Introdução a genética de
populações e a origem da
variação genética
Aula 1
O Escopo da Genética de
populações
!   Genética mendeliana
!   A transmissão da informação da informação genética está
sujeita as leis da probabilidade.
!   Probabilidade de transmissão de um determinado alelo de uma
geração para a outra.
!   Genética de populações
!   Probabilidade de transmissão dos alelos entre as gerações uma
população.
!   Composição genética de uma população e sua mudança ao
longo do tempo
Biston betularia
!   Padrão de cores reflete
diferenças genéticas
!   Essa mudança é um
exemplo de mudança da
composição genética ao
longo do tempo
Variação genética
!   Dentro das populações
!   Entre populações
Perguntas importantes que
podem ser respondidas com a
genética de populações
!   Quanto endocruzamento ocorre nas populações, e qual é o
seu efeito?
!   O que a variação genética nos diz sobre a história da espécie?
!   A variação genética pode ser usada para traçar antigas rotas
de migração da espécie?
!   De onde os primeiros Ameríndios vieram?
!   Por que algumas populações humanas tem frequências altas de
alelos deletérios (p.ex.: anemia falciforme)?
!   Por que algumas pequenas populações diferem
geneticamente tanto das suas populações vizinhas?
Background Genético
!   Princípios básicos da Genética de populações foram
desenvolvidos muito antes do conhecimento da estrutura do
DNA.
!   Estrutura do DNA (Watson e Crick 1953)
!   Início do desenvolvimento da genética de populações (década
de 30)
!   Fisher, Wright e Haldane
Princípios básicos da genética de
populações
!   Seleção natural pode alterar as frequências dos alelos
rapidamente.
!   Mutação e recombinação geram a variação genética.
!   Padrões de cruzamento e fluxo gênico modelam a
organização hierárquica da variação genética.
!   O Tamanho efetivo populacional regula o processo da deriva
genética
Neo-Darwinismo
!   União entre o conceito Darwiniano de seleção natural e os
princípios mendelianos da herança particulada
!   Huxley (1942) Evolution and Modern Sinthesys
Seleção Natural
Força evolutiva dominante em praticamente todos
os aspectos da mudança evolutiva
!   Seleção Direcional !
Escola Clássica
!   Pouca variabilidade
genética, exceto quando
as pressões seletivas são
heterogêneas no tempo/
espaço ou são
dependentes de
frequência
!   Seleção estabilizadora !
Escola Balanceada
!   Muita variabilidade
genética causada pela
sobredominância pelo
fitness (Dobzhansky
(1955) Genetics and the
origin of species)
Escola Clássica
!   Seleção direcional é o processo dominante numa população
!   Em panmixia as populações são homozigotas para a maioria
dos loci
!   Populações possuem pouca variabilidade genética já que o
ponto de equilíbrio para qualquer tipo de seleção direcional em
um locus dialélico é a fixação
!   Alelos selvagens !
!   Alelo mutante !
Frequência alta
Frequência baixa
!   O alelo mutante que surge é normalmente deletério ou
raramente vantajoso, nesse caso posteriormente se tornará o
selvagem
Escola Clássica
!   Observações em populações de Drosophila mantidas em
laboratório
!   Variação produzida de quatro formas
!
!
!
!
 
 
 
 
Mutação deletérias
Mutação neutra
Mutação vantajosa
Mutação levemente vantajosa/desvantajosa dependendo do
ambiente
Escola Balanceada
! Sobredominância (vantagem do heterozigoto) regra geral na
maioria das populações
!   Alta frequência de heterozigotos (2 ou mais alelos serão
mantidos)
!   Das novas mutações que surgem na população, apenas aquelas
que exibem sobredominância são mantidas na população.
!   Carga genética muito alta
!   Predições sobre a inter-relação entre os loci
Alelos com
frequências
intermediárias
Complexos
gênicos
coadaptados
epsitasia
Desequilíbrio
de ligação
Como observar o polimorfismo?
! Isoenzimas
!
Lewontin (anos 60)
!   Estudo com Drosófilas
!   30% dos loci eram polimórficos
!   Carga genética muito alta!
Como explicar o polimorfismo?
