Estratégias para o
desenvolvimento de inovações
farmacêuticas no Brasil1
Antonio Carlos Martins de Camargo2
Bom dia a todos. Fico muito feliz de participar deste evento.
Agradeço a Marisa (Ana Marisa Chudzinski-Tavassi) e a Fernanda (Fernanda Faria) pela organização do Workshop, que é muito
oportuno, depois de sete anos lutando para implantar no Butantan
algo novo.
Minha formação é em Medicina e durante trinta anos ensinei
Farmacologia para estudantes de Medicina, além de lecionar Farmacologia na Universidade de São Paulo. Há exatamente sete anos,
participei da criação do CAT/CEPID pela Fapesp. Para realizar o
desafio de desenvolver um Centro de Toxicologia Aplicada dois requisitos se impunham: primeiro estabelecer um foco, segundo determinar uma estratégia.
Nosso foco principal tem sido o de aplicar conhecimento científico na área de toxinas animais para saúde humana e nossa estratégia foi criar uma plataforma multidisciplinar de pesquisa e inovação em parceria com a iniciativa privada.
Como o CAT/CEPID está dentro do Instituto Butantan, um
instituto de saúde pública, foi preciso utilizar o conhecimento que
nós tínhamos em toxinas para aplicação em saúde pública. Para a
Transcrição de palestra feita no XXII Workshop Temático do CAT / CEPID: Da bancada
ao Produto
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Coordenador do CAT/CEPID-Instituto Butantan. [email protected]
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implantação desse programa, tendo o Instituto Butantan como sede,
era forçoso reconhecer que este instituto de pesquisa do Estado de
São Paulo estava despreparado, não apenas científica e tecnicamente, como não se ajustava à cultura de inovação. Hoje, vemos com
grande satisfação, que não somente grande parte desses obstáculos
foi superada de forma irreversível, mas que estamos também servindo de exemplo para o estímulo da mudança cultural no país.
O ponto de partida para expor o que chamamos de modelo
CAT/CEPID é o de abordar o problema da inovação e do direito da
propriedade intelectual do ponto de vista médico e mercadológico.
Essas questões refletem um conflito básico existente entre a ciência
médica e a indústria farmacêutica. Em poucas palavras, podemos
dizer que, para a indústria farmacêutica, o importante é o mercado,
enquanto que para a ciência médica, o importante é a saúde humana. Para a indústria farmacêutica, a droga ideal seria o instrumento
material capaz tratar a doença; para a medicina, a droga ideal seria
aquela capaz de curar o doente.
Poderíamos, portanto, considerar a droga como conceito de
mercado e o seu correspondente médico seria o medicamento. Essa
diferenciação é muito importante: a droga é para a indústria farmacêutica um objeto de mercado e o medicamento é para a medicina
aquela substância que vai ajudar a curar um doente. A medicina acredita que existe doente e não doença. A doença é um conceito genérico, enquanto o doente é um ser concreto e o mais importante.
Vamos ver como tudo isso se aplica ao programa do CAT/CEPID. Para isso, uma primeira questão que se coloca é estratégia
que adotamos para o desenvolvimento da inovação farmacêutica:
é preciso saber quais são as nossas chances reais de contribuir para
a inovação farmacêutica no Brasil sem ignorar a imensa distância
que nos separa do desempenho desse setor nos países do Primeiro
Mundo. Se nós não partimos do conhecimento do que é o desenvolvimento farmacêutico no mundo, nós correríamos sério risco de
perder todo investimento, re-descobrindo algo já existente. Sobre
isso eu recomendo para todos os que estiverem interessados a leitura desse estudo feito pela Organização Mundial de Saúde sobre
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inovação e direito à propriedade intelectual para os países em desenvolvimento. Esse estudo aborda muitos aspectos que estão sendo trabalhados, de certa forma intuitivamente, pelo CAT/CEPID.
Analisando o desenvolvimento das grandes indústrias farmacêuticas mundiais, observamos que elas utilizam um caminho que envolve a geração de fármacos utilizando conhecimentos extremamente
complexos (definição de alvos) e a descoberta de drogas por tentativa
e erro. Esse procedimento está sendo descontinuado não apenas pelo
alto custo do processo, mas porque tem levado a gerações de moléculas com sérios efeitos colaterais (Vioxx, por exemplo).
