Departamento de Microbiologia
Instituto de Ciências Biológicas
Universidade Federal de Minas Gerais
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Antibacterianos
Introdução
Os antibióticos e os quimioterápicos interferem nas atividades da célula bacteriana, causando sua
morte ou inibindo seu crescimento. Os antibióticos são substâncias produzidas por microrganismos.
Mais da metade deles são produzidos por espécies de Streptomyces, bactérias filamentosas que
comumente habitam o solo. Uma minoria dos antibióticos são produzidos por bactérias do gênero
Bacillus, e outros são produzidos por fungos, a maioria do gênero Penicillium e Cephalosporium.
Os quimioterápicos são agentes sintéticos, e assim como os antibióticos, podem ser classificados tanto como bactericidas, bacteriostáticos ou bacterioĺíticos. Entretanto, algumas drogas tipicamente bacteriostáticas podem ser bactericidas para determinadas espécies de bactérias. De modo
geral, reconhecem-se três mecanismos básicos de ação de antimicrobianos (Fig. 1):
- Bactericida: agente capaz de causar a morte do microrganismo, mas não há lise celular;
- Bacteriostático: agente que interfere no crescimento ou replicação do microrganismo, mas
não ocorre morte celular;
- Bacteriolítico: há indução da morte celular por lise.
Com relação à classificação deve-se levar em
consideração que as classes possuem acentuadas diferenças entre si, tanto em seu espectro de
ação, quanto em seus mecanismos e propriedades gerais. A classificação dos antimicrobianos,
mais comumente utilizada, é feita com base em
seu mecanismo de ação:
- Agentes que inibem a síntese da parede Figura 1. Efeito dos antibióticos no crescimento dos micelular bacteriana.
crorganismos.
- Agentes que agem diretamente na
membrana celular do microrganismo, afetando
sua permeabilidade.
- Agentes que causam inibição reversível da síntese protéica, alterando a função das subunidades ribossômicas (30S ou 50S).
- Agentes que se ligam à subunidade 30S e alteram a síntese protéica, resultando em morte
celular.
- Agentes que agem no metabolismo bacteriano dos ácidos nucléicos.
- Agentes antimetabólitos que bloqueiam enzimas essenciais ao metabolismo do folato.
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Fig. 2: O esquema representa os alvos de ação das principais classes de antimicrobianos.
Um antimicrobiano ideal possui ação antibacteriana seletiva, é bactericida, não produz graves
efeitos adversos, não induz resistência bacteriana, é eficaz por via oral e parenteral e é capaz de
atingir o sítio de infecção. No entanto, é difícil se dispor de um antimicrobiano ideal. Dessa forma,
o antimicrobiano de escolha é o que se adapta à realidade, levando em consideração as condições
gerais do paciente, tratando-se da droga mais ativa, menos tóxica, de menor custo e que seja capaz
de atingir o local da infecção.
Entende-se, portanto que o sucesso da terapia de uma infecção depende de vários fatores, tais
como: local da infecção, concentração do antibiótico no local da infecção (que deve ser suficiente
para afetar o microrganismo, mas não deve ser tóxico às células hospedeiras), defesas do hospedeiro (estado imunológico) e fatores locais (pH baixo, concentração elevada de proteínas). Dessa forma,
mesmo que testes “in vitro” demonstrem que o microrganismo é sensível a determinada droga,
não se pode concluir tal fato apenas com base nos testes “in vitro”, uma vez que vários dos fatores
já citados influenciam na determinação de susceptibilidade do microrganismo à droga em questão.
Conclui-se, portanto, que para que se tenha uma droga eficaz, ela deve ser capaz de atingir o alvo,
ligar-se nele e interferir na sua função.
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Principais grupos de antibióticos
1- ß-lactâmicos
Possuem uma proteína específica de ligação na membrana celular conhecida como protein binding penicillin
(PBP) e a partir daí, interferem na síntese da parede celular, levando à morte bacteriana.
Os mecanismos de resistência bacteriana são proporcionados pela produção de enzimas inativadoras (beta-lactamases), pelo impedimento da interação entre o
antibiótico e a PBP-alvo e a modificação da estrutura Figura 3: Estruturas químicas dos grupos de ß-lactâmicos
das PBP, impedindo a ligação do antibiótico.