!   Estudos de campo em genética de populações
!   Seleção estabilizadora
!   MHC
!   Heterozigotos para anemia falciforme com frequência alta em áreas
endêmicas de malária
!   Seleção direcional
!   Melanismo industrial nas mariposas
Carga Genética
!   Alguns indivíduos de determinado genótipo são selecionados
!   Aumento da fitness média
!   A quantidade de mortes ou falhas reprodutivas é chamada de
carga (Muller 1950)
!   Essa carga coloca um limite superior na capacidade da
seleção mudar as frequências genotípicas na população
!   O # de mortes não pode ser superior que o excedente
populacional por um longo período.
Carga genética
Substituição
!   Redução na fitness média
causada durante a fixação
das mutações vantajosas
ou eliminação das
deletérias
Segregação
!   Produção de indivíduos
com fitness baixa devido
a reprodução sexuada
!   Recombinação
!   Segregação independente
A carga genética foi usada para
estudar
!   Parâmetros mutacionais em populações:
!   Taxa de fixação de alelos
!   Taxa de alelos deletérios
!   Declínio na fitness associado com alelos deletérios
!   Foi o principal argumento contra a hipótese balanceada
Teoria Neutralista
!   Kimura 1968
!   A maior parte das mutações observadas são neutras e a
principal força evolutiva atuando nas populações é a deriva
!   Se as mutações fossem neutras então a carga genética não
seria tão alta
Debate Neutralista/Selecionista
!   A teoria neutralista prevê que as taxas deveriam ser
constantes ao longo do tempo
!   Dados de sequências proteicas (1970-1980) mostraram que a
variância da taxa não é negligenciável
! Otha (1992) Nearly Neutral Theory
!   O destino da mutação levemente deletéria depende do tamanho
efetivo populacional
!   Se s for alto comparado com o Ne !
seleção
!   Se s for baixo comparado com Ne !
deriva
Teoria Neutralista
!   Atualmente é amplamente aceita e utilizada como hipótese
nula
!   Seleção natural e deriva são vistas como processos ligados
inseparáveis que encontram-se em um contínuo entre os
extremos de pura seleção e pura deriva
Voltando para hoje
!   Se você recebeu metade dos cromossomos do seu pai e a
outra metade da sua mãe por que você não é igual ao seu
irmão?
Voltando para hoje
!   Se você recebeu metade dos cromossomos do seu pai e a
outra metade da sua mãe por que você não é igual ao seu
irmão?
!   Em humanos:
! n = 23
!   223 = 8.333.608
!   8.333.608 x 8.333.608 = 70.368.744.177.664
!   + Recombinação!!!
Algumas definições importantes
!   Gene: Sequência de DNA associada com algum produto
funcional.
!   Marcador genético: qualquer gene ou sequencia de DNA
cuja localização em um cromossomo é conhecida.
! Locus (plural loci): Localização específica em um
cromossomo particular.
!   Alelo: formas alternativas que um marcador pode apresentar
em um determinado locus.
Exemplo da Lactase (gene LCT)
!   Alelos R (produção para com a idade) e P (produção persistente)
!   Genótipo: cópias dos genes herdados de seu pai e sua mãe
coletivamente
!   Homozigoto: genótipos formados por duas cópias alélicas iguais
para um determinado marcador
!   Heterozigoto: genótipo formado por um par de alelos diferente
para um determinado marcador
Dominância e Recessividade
!   Alelo dominante: efeito fenotípico do alelo é expresso
mesmo se houver apenas uma cópia dele no genoma
!   Alelo recessivo: Efeito fenotípico do alelo só é observado em
homozigose
!   No caso da lactase o alelo P é o dominante
!   Não existe relação entre a dominância ou recessividade e a
frequência do alelo
Polidactilia: alelo dominante porém com frequência muito
baixa
!   ABO: Alelo O é o recessivo e o mais frequente
!
Codominância
!   O efeito dos dois alelos é expresso no fenótipo
!   Grupo sanguíneo MN
! Sobredominância: Fitness do heterozigoto é maior do que as
dos homozigotos
!   Alguns loci podem ter alelos dominantes, recessivos e
codominantes
!   Sistema ABO
!   3 alelos
!   6 genótipos
!   4 fenótipos
Mas de onde vêm a
variabilidade genética
!   Mutação refere-se tanto ao processo de alteração do material
genético como ao seu produto, o estado alterado.