A exigência crescente de remédios mais eficazes e seletivos tem
estimulado o investimento na fisiopatologia das doenças e no mecanismo de ação das drogas. Além disso, tem crescido a importância
do uso de biomarcadores que são coadjuvantes do tratamento médico-terapêutico. Os biomarcadores existem muito em função da
pressão que existe no mercado para que se identifique no doente a
causa de sua patologia. A farmacogenômica mostrou aquilo que já
sabíamos, ou seja, as diferenças genéticas entre os doentes obrigam
que os medicamentos sejam ajustados àquele doente e não àquela
doença. Para isso os ensaios clínicos são essenciais, e caríssimos,
pois evitam a introdução de uma droga perigosa no mercado. A
indústria farmacêutica gosta de desenvolver os medicamentos sem
trabalhar muito com a questão dos mecanismos moleculares, pois
isso envolve ciência, que é cara e demorada. No entanto, cada vez
mais, é isso que é predominante. Ainda mais pela crescente prevalência das doenças crônico-degenerativas.
O modelo utilizado pelas grandes indústrias farmacêuticas, a
partir dos anos de 1990, diz respeito aos grandes projetos Omics,
(Genomic, Proteomic, Metabolomic). Utilizando este processo, as indústrias farmacêuticas identificam o alvo putativo, quer dizer, a molécula-alvo. Ao identificá-lo é possível descobrir, por exemplo, que a
desregulação de uma enzima poderia ser corrigida com uma droga
(bala mágica) debelando os efeitos de uma determinada patologia.
O que a indústria farmacêutica fez nesses últimos anos foi criar,
através da química combinatória, moléculas pequenas, portanto
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baratas. Por um processo químico gera-se milhões de derivados
de uma molécula gerada artificialmente – xenobióticos, portanto
– uma das quais poderia, teoricamente, ser aquela bala mágica. Assim, se houvesse, para cada doença um alvo, teríamos um remédio
para todos os alvos. Desses milhões de moléculas geradas artificialmente, selecionadas por um processo automatizado chamado high
throughput, centenas delas podem ter uma certa especificidade para
esse alvo. Por um processo de refinamento, chegaríamos, por exemplo, a cinco moléculas ativas e essas seriam drogas a serem testadas
em humanos. Portanto, a droga seria uma molécula artificial, criada pelo homem para afetar um determinado alvo que ele escolheu
como alvo de uma determinada doença. Esse é o modelo utilizado
pela indústria farmacêutica nos últimos quinze anos e, com esse
modelo, a indústria farmacêutica tem gastado dezenas de bilhões de
dólares com um número decrescente de sucesso.
Será que nós deveríamos utilizar esse modelo, que tem se mostrado economica e terapeuticamente pouco favorável e que tem
sido desestimulado até mesmo nos países ricos? Se nós quiséssemos
seguir esse modelo para a descoberta de novas drogas, nós teríamos
que ter à nossa disposição 10 a 12 bilhões de dólares por ano, que
é o que a indústria farmacêutica americana gasta.
Evidentemente, se esse modelo tivesse dando certo, nós deveríamos nos engajar nesse processo com pouca ou nenhuma chance de
competir nesse mercado de descobertas de novas drogas.
O sistema Omics criou um número imenso de alvos possíveis
para a explicação das doenças e, durante esse processo, verificouse que esses alvos estavam todos interligados, porque uma doença
nunca é monoespecíficae sim multifatorial.
A tentativa de interpretar uma doença ligando todos os alvos
possíveis tem levado a um emaranhado tão complexo que não tem
sido de grade utilidade ao desenvolvimento de novas drogas. Nós,
no Brasil, não teríamos condições e nem capacidade de conseguir
resultados, pois isso exige o desenvolvimento de uma parafernália
de tecnologia e de pessoal, utilizada pelas grandes indústrias farmacêuticas, inviável para nossa realidade.
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Levando em consideração que as toxinas foram moléculas selecionadas pela natureza, que têm alvos específicos e que poderiam
sinalizar sua aplicação de maneira mais seletiva, nós encontramos
aí uma possibilidade. O que as moléculas obtidas pelo processo descrito anteriormente pode ser muito específica (baixa dose) mas não
tem muita seletividade; as toxinas têm a possibilidade, principalmente as toxinas animais, de serem moléculas com alta seletividade.
O CAT/CEPID adotou as toxinas como ferramenta utilizando esse
racional para descobrir novas drogas, biomarcadores e novos alvos
terapêuticos.
