcio Intranuclear pode
originar lesão da maquinaria genética do
neurônio e do envoltório nuclear, ativando
fatores que participam da transcrição de
genes pró-apoptóticos, com:
– Aumento do Bax/Bcl-2
– Ativação da Cascata das Caspases
– Fragmentação do DNA
– Morte Neuronal por Apoptose.
Efeitos do Aumento do Cálcio
Intranuclear
Conclusão
• Cálcio possui importante função no mecanismo de
lesão neuronal após hipóxia ou convulsões
neonatais.
• Encefalopatias Agudas alteram a função da
Membrana Nuclear Neuronal  aumento da
permeabilidade do Ca, em um processo
dependente de Oxido Nítrico.
• O aumento do Ca intranuclear desencadeia uma
cadeia de fenômenos bioquímicos e moleculares
que culminam na morte neuronal por apoptose.
• Um melhor conhecimento da fisiopatologia da lesão
neuronal neonatal após hipóxia ou convulsões
pode permitir no futuro o desenvolvimento de
terapias neuroprotetoras efetivas.
Obrigado
http://www.upenn.edu/almanac/volumes/v51/n30/hot.html
Lesão Cerebral na Asfixia - mecanismos
Autor (s): Maria Delivoria-Papadopoulos
(EUA)