!   Mutação somática e Mutação germinativa
!   Male driven evolution
!   Em humanos entram na população 5X mais novas mutações pelo
esperma do que pelos óvulos, simplesmente por que ocorreram
mais divisões celulares nas linhagens germinativas antes da
espermatogênese do que antes da ovogênese em indivíduos da
mesma idade
Substituição
!   A mutação sempre surge em um indivíduo heterozigoto
!   Posteriormente, no início será carregada por poucos
indivíduos na população
!   Se devido a seleção ou deriva a mutação se fixar, ela passa a
ser denominada substituição.
Tipos de mutação
!   Mutação gênica:
!   Substituições (mutações pontuais)
!   Sinônimas
!   Não sinônimas
!   Inserções e Deleções (INDELS)
!   Mudança na ase de leitura
!   As substituições são muito mais frequentes que os INDELS
!   Entre humanos em chimpanzés exitem 10X mais substituições
do que INDELS, em regiões neutras
Exemplos de mutação
!   Mutações pontuais são responsáveis por condições como:
!   Anemia falciforme
!   Puberdade precoce masculina
!   Como muitas substituições diferentes podem alterar a função de
uma proteína, o mesmo efeito fenotípico pode ser observado para
várias diferentes mutações
!   Fibrose cística (afeta 1 em cada 2500nascidos vivos na Europa)
!   + de 500 mutações diferentes
!
Retinite pigmentosa
!   Genes envolvidos em 8 dos 23 cromossomos
!   Hemofilia
!   Varias mutações em dois genes diferentes
Exemplos de mutações
(Não substituições)
!   Doença de Huntington
!   Excesso de repetições da sequencia CAG
!   Gene normal: 10 – 30 repetições
!   Gene mutante: >75 repetições
!   α-talassemia (anemia severa)
!   Deleção causada por crossing over desigual
Exemplos de mutações
(Vantajosas)
Gene FOXP2 associado em humanos a desordens na fala
Taxas de mutação
!   As taxas de mutação são estimativas e não valores absolutos
e dependem muito da forma como são estimadas:
!   A detecção fenotípica da taxa de mutação pode levar a uma
subestimativa da taxa real
!   Mutação reversa: restauração da função original do gene
mutado
Estimativa das taxas de mutação
!   Entre gerações de uma mesma espécie
!   Os organismos devem ser muito fecundos e se reproduzir muito
rapidamente
!
Microorganismos
!   Estimativa das taxas de substituição entre espécies
!   Mutações neutras em teoria são acumuladas em taxas
constantes
!   As taxas são bastante baixas
!   Para mamíferos a taxa varia entre 10-8 e 10-9/pb/geração
Implicações evolutivas das taxas
de mutação
!   Calculo do número de novas mutações únicas que vc deve
ter:
Taxa: 2.5x10-8/pb/geração
Tamanho do Genoma: 7x109pb
175 novas mutações por indivíduo que nasce!
2,5% do genoma consiste de sequências funcionais: 4,3 dessas
mutações tem o potencial de afetar caracteres fenotípicos
!   Numa população de 500.000 humanos: surgem 2milhões de
novas mutações/geração com potencial de afetar o fenótipo.
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Efeitos fenotípicos das mutações
Mutação em genes homeóticos
Efeitos das mutações no fitness
Limites da mutação
!   A taxa de aparecimento das mutações vantajosas vai
depender do número de loci ligados a característica
(poligenia)
!   Tolerância ao cobre em plantas
!   Vários genes associados
!   Resistência a dieldrina (inseticida)
!   Apenas um gene associado a resistência em todos os insetos
Mutação como um processo
randômico
!   Mutação é um processo randômico!
!   Nós podemos prever a probabilidade de ocorrência de um
evento de mutação, mas não qual evento irá ocorrer
!   A chance de uma mutação em particular ocorrer não é
influenciada pelo fato de um organismo estar ou não em um
ambiente no qual a mutação seria vantajosa.