Nesse cenário, a nossa chance, a nossa única chance eu diria,
para um país em desenvolvimento, seria utilizar o conhecimento
científico aplicado à fisiopatologia e ao mecanismo de ação de produtos naturais de estrutura quimicamente definidas. O conhecimento da fisiopatologia das doenças é indicativo de como é possível
atuar no seu tratamento. É preciso ter confiança no mecanismo de
ação de determinadas disfunções que acontecem no metabolismo,
por exemplo, do organismo e que resultam em uma determinada
patologia. A partir do conhecimento do mecanismo, se faz o desenvolvimento de moléculas e dos seus mecanismos de ação, para
depois entrar no mercado. Esse é o caminho que está sendo proposto (crescente literatura nessa área), significa uma mudança de paradigma da indústria farmacêutica, adotando uma abordagem muito
mais centrada na fisiopatologia das doenças e no conhecimento do
mecanismo de ação das drogas.
O que o CAT/CEPID tem feito é uma adaptação desse modelo
à toxinologia. E o que é a toxinologia senão a toxina que é injetada e produz uma doença? Por exemplo, a toxina animal produz
uma doença que é criada por um único fator da toxina. Mas são
centenas de fatores concorrendo, sinergisticamente atuando para
produzir uma disfunção daquele organismo, alterando sua homeostase. Então, sabemos que a fisiopatologia do envenenamento é
explicada por inúmeros fatores daquele veneno e que esses inúmeros fatores concorrem, cada um deles, para um efeito sinérgico patológico, desencadeando uma doença. Estudando cada um desses
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fatores você pode gerar um conjunto de informações extremamente interessantes, descobrir novos alvos ou mesmo poder utilizá-lo
como molécula líder para o desenvolvimento de uma droga. Nesse
ponto dependemos apenas da cabeça do pesquisador, da perspicácia dele em perceber onde está a possibilidade de fazer uma
invenção. É na análise dos diferentes componentes de um veneno
e sabendo como esses componentes atuam num processo geral,
que nós encontramos, muitas vezes, a aplicação dos venenos para
a produção de medicamentos. Isso envolve uma série de fatores
que são estudados hoje por grupos de pessoas e leva em consideração os subtipos de doenças, os mecanismos de ação e os alvos
possíveis. Além disso, os venenos são importantes biomarcadores
de doenças. São moléculas altamente seletivas, que sinalizam uma
determinada patologia.
Esse é um exemplo brasileiro do uso desse processo de descoberta de drogas: o estudo da fisiopatologia e o que o estudo de venenos pode contribuir para o desenvolvimento da ciência biomédica.
As maiores contribuições brasileiras na área da biomedicina
foram dadas pelo professor Rocha e Silva (Maurício da Rocha e
Silva, 1910-1983) que, utilizando o veneno da jararaca, descobriu a
bradicinina, fundamental no controle da pressão arterial. Utilizando essa mesma abordagem, Sérgio Ferreira descobriu moléculas que
faziam a potenciação da bradicilina gerada pelo veneno. Vejam só,
o veneno gerando uma patologia que é a desregulação da pressão
arterial, provocando a liberação de bradicinina, agente vasodilatador, e depois contribuindo para que essa vasodilatação seja desastrosa para o organismo, através das moléculas que o Sérgio Ferreira
identificou e que deram origem ao desenvolvimento do Captopril.
Se aprofundarmos o estudo do veneno da jararaca, por exemplo,
veremos que ele atua provocando mudanças agudas e outras que são
mais lentas. Para cada uma delas existem toxinas, não só uma, mas
várias que afetam e desregulam a homeostasia do sistema cardiovascular. Se, para cada uma delas, isolarmos os fatores para estudo,
muito provavelmente poderemos chegar a resultados aplicáveis.
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Nas mudanças mais lentas, também existem outras toxinas que
provocam alterações sutis no equilíbrio da homeostase, alteração
na pressão arterial, no controle da coagulação e em uma porção de
outros fatores importantes e que têm toxinas específicas, responsáveis por cada um deles. O resultado da homeostase da pressão pode
ser regulado por fatores neurais, humorais e parácrinos. Refinando
esse estudo, o CAT/CEPID tem mostrado que o veneno da jararaca possui toxinas capazes de interferir na regulação neural, com
aplicações específicas para ela. É capaz de mexer também com a
regulação humoral. Isso é bem conhecido no caso da bradicinina.
Agora nós estamos investindo muito mais na regulação parácrina,
especialmente voltada para a regulação produzida pelo óxido nítrico. O fato é que, se isolarmos essas toxinas específicas e estudarmos
cada uma delas em particular, temos a chance de encontrar uma
aplicação desse conhecimento.
