6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
QUIMIOSSELETIVIDADE
E
GRUPOS PROTETORES
Literatura Específica: Greene, T. W. and Nuts, P. G. M.
Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed. Wiley, 1999.
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
1
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
QUIMIOSSELETIVIDADE
Uma síntese elegante é aquela que evita o uso de grupos
protetores (PG) e utiliza, sempre que possível, reações
quimiosseletivas. Quando se utiliza um processo de
proteção temporário, por mais que se encontre PG
apropriados, são introduzidas duas etapas sintéticas
adicionais, levando à diminuição de rendimento.
Reação quimiosseletiva é aquela em que um grupo
funcional da molécula reage sem que outras
funcionalidades potencialmentes reativas sejam
afetadas.
O
O
NaBH4
OH
OEt
O
OEt
Redução quimiosseleciva de uma carbonila
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
2
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Reações Quimiosseletivas: Oxidações
a: PCC=clorocromato de piridinium;
R
OH
a
R
O
R
b
O
OH
H
PDC= dicromato de piridinium;
Swern oxidation (cloreto de
oxalila, DMSO, trietilamina);
b
b:- Jones reagent (CrO3, H2SO4);
- Dicrom. de K, H3O+ (K2Cr2O7)
R
O
OEt
DIBAL-H
78ºC
R
O
LiAlH4
R
OH
H
(+EtOH)
BH3 or LiAlH4
R
O
OH
LiAlH4
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
3
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Chemoselective reactions: reduction
Redução Quimiosseletiva de cetoésteres
O
OH OH
O
LiAlH4
NaBH4
OH O
OEt
OEt
Redução Quimiosseletiva de enonas
OH
O
OH
NaBH4, Cu(I)
NaBH4, Ce(III)
MeOH
MeOH
Redução
de Luche
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
4
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Reações Quimiosseletivas: Reduções
O
OH
O
1)DIBAL
OH
2) H2O
K OOC
HOOC
1) H2 O
2) BH 3
O
O
HO
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
5
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
O
O
O
?
OH
OEt
É impossível reduzir o grupo éster do acetoacetato de etila
diretamente sem afetar a cetona presente
Solução: usar Grupos Protetores (GP)
Quando não é possível realizar uma reação quimiosseletiva, a
escolha de grupos protetores torna-se um dos fatores decisivos
na realização bem sucedida de um projeto sintético complexo e
desafiador.
O
OH
O
O
HO
O
1) LiAlH4,
2) H3O+
O
OEt
H+
OEt
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
O
OH
6
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Os seguintes critérios devem ser considerados quando selecionar um
grupo protetor apropriado para uma funcionalidade particular.
O grupo protetor deve ser:
i. Facilmente introduzido em elevados rendimentos;
ii. Estável sob as condições reacionais seguintes;
iii. Fácil de ser removido em elevados rendimentos.
Desde que este tópico é extremamente vasto, serão abordados
somente grupos protetores estáveis e associados com as seguintes
funcionalidades:
1. Álcool
2. Cetonas e Aldeídos
3. Aminas
4. Ácidos Carboxílicos
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7
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
PROTEÇÃO DE ÁLCOOIS (R-O-H)
A proteção de álcoois é frequentemente necessária para evitar que:
-os pares de elétrons do {
O } reajam com eletrófilos;
-o próton seja removido do {O-H} acido por bases (ex: Grignard, NaH);
-o {O-H} seja oxidado por vários reagentes
R
O
PG
PG =
O
Me
O
Me
Tetra-hidropiranil (THP)
O
Metoximetil (MOM)
O
Ph
t-Butóxi (tBu)
O
O
Benziloximetil (BOM)
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
Metoxietoximetil (MEM)
Ex de protetores
acíclicos para álcool
na forma de acetal
8
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Di-hidropirano
R
H
OH +
R
O
O
O
THP
DHP
Problema:
geração de
um centro
quiral
Mecanismo
H
-H
ROH + H
O
RO
H
RO
O
O
H
H / H2O
+ ROH
HO
ROH +
O
O
OH
para retirar a proteção
(ou MeOH/H+)
Esse grupo protetor é resistente a agentes redutores, agentes oxidantes, reagentes de
Wittig, reagentes de Grignard e organolítio
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9
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Exemplo
O ,H
HO
EtMgBr
O
H
O
H
Álcool propargílico
CO2
O
O
O
MgBr
O
H
CH3OH
CO2-
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HO
CO2Me
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
OCH3
ROH +
Cl
H
R
O
OCH3
estáveis a oxidação
redução, base
O
O
R-OH
R-O
O
O
piridina
ou
Removíveis
com H3O+
OH
R-OH
H
ROH
1) B
2) CH3OCH2Cl
R
O
R-O
CH2OCH3
• Desvantagem: CH3OCH2Cl é altamente cancerígeno
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11
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Cloreto de tri-arilmetila (Ar3CCl) e cloreto de benzila
Cloreto de tri-fenilmetila
(Cloreto de tritila)
Álcool 1ario
O
N
O
N
O
HO
HO
3CCl
Py
 3C
O

O
KOH
HO
OH
OH
Álcool 2ario
 3C

O
O
O
HO
CH3OH
O
O

H2O

Cl
O
O
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
Cloreto de benzila é
usado quando o substrato é sensível a ácido.