Penicilinas
Trata-se de um grupo de drogas altamente eficiente, com toxicidade baixa e podem ser produzidas
tanto naturalmente quanto de forma semi-sintética. As penicilinas previnem as ligações transversais dos peptideoglicanos que interferem com os estágios finais da construção da parede celular
bacteriana, o que permite classifica-los como bactericidas. Possuem excreção renal, além de hipersensibilidade, com imunogenicidade comum aos grupos, como efeito colateral principal. Os principais subgrupos estão listados na tabela 1:
Penicilina
Nome Comercial
Penicilina G
Penicilina V
Benzetacil
Meticilina
Ampicilina
Amoxacilina
Oxacilina
Carboxipenicilina
Ureidopenicilina
Meticilina
Amplacilina
Amoxil
Staficilin-N
Timetin
Meracilina
Tazocin
Tabela 1: Principais sub-grupos da Penicilina
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Cefalosporinas
Apresentam o mesmo mecanismo de ação das penicilinas,entretanto, possuem um espectro antibacteriano mais amplo, são resistentes a várias ß-lactâmases e dispõem de melhores propriedades
farmacocinéticas. Sua classificação em gerações leva em consideração as semelhanças em farmacocinética e o espectro antibacteriano. Aumentando as gerações há aumento de atividade para
bastonetes Gram-negativos e diminuição de ação para cocos Gram-positivos (devido à diminuição
da afinidade das drogas pela proteína de ligação da membrana bacteriana). Exceção se faz às cefalosporinas de 4ª geração, as quais mantêm atividade para os cocos Gram-positivos semelhante às de
1ª geração. A maioria das cefalosporinas são injetáveis, mas algumas poucas são de administração
oral. As cefalosporinas normalmente são mais caras do que as penicilinas. São exemplos de cefalosporinas:
- 1a geração: Ex: Cefotaxim
- 2a geração: Cefaclor
- 3a geração: Ceftazidima
- 4a geração: Cefepima
Os mecanismos de resistência bacteriana são: diminuição da afinidade pelas proteínas ligadoras de
alfa-lactâmicos situadas na membrana celular por mudança em sua estrutura; redução da permeabilidade dos poros da membrana à droga; produção de beta-lactamases (inativação hidrolítica dos
antibióticos).
Monobactâmicos
Possuem aplicabilidade clínica limitada, devido ao seu custo elevado e atividade somente contra
bactérias gram-negativas aeróbias.As anaeróbias e as bactérias Gram positivas são resistentes. A
grande vantagem é que eles podem ser utilizados para tratar organismos sensíveis sem comprometer a população normal de bactérias.
Os mecanismos de resistência bacteriana são os mesmos das cefalosporinas. Os monobactâmicos
não induzem beta-lactamases e não possuem reação de hipersensibilidade cruzada com outros beta-lactâmicos; assim, constituem opção interessante se ocorrem tais reações com o uso de outro
antibiótico do grupo, como o Aztreonam.
Carbapenêmicos
Esses antibióticos possuem espectro de atividade especialmente amplo, com poucas exceções. A
Primaxina que é uma combinação de Imipenem e Cilastatina é um dos representantes desse grupo.
Testes tem demonstrado que a Primaxina é ativa contra 98% dos organismos isolados de pacientes
hospitalizados.
2- Macrolídeos
Tratam-se de drogas bacteriostáticas com amplo espectro de atividade contra as bactérias gram
positivas, porém, grande parte das bactérias gram negativas são resistentes aos macrolídeos. Eles
agem ligando-se à subunidade 23S do RNA ribossomal, impedindo portanto, a extensão do polipeptídeo. O macrolídeo mais conhecido é a eritromicina, e modificações na sua estrutura deram origem
a azitromicina e claritromicina. A Eritromicina, por exemplo, é a droga de escolha para tratamento
específico de legionelose e pneumonia por Mycoplasma e Clamydia.
Os cetolídeos são derivados semissintéticos da eritromicina, e são mais estáveis em meio ácido. A
telitromicina é o único exemplo comercializado atualmente. Ela apresenta uma boa atividade contra
bacilos Gram positivos e alguns anaeróbios, mas principalmente contra patógenos intracelulares
como Legionella, Mycoplasma, Chlamydia e Rickettsia.
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3- Cloranfenicol
Possui ação bacteriostática, através de inibição da enzima envolvida na formação das ligações peptídicas, bloqueando a união dos aminoácidos na formação da cadeia polipeptídica.
Apresenta estrutura simples e pequena, com custo relativamente baixo para sua síntese. O tamanho
da molécula permite difusão ampla nos tecidos e líquidos orgânicos, o que pode causar sérios efeitos colaterais, como por exemplo, a supressão da medula óssea.
A resistência ao Cloranfenicol é devida à destruição do fármaco por uma enzima( cloranfenicol acetiltransferase ), que está sob o controle dos plasmídeos.