Utilizando essa abordagem e a fisiopatologia, foi possível identificar, dentro do Instituto Butantan, linhas de pesquisa que caminhavam na direção de uma aplicação muito clara. Na maioria das
vezes, resultante de muitos anos de trabalho de vários pesquisadores. Na prática, esse processo resultou em apoio para o desenvolvimento de varias patentes que surgiram na identificação desses
possíveis fármacos. A abordagem do CAT/CEPID já tem, portanto,
resultados práticos.
Com a criação do Laboratório de Pré-Formulação, foi possível
usarmos aquela molécula natural a fim de realizar modificações dentro dela. Utilizando-a como molécula líder, testamos novamente as
suas ações, após as modificações, sobre a produção de óxido nítrico.
O melhor resultado foi conseguido com uma molécula que produziu
uma liberação maciça de óxido nítrico. A complexidade do veneno é
tão espetacularmente grande e interessante, que o CAT/CEPID está
encontrando toxinas que são capazes de interferir com o aspecto da
regulação gênica. Temos outras toxinas que são capazes de mexer
com produção de liberação de cálcio intracelular, aumentando a formação do complexo entre a calmodulina e a NO sintase. Outras toxi147
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nas são capazes de interferir com o receptor GPCR ainda não caracterizado (possivelmente órfão). Outras dessas toxinas são capazes de
aumentar a produção de óxido nítrico, aumentando o fornecimento
de arginina para a produção de óxido nítrico. Ou seja, se dissecarmos
o veneno em suas ações específicas, encontraremos possibilidades de
aplicações diferentes para cada uma delas.
Qual é o modelo CAT/CEPID então para o desenvolvimento de
inovações? Focar em candidatos bioativos, que sejam terapêuticas
inovativas, que atinjam novos targets e que sejam biomarcadores
de interesse médico; identificação de moléculas líderes e derivadas
com atividades biológicas e derivativas, com atividade biológica em
modelos animais; que tenham novos mecanismos de ação e que permitam uma propriedade intelectual segura.
Mas o que o CAT/CEPID fez de errado nesse período, errado
porque nós não tínhamos conhecimento, foi oferecemos a parceria
com a indústria farmacêutica muito precocemente. Deveríamos ter
uma evolução maior nas bancadas antes. O que nós estamos propondo agora é que, ao identificar, ou mesmo suspeitar que uma determinada toxina tenha uma possibilidade de gerar um novo medicamento, um novo fármaco, o pesquisador e/ou grupos de pesquisadores
criem um pequeno negócio. A Fapesp estimula esse tipo de ação.
Cria-se um Projeto PIPE em uma empresa e esse projeto é o responsável pelo desenvolvimento desta fase de pesquisa laboratorial, utilizando recursos públicos, não reembolsáveis e portanto sem aquele
compromisso com a industria farmacêutica que vai bloquear e criar
grandes dificuldades no desenvolvimento da linha de pesquisa. Além
disso, é possível utilizar recursos púbicos que é o PIPE Fase II, por
exemplo, para chegar até a Fase I, que é o emprego em recursos humanos. A partir dessa fase é interessante fazer a parceria com a iniciativa privada, pois o pesquisador já tem em suas mãos alguma coisa
muito mais sólida para ser oferecida. Esse é o caminho tradicional
da indústria farmacêutica americana. É um caminho completamente
diferente, baseado no estudo da fisiopatologia dos processos. E o que
acontece com essas patentes que nós geramos? Nossa primeira pa148
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tente é genérica. Ela não vale muito. O valor dela é quase irrisório ao
final do processo de desenvolvimento de uma droga. Por que? Porque
ela vai gerar novas patentes e essas patentes é que vão ser importantes para gerar os recursos do desenvolvimento. E essas patentes vão
ficar, todas elas, na mão da indústria farmacêutica. Então, o nosso
pesquisador que foi o responsável pelo desenvolvimento dessa fase
inicial, poderá não ter participação nas novas patentes. O pesquisador deveria estar agregando valor à propriedade intelectual inicial,
antes da negociação com as empresas.
Nesse contexto, quais são as chances da ciência? Estou falando em ciência, pois estou considerando desenvolvimento de inovações baseado na ciência e não em inovação incremental. Quais
são as chances de contribuir para o desenvolvimento de inovações
farmacêuticas no Brasil? A proposta do CAT/CEPID, que estou
procurando incentivar, considerando que vivemos num país tão
despreparado para desenvolver com sucesso suas patentes farmacêuticas (obstáculos jurídicos não dão segurança aos investidores),
é o apoio a pequenas empresas farmacêuticas biotecnológicas, com
a co-titularidade do pesquisador inventor. Isto não significa espoliar
o governo, ou espoliar os órgãos do governo. Nada disso! Porque
o pesquisador inventor, tem toda a flexibilidade possível, inclusive
legalmente, de fazer um contrato com sua instituição, de tal forma
que ele divida com ela os benefícios gerados por esse processo.
