Análise de Solventes Residuais em Produtos Farmacêuticos
XI Salão de
Iniciação Científica
PUCRS
Letícia Grimm1, Michele Bacchi Pallastrelli2, Igor Bordin Vasconcelos2, Denise Milão2, José
Aparício Brittes Funck2 (orientador)
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Faculdade de Farmácia, PUCRS;
Laboratório Analítico de Insumos Farmacêuticos, LAIF/PUCRS
Resumo
Introdução
Na fabricação de formulações farmacêuticas e na síntese química de excipientes e
fármacos é necessária a utilização de um elevado número de solventes orgânicos, que nem
sempre são completamente removidos durante os processos de fabricação. Estes solventes,
além de não apresentarem valor terapêutico, representam risco de toxicidade para o
consumidor e carregam consigo possíveis efeitos adversos, tornando sua análise essencial.O
ideal é que a presença desses indesejáveis solventes seja a menor possível. (Resolução RDC
nº57, 2009; United States Pharmacopeia, 2009; International Conference on Harmonization,
1997).
O teste de solventes residuais é conduzido para avaliar a quantidade de solvente
orgânico presente em determinada formulação e verificar se este produto apresenta a
concentração permitida pela legislação. Estes testes não são, geralmente, mencionados em
monografias específicas, pois os solventes empregados variam de um fabricante a outro.
(United States Pharmacopeia, 2009). No Brasil, o teste de solventes residuais tornou-se
obrigatório através da Resolução RDC nº 57 de 18 de novembro de 2009, que visa
regulamentar o registro de insumos farmacêuticos ativos no Brasil e aprimorar o controle de
qualidade desses produtos.
O nível máximo de solventes presentes em produto acabado (medicamento) permitido
internacionalmente segue as diretrizes do Guia para solventes residuais do Intenational
Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of
Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Este guia classifica os solventes residuais em três
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categorias que estão relacionadas aos riscos potenciais de toxicidade. A classe 1 inclui os
solventes que são considerados mais tóxicos (benzeno, tetracloreto de carbono, dicloroetano,
dicliroeteno e tricloroeteno) e seu uso deve ser evitado na produção de medicamentos, a
menos que seja fortemente justificado por uma avaliação de risco-benefício. Nas classes 2 e 3
os solventes são considerados de menor risco. (United States Pharmacopeia, 2009;
International Conference on Harmonization, 1997)
Uma técnica que pode ser utilizada para analisar a presença ou ausência de solventes
residuais é a de cromatografia gasosa de alta resolução/espectrometria de massas, empregando
um amostrador automático (headspace). Esta técnica é suficientemente sensível para detectar
a presença ou não destes solventes residuais. (Jacq et al, 2008)
O presente estudo tem com objetivo analisar a presença de solventes residuais em
medicamentos genéricos de uso contínuo, através da técnica de cromatografia gasosa
acoplada a espectrometria de massas.
Metodologia
Para a realização das análises será utilizada a metodologia de solventes residuais
preconizada pela USP (United States Pharmacopeia). As amostras insolúveis em água serão
dissolvidas em solvente de baixa volatilidade como dimetil sulfóxido (DMSO) ou
dimetilformamida. Para substâncias solúveis em água será utilizada água como solvente.
As amostras analisadas serão medicamentos genéricos de uso contínuo, como por
exemplo, anti-hipertensivos e diuréticos, adquiridos no comércio de diferentes laboratórios
farmacêuticos.
Serão preparadas duas soluções: uma contendo o padrão e outra contendo a amostra.
Para as substâncias solúveis em água, serão dissolvidas 250mg da amostra e para as
insolúveis, serão 500mg de amostra. (United States Pharmacopeia, 2009)
Serão realizadas análises do branco (solventes utilizados para diluir as amostras), do
padrão, da amostra e da amostra contaminada com o padrão. Estas, individualmente, serão
adicionadas no headspace, em um frasco (vial) selado. O frasco será agitado durante um
minuto antes de iniciar o aquecimento. Logo em seguida, o frasco será aquecido a 80 ºC por
45 minutos para equilibrar o sistema. Os compostos voláteis presentes no espaço vazio do
frasco, serão transferidos para um loop mantido a temperatura de aproximadamente 95ºC. Os
compostos são introduzidos, através de uma linha de transferência (transfer line) aquecida a
105ºC, diretamente no injetor do cromatógrafo gasoso (CG). (United States Pharmacopeia,
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2009) Será utilizado um fluxo de gás Helio, que é um gás inerte, para realizar a separação das
substâncias voláteis. As condições de operação do headspace serão otimizadas de acordo
com a metodologia utilizada para se obter melhor resposta cromatográfica da amostra.
Resultados Esperados
Através deste estudo espera-se avaliar a qualidade de medicamentos genéricos de uso
contínuo disponíveis no comércio. Será possível verificar a presença ou ausência de solventes
orgânicos residuais em formulações farmacêuticas e desta forma, avaliar o grau de exposição
da população que faz uso deste tipo de medicamento.
Referências
United States Pharmacopeia (USP), method 467 - Residual Solvents. Rockville: United States Pharmacopeial
Convention, 2009.
International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for the registration of
Pharmaceuticals for Human Use, Q3C: Impurities: Guideline for residual solvents. 1997.
European Pharmacopoeia 4th edition, Identification and Control of Residual Solvents. Strasbourg, France:
Council of Europe, 2002.
JACQ, K., DAVID, F., SANDRA, P.; A generic method for the analysis of residual solvents in
pharmaceuticals using static headspace-GC-FID/MS, Agilent Technologies publication, 5989-9726EN,
2008.
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução RDC nº 57 de 18 de novembro de 2009.
2009.
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