4- Lincozamidas
Apresenta o mesmo mecanismo de ação do cloranfenicol, sendo anaerobicida excepcional. Sua aplicação, portanto, reside em infecções contra estafilococos e bacilos Gram negativos anaeróbios. Seu
custo é comparável ao do cloranfenicol ou metronidazol. Tal antibiótico não penetra a barreira hematoencefálica e penetra pouco nos seios paranasais. Como exemplo, tem-se a Clindamicina.
5- Oxazolidinonas
São uma classe de antibióticos de espectro de ação restrito. Agem na inibição da síntese protéica
através da ligação à subunidade 50S, levando ao bloqueio do início da tradução. Sua ação é, portanto, bacteriostática. Essas drogas são completamente sintéticas, o que pode tornar o desenvolvimento de resistência mais lento. Como exemplo, tem-se a Linezolida, a qual é geralmente utilizada para
o tratamento de infecções causadas por enterococos multirresistentes.
6- Aminoglicosídeos
Os antibióticos dessa classe exercem suas funções atravessando a membrana externa bacteriana
no caso das Gram negativas, a parede celular e a membrana citoplasmática, até chegarem ao citoplasma, onde interrompem a síntese proteica. Isso acarreta em interrupção prematura da tradução,
com desligamento do complexo ribossômico e, finalmente, em uma proteína incompletamente sintetizada. Possuem ação bactericida pela capacidade de se ligarem irreversivelmente aos ribossomos.
O mecanismo de resistência bacteriana é de origem plasmidial por enzima inativadora. Também
pode ocorrer interferência na ligação ao ribossomo ou diminuição da permeabilidade.
Como o transporte através da membrana celular é um processo que requer energia, as bactérias
anaeróbias são frequentemente resistentes a essa classe de antibióticos.
São eficazes, principalmente contra bactérias entéricas Gram negativas, são de baixo custo, além
de possuírem menor potencial de indução de resistência no ambiente hospitalar. Porém, possuem
diversos efeitos colaterais, como danos permanentes ao nervo auditivo e lesão nos rins. Exemplos:
Estreptomicina, neomicina, gentamicina, e outras.
7- Tetraciclinas
Possuem ação bacteriostática, através da aderência à subunidade 30S ribossômica, impedindo que
o mRNA se ligue ao sitio aceptor . São efetivas contra bactérias gram-positivas e gram-negativas.
O mecanismo de resistência pode ocorrer pela diminuição da penetração do antibiótico para o interior da célula bacteriana, pelo efluxo ativo do antibiótico para fora da célula, por modificação
enzimática do antibiótico ou por alteração do sítio alvo no ribossomo.
As Tetraciclinas são muito utilizadas no tratamento de infecções do trato urinário, pneumonia causada por Mycoplasma pmeumoniae e infecções por Riquétsias e Clamídias. Possuem como efeito
colateral escurecimento permanente dos dentes, sendo contra-indicada em crianças. São hepatotóxicas, nefrotóxicas e podem desencadear sintomas gastrointestinais, alterações neuro-sensoriais e
pseudotumor cerebral. Nessa classe tem-se a Tetraciclina, a Doxiciclina e a Minociclina.
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8- Glicopeptídeos
Apresentam um múltiplo mecanismo de ação:
inibição da síntese do peptideoglicano da parede celular em bactérias Gram positivas, alteração da permeabilidade da membrana citoplasmática e interferência na síntese de RNA
citoplasmático. Nesse grupo incluem-se a Vancomicina e a Teicoplanina.
A Vancomicina é utilizada para o tratamento
de infecções causadas por Staphylococcus resistentes e contra bactérias Gram positivas re- Figura 4: Principais grupos de antibióticos que interferem na
síntese protéica e os locais em que possuem sua ação.
sistentes aos antibióticos ß-lactâmicos. É inativa contra bactérias Gram negati
vas, pois sua molécula é muito grande para atravessar a membrana externa dessas bactérias.
O principal mecanismo de resistência é a presença do gene vanA e vanB, os quais podem ser transportados em plasmídeos.
9- Metronidazol
Possui ação bactericida, sendo que a droga, após sua ativação, se complexa ao DNA inativando-o e
inibindo a replicação. Possui grande eficácia no tratamento de graves infecções causadas por bactérias anaeróbias.
A emergência de resistência é rara neste grupo, porém pode ocorrer devido à diminuição da entrada
do antimicrobiano ou da eliminação dos compostos citotóxicos antes que estes possam interagir
com o DNA do hospedeiro.