Os fundamentos dessa proposta são os seguintes:
1) Não há impedimento legal. As leis brasileiras oferecem essa
flexibilidade. A Lei de 1996, de propriedade intelectual, e a
Lei de Inovação de 2005 permitem que a instituição transfira
para o pesquisador inventor toda ou parte da sua titularidade. A lei de inovação também reitera esse mesmo aspecto.
2) As inovações interessam mais ao país que às suas instituições. Isso é muito importante lembrar. Interessa mais ao país
utilizar e alavancar o desenvolvimento através das inovações. Isso o Japão entendeu logo depois da Primeira Guerra
Mundial. Percebeu que não adiantava as instituições ficarem
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brigando pela titularidade das patentes, criando dificuldades
para a negociação; interessava mais ao país do que a instituição. Além disso, é importante ressaltar que, como a instituição é dona da primeira patente e a primeira patente não
vai valer nada, as instituições recebem muito pouco. É assim
em todo mundo. Um estudo feito pela Organização Mundial
da Saúde mostra exatamente isso, as instituições aguardam
a finalização do desenvolvimento, licenciando precocemente
a descoberta.
Outro aspecto da questão é que a co-titularidade do Governo
inibe os investimentos privados. Nós estamos vendo isso hoje.
Nenhuma empresa no mundo gosta de negociar com o Governo, ainda mais aqui no Instituto Butantan, que é um órgão
ligado diretamente ao Governo do Estado. O Governo teria
que vir aqui discutir sobre licenciamento e outros assuntos
a ele relativos, o que não vai acontecer. E, além disso, pela
Constituição Estadual, não basta o Governador autorizar, é
preciso também a autorização da Assembléia Legislativa. O
Artigo 272 da Constituição do Estado de São Paulo diz que
há necessidade da Assembléia Legislativa fazer isso. Sendo
assim, com todos estes empecilhos, inovação é apenas uma
palavra bonita, mas sem nenhum sentido no Brasil.
3) A parceria com a iniciativa privada garante o retorno dos
investimentos públicos. Quer dizer, é a iniciativa privada
que tem o perfil do investidor de risco, não o governo. O
Governo não pode fazer investimento de risco. E é responsabilidade da iniciativa privada fazer com que haja retorno
dos investimentos públicos no desenvolvimento da ciência.
4) A participação do pesquisador é essencial e a indústria farmacêutica, especialmente a indústria farmacêutica nacional,
não tem cientistas interlocutores dentro das empresas. No
entanto, quem vai desenvolver a inovação é o pesquisador
e sua equipe. Nossa experiência com o Coinfar (Consórcio
de Indústrias Farmacêuticas) tem mostrado que é o pesqui150
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sador, realmente, quem vai decidir como o processo deve
ser feito. Pode-se contratar empresas fora, mas no final das
contas, quem está lidando com o desenvolvimento é o pesquisador, é sua equipe.
5) Se o pesquisador tivesse a co-titularidade e sua própria empresa, apta a negociar com o Governo e com as empresas,
estimularíamos o empreendedorismo. Isso é muito importante, isso tem sido fundamental em todos os países desenvolvidos, nos Estados Unidos principalmente. É assim que
absorvem pesquisadores e técnicos, complementam a cadeia
produtiva. Porque os pesquisadores têm a percepção daquilo que é necessário para complementar a cadeia produtiva.
Isso aumenta muito as chances de sucesso. Previne desperdício e insucesso.
6) Outro ponto importante, é o risco do aviltamento da pesquisa científica e do pesquisador. Os cientistas brasileiros vendem muito barato o que conhecem. Todo o desenvolvimento
da nossa pesquisa, todo o conhecimento que nós criamos,
todos os alunos que nós treinamos. Todo o investimento intelectual que é feito pelo cientista, é vendido barato. Ele está
aviltando a pesquisa científica e se aviltando conseqüentemente. Por que? Porque o pesquisador científico, especialmente no Butantan, ganha de 5 a 12 vezes menos do que
um pesquisador nos Estados Unidos. Além disso, aumenta a
probabilidade de retorno financeiro ao inventor. Quer dizer,
se o pesquisador não é parte da titularidade da primeira patente, vai perder toda a chance de ter um retorno financeiro.
E ele merece, mais do que ninguém ter essa possibilidade.
Eu quis fazer esta exposição, sobre este assunto, para debater
depois com vocês. Obrigado.
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