O éter benzílico é clivado
por hidrogenação catalítica ou por sódio em
amônia líquida.
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Proteção usando t-BuOH
O
O
H
H
H
t-BuOH
H
H
H
H
t-BuO
HO
1) LiAlH4
2) H2O
O
OH
O
H
1) (CH3CO)2O
2) H2O, H+
H
H
H
H
3) PCC
H
t-BuO
O
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Cloretos de Trialquilsilano
Têm sido largamente usados ultimamente. Os mais
utilizados são Me3SiCl e Me2Si(-t-Bu)Cl.
R-OH + R3SiCl
Et3N
R-O-SiMe3
F
-
ou
MeOH / H
+
R-OH
Para retirar a proteção usa-se meio ácido ou íon fluoreto. Os
éteres de silício mais lábeis são clivados por metanol ou
metanol + íon metóxido (cat).
O grupo t-butila aumenta a estabilidade do éter de silício.
Esse grupo resiste a condições de oxidação, reduções com
hidretos, reações de Wittig e hidrogenações catalíticas.
muito usado em GC e GC-MS
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Ph
R
Si
O
TMS
(trimetilsilano)
Si
R
O
R
TBDMS
(t-butildimetilsilano)
Fontes de Fluor = Bu4N
R
Si
O
Si
O
Ph
TBDPS
TIPS
(t-butildifenilsilano) (triisopropilsilano)
F , HF
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Exemplo de Proteção de Álcoois
H
O
C5H11
H
O
+
O
OMe Wittig reaction
C5H11
PPh3
OTBDPS
OMe
OTBDPS
mild aqueous acid
(removes acetal, but
not silyl group)
H
PPh3
O
O
CO Et
3 2 +
H
C5H11
H
CO Et
3 2
several steps
C5H11
OTBDPS
C5H11
OTBDPS
OH
O
H
OH
H
iii) PPh3
iv) n- BuLi
OTBDPS
H
H
i) TsCl, Et2N
ii) Nal
H
CO2H
3
C5H11
H
OTBDPS
Leukotriene B4
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Proteção de dióis 1,2 e 1,3
Usa-se acetona, formaldeído, acetaldeído ou benzaldeído.
O composto carbonílico mais usado é a acetona.
R
R
OH
+
R
OH
O
O
H
R
O
Resiste às mesmas condições de
reação que o grupo tetrahidropirano
(bases, organometálicos, oxidantes
e redutores); não resiste a condições
ácidas. É retirado por hidrólise ácida.
acetonídeo
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
PROTEÇÃO DE ALDEÍDOS E CETONAS
Os mais usados são os Acetais
O
R
C
R1 +
OH
HO
H / benzeno
- H2O
etilenoglicol
R
O
R1
O
Resiste a bases, hidretos,
oxidantes, hidrogenação catalítica, organometálicos,
reagentes de Wittig.
destilação azeotrópica de H2O desloca o equilíbrio para a direita
Exemplo:
1) OH OH , H
CH3
CH3
2) Cr(VI)
O
OH
O
H
O
H
O
H
H
É facilmente retirado por hidrólise ácida
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
PROTETORES DE AMINAS
As Aminas necessitam ser protegidas por razões similares aos álcoois
(embora sejam mais nucleofílicas, e o próton do NH da amina é muito
menos ácido do que o do OH do álcool). Assim, diversas estratégias de
proteção utilizadas para os álcoois funcionam, também, para as aminas
[Ex. 1. formação de Benzilaminas; 2. conversão para amidas.]
Nucleófico
N
Grupo Amino
Ácido
N H
Entretanto, há uma classe distinta de PG geralmente usada para
aminas - o grupo carbamato. Útil, há diversos diferentes tipos que
podem ser removidos sob condições complementares. Todos
consistem de um grupo (“dispositivo gatilho”) que é facilmente
removido para permitir a perda de CO2, regenerando a amina livre.
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Esq. geral de proteção de aminas como Carbamatos
Boc, Cbz, Fmoc
O par de
elétrons do N
está menos
disponível.