10- Quinolonas
Drogas bactericidas que atuam na síntese de DNA bacteriano, inibindo a DNA-girase, enzima essencial à sua replicação, recombinação e reparo, levando à quebra do DNA. Apresentam amplo espectro, pois apresentam excelente atividade contra bactérias Gram positivas e Gram negativas, porém
possuem baixa atividade contra anaeróbios.
A resistência é, em geral, de origem cromossômica, devido à mudançano sitio de ligação da droga,
ou também pode ocorrer a superexpressão de bombas de efluxo que eliminam o fármaco de dentro
da célula.
- Quinolonas de 1ª geração: ácido nalidíxico, ácido oxolínico e Cinoxacino. São drogas de
espectro reduzido e só são utilizadas para tratamento de infecção do trato urinário. Ativo contra
alguns bacilos Gram negativos e não possuem atividade contra bactérias Gram positivas.
- Quinolonas de 2ª geração: obtidas pela introdução de um átomo de flúor em sua estrutura
- Fluoroquinolonas. São drogas de amplo espectro, pois apresentam excelente atividade contra bactérias Gram negativas e positivas. Os representantes são: ciprofloxacino, norfloxacino, lomefloxacino e ofloxacino.
- Quinolonas de 3ª geração: tem como característica o uso em dose única e maior atividade
contra cocos Gram-positivos, bactérias anaeróbias e Pseudomonas aeruginosa, em relação as quinolonas de 2ª geração. São representantes: levofloxacino, clinafloxacino, gemifloxacino, esparfloxacino, gatifloxacino, pefloxacino e moxifloxacino.
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11- Rifampicina e Rifabutin
Produzidos semissinteticamente a partir do processo
de fermentação do Streptomyces mediterranei. Seu
mecanismo de ação deve-se à inibição da síntese de
RNA, pois se liga fortemente à RNA polimerase dependente de DNA. O uso mais importante da Rifampicina é contra as micobactérias, clamídias, poxvírus
e no tratamento da tuberculose e da lepra. Um efeito
colateral dessa droga é o surgimento da cor laranja-avermelhado na urina, nas fezes, na saliva, no suor e
até nas lágrimas. Não é absorvida pelo trato gastrointestinal e desenvolve rápida resistência bacteriana, indicativa de utilização sempre em associação com um
ou mais antibióticos eficientes. A resistência bacteriana acontece devido à alterações da RNA polimerase.
O rifabutin, derivado da rifampicina, possui atividade e espectro similar. É particularmente ativo contra
M.avium.
12- Sulfametoxazol-Trimetoprin
Figura 5: Local de ação dos antibióticos das sulfonamidas: via do acido fólico. O ácido fólico é necessário para a síntese de DNA, uma vez que atuam como
co-fatores na síntese de purinas e pirimidinas. Também se encontram envolvidos no metabolismo dos
aminoácidos. A substância é necessária para tais reações tanto em bactérias quanto no ser humano. Os
últimos são incapazes de realizar a síntese, obtendo
o ácido fólico a partir da dieta. Já as primeiras não
desenvolveram os mecanismos de transporte necessários, sendo necessário realizar a síntese do metabólito.
As sulfonamidas são antimetabólitos que impedem a síntese do ácido fólico, composto exigido por
certos micro-organismos. O trimetoprim é outro antimetabólito que interfere no metabolismo do
ácido fólico. Eles são geralmente usados sinergicamente para interferirem em duas etapas diferentes da síntese de ácido fólico.
As sulfonamidas são bacteriostáticas contra uma ampla variedade de organismos Gram positivos e
negativos, sendo normalmente o antibiótico de escolha para o tratamento de infecções agudas do
trato urinário.
O esquema abaixo ilustra a associação bacteriostática das sulfonamidas:
13- Polimixinas
Trata-se de agentes tensoativos catiônicos que rompem a estrutura dos fosfolipídios da membrana
celular por aumentam a permeabilidade da célula, levando, eventualmente, à morte celular. Apresentam toxicidade elevada. Foi uma das poucas drogas utilizadas contra infecção por pseudômonas.
Atualmente, as Polimixinas são raramente utilizadas, exceto no tratamento de infecções superficiais.
Mecanismos de resistência bacteriana
A resistência bacteriana pode ser dividida em três categorias gerais:
- Fármaco não atinge seu alvo. Ex: por alteração na permeabilidade, a membrana de certas
bactérias não permite a penetração de determinados fármacos.
- Fármaco não é ativo. Ex: produção de enzimas modificadoras ou que destroem a droga, tal
como as ß-lactamases; incapacidade de conversão de metabólito em ativo.
- O alvo é alterado. Ex: mutação do alvo natural, modificação do alvo ou substituição do alvo
nativo suscetível por alvo alternativo resistente.
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A resistência pode ocorrer por mutação e processos subsequentes de seleção, com transmissão vertical do caráter. Para que tais processos
sejam bem sucedidos, a mutação não pode
ser letal e não deve alterar significativamente
a virulência. Mais comumente, a resistência é
adquirida por transferência horizontal de determinantes de resistência, através de transdução, transformação ou conjugação.
As mutações não constituem resultado da exposição ao fármaco específico e sim, trata-se
de eventos aleatórios que conferem vantagem
Figura. 6: Mecanismos envolvidos na aquisição de resistência bacteriana: Transformação, Transdução e Conjugação
seletiva à célula. Já o processo de transdução consiste na aquisição de DNA bacteriano de bacteriófago, o qual incorporou o DNA de bactéria hospedeira anterior em seu revestimento protéico
externo. O processo de transformação, por sua vez, envolve a captação e incorporação do DNA livre
no ambiente ao genoma do hospedeiro por meio de recombinação homóloga. Finalmente, na conjugação ocorre a passagem de genes por contato direto através do pilli sexual.
O problema da resistência antimicrobiana
O desenvolvimento de resistência aos antibióticos pelos patógenos, hospitalares e comunitários, representa questão importante,
devendo-se atentar para a mesma, realizando
abordagem cautelosa.
Alguns fatores intrínsecos à condição do paciente estão intimamente relacionados com
infecções por germes resistentes, tais como:
idade, hospitalização prolongada, severidade
da condição clínica e nível de imunossupressão, cateterização prolongada, ventilação mecânica prolongada, diarréia, necessidade crônica de hemodiálise e a proximidade à outros
pacientes com infecções causadas por germes
resistentes.
Alguns cuidados gerais são recomendados, tais
como, evitar a aglomeração de pacientes em
instituições de saúde, as quais também devem
contar com um número adequado de pessoal
qualificado,e além de tais medidas, deve-se
FIg. 7: Demonstração da resistência a antimicrobianos.
Como se pode perceber, houve de modo geral, ao longo
dos anos, aumento do numero de infecções resistentes à
exercitar o uso racional de antibióticos. Dentro desse contexto, a resistência aos fármacos pode
ser diminuída pela manutenção de níveis elevados do fármaco nos tecidos o suficiente para inibir a
população original e os primeiros mutantes; pela administração de dois fármacos que não exibam
resistência cruzada e , finalmente, evitando-se o uso irracional de um antibiótico particularmente
valioso, especialmente em hospitais.
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Literatura sugerida
RATTON, J.LA. & COUTO, R.C. • Ratton emergências médicas e terapia intensiva. Rio de Janeiro:
Medsi, 2005. 958p.
GOODMAN, L.S. & GILMAN, A.G. • As bases farmacológicas da terapêutica. 11. ed. Rio de Janeiro:
McGraw - Hill, c2007. 1821 p.
MARTINEZ, J.L. • et al. A global view of antibiotic resistance. Federation of European Microbiological
Societies Rev 33 (2009), p. 44–65.
DECAZES, J.M. • Editorial: Commentaire éthique. Médecine et maladies infectieuses 38 (2008), p.
566.
McGOWAN, J.E. & TENOVER, F.C. • Confronting bacterial resistance in healthcare settings: a crucial
role for microbiologists. Nature Reviews Microbiology. Vol 2. March 2004, p. 251-258.
LIVERMORE, D. • Can better prescribing turn the tide of resistance? Nature Reviews Microbiology.
Vol 2. January 2004, p. 73-78
YEH, P.J. • et al. Drug interactions and the evolution of antibiotic resistance. Nature reviews Microbiology. Vol. 7. June 2009, p. 460-466.
TENOVER, F.C. • Mechanisms of Antimicrobial Resistance in Bacteria. The American Journal of Medicine. Vol. 119 (6A), June 2006, S3–S10.
TORTORA, Gerard J. ; FUNKE, Berdell R.; CASE, Christine L. Microbiologia. 10.ed. Porto Alegre : Artmed, 2012.
JAWETZ; MELNICK; ADELBERG. Microbiologia médica. 25.ed. Rio de Janeiro : McGraw-Hill Interamericana do Brasil Ltda, 2012.
MURRAY, Patrick R; ROSENTHAL, Ken S; PFALLER, Michael A. Microbiologia médica. 6. ed. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2010.
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