Dispositivo
Gatilho
=
tBu, Benzila,
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Benzyloxycarbonyl (Cbz)
O
O
H2 / Pd
O
NR2
regeneração
HO
NR2
+
tolueno
CO2 + HNR2
Amina
Cl
O
Cbz-Cl
+ R2NH
O
Amina
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Boc2O
O
R2NH
tBuO
O
O
O
R2N
Base
CO2H
NH2
HN
H2O/ Dioxano
O
Cl
OtBu
R2NH
CO2H
Na2CO3
N
H
TFA
OtBu
O
CO2H
Py
NH2
O
O
N
H
Triptofano
FmocCl
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Base
H
+
HO2C
HO2C
N
H
Aromático
O
O
O
N
H
HO
O
HO2C
N
H
O
HO2C
NH2
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
-CO2
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
SÍNTESE DE AMINOÁCIDOS
EM FASE SÓLIDA
R
Polymer
O
O
R
O
N
H
H
N
n R
H2O/H+
O
O
Polymer
Deprotection
O
H
N
HO
R
n+1
n
N
H
O
O
O
NH2
n R
O
O
+
DCC (dehydrating agent)
R
Polymer
O
O
N
C
DCC
N
O
N
H
n R
R
H
N
O
O
N
H
O
dicyclohexylcarbodiimide,
a versatile dehydrating agent
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
24
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
PROTETORES DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
2-Oxazolinas
O
R
C
N
aminoálcool
OH + HOCH2CH(CH3)2
R
C
O
NH2
2-oxazolinas são resistentes a reagentes
de Grignard e hidretos complexos. Hidrólise ácida de 2-oxazolinas regenera o
ácido carboxílico.
O
R
C
O
OH + HN
R
C
H
N
O
R
H
N
R
C
N
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
C
O
25
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Quando apenas o hidrogênio ácido deve ser protegido,
o ácido carboxílico pode ser transformado em éster.
Ésteres etílicos e metílicos são os mais utilizados; usase hidrólise básica para regenerar o ácido; mais
recentemente usa-se Me3SiI em condições neutras.
•Ésteres benzílicos: retirado por hidrogenólise com H2 / cat.
•Ésteres t-butílicos: sofrem hidrólise ácida facilmente.
H
H
O
O
R
C
O
R
C
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
OH
+
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Exercícios
a)
O
O
CO 2Me
1.
LiAlH 4
2.
H3O +
A
O
cat. H +
B2H 6
1. NaH
B
C
D
.
PhCH
Br
.
NaOH,
2
2
2
H2O2
1.
J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 930.
como desproteger ?
b)
HO
HO
SO2Ph
HO
SO2Ph
TBDMSCl,
Imidazol
DMF, > 79%
TBDMSO
J. Am. Chem. Soc. 1981, 103,2108
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
27
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Exercícios
como proteger ?
c)
MeO2 C
OAc
MeO2CN
O
N COCH2Ph
Br
Et3SiH, PdCl2
TEA, rt, 100%
OTBS
Me O2 C
MeO2CN
H
OAc
NH
Br
OTBS
J. Org. Chem. 1992, 57, 5813
d)
O
Me3Si
CO2Me
HOCH2CH2OH
p-TsOH, PhH
J. Org. Chem., 1984, 49, 4786
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
28
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Evitando o uso de grupos protetores
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
29
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Evitando o uso de grupos protetores
NC
N N
CN
N2 + 2
CN
AIBN
Azo-iso bisbutironitrila
o uso de uma reação radicalar permitiu a transformação
de um brometo em deutério na presença de um álcool
Br
OH
t-BuOH, H+
Br
n-Bu3SnD
AIBN
D
OH
Ot-Bu
Mg, Et2O then D2O
H+/H2O
D
Ot-Bu
sem uso de
grupos protetores
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
30
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Reação de apenas um de dois grupos funcionais idênticos
Monoalquilação de diois usando um equiv. de brometo de etila
HO
OH
Na, xylene
1 eq of EtBr
HO
OEt
63%
HO
+
+
EtO
OH
OEt
easily separated from
the required product
Diois não simétricos
HO
OH
Na, xylene
1 eq. EtBr
HO
+
OEt
EtO
1 : 1
+ diol + diether
OH
(difficult to separate)
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
31
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Reação de apenas um de dois grupos funcionais Idênticos
CHO
CO2H
CO2H
Fujenal diacid
DCC
Formation of
anhydride
CHO
O
O
O
NaBH4
NaOMe
CHO
CO2H
CO2Me
O OH
O
Quimiosseletividade na síntese de produtos naturais
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
32
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Reação de apenas um de dois grupos funcionais idênticos
Redução seletiva pela formação de
um produto menos reativo
NO2
NO2
NH2
NaHS
MeOH
90%
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
NO2
33
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Grupos funcionais que podem reagir duas ou mais vezes
RX + NH3
RNH2 + R2NH + R3NH + R4N+X-
alquilação de aminas
Estratégia para alquilação de aminas
R
X
O
+ NH3
R
NH2
LiAlH4
R
NH2
O
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
34
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Estratégia para alquilação de aminas
O
N H
O
base, RX
N R
O
O
ftalimida
H2NNH2
O
Método alternativo:
Síntese de Gabriel
NH
NH
+
R-NH2
O
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
35
6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Controle quimiosseletivo na alquilação e nitração
de compostos aromáticos
O
MeCOCl ,AlCl3
Friedel - Crafts
acylation
Seletividade conseguida porque o produto é
menos reativo que o MP
NO2
HNO3, H2SO4
< 50 Cº
Aromatic nitration
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
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6 – Quimiosseletividade e Grupos Protetores
Exercícios
O
a)
Me
O
Ph
a partir
de
Me
Br
HO
b)
a partir
de
OH OH
c)
a partir de material
de partida acíclico
Laboratório 2228 – http://www.ufsm.br/lab2228
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