Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
Triagens in vitro de moléculas bioativas para o câncer de próstata.
Fernanda K. M. Daguano, (IC), Andrei Leitão (PQ)*
[email protected]
Grupo de Química Medicinal (NEQUIMED), IQSC-USP.
Palavras chave: ensaios celulares, câncer de próstata, anticancerígenos, viabilidade celular.
(a)
(b)
DU145
As triagens iniciais mostraram que YM-155
apresentava uma grande seletividade frente a DU145 em relação à Balb-c 3T3, Fig. 1b. DU-145
também é resistente a doxorrubicina (inibidor da
topoisomerase II) demonstrando a dificuldade em
estabelecer moléculas de referência para o estudo
de anticancerígenos para esta linhagem celular.
O ensaio de dose-resposta para YM-155 revelou
-1
IC50 = 3,9 (±0,3) nmol.L para DU-145. Já para
Balb-c 3T3, a molécula foi inativa em todas as
concentrações
testadas.
Estes
resultados
demonstram que novos inibidores de survivina
36a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
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MDV3100
log[cpd]
Balb-c
log[cpd]
Fig. 1. Estruturas químicas das moléculas (a) e
triagem nas linhagens celulares DU-145 e Balb-c
3T3 (b).
Conclusões
Os resultados demonstraram que YM-155, um
inibidor da expressão de survivina, apresenta uma
grande seletividade e potência frente à célula
cancerígena DU-145. Esta molécula pode ser usada
como padrão para estudos de atividade biológica de
novas moléculas.
Agradecimento
Os autores agradecem ao CNPq e FAPESP.
____________________
1
Balk, S. P.; Knudsen, K. E. Nuclear Receptor Signal. 2008,
6,e001.
2
Don, B.; Colombi, M.; Moroni, C.; Hall, M. N. Nat. Rev. Drug
Discov. 2011, 10, 868-880.
3
Tran, C., et al. Science 2009, 324, 787-790.
4
Nakahara, T. et al. Cancer Res. 2007, 67, 8014-8021.
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-4
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-4
-5
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-4
rapamicina
bicalutamida
MDV3100
YM155
-7
YM-155
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
-5
Bicalutamida
% viabilidade
As células DU-145 e Balb-c 3T3 foram cultivadas
em meio DMEM suplementado com 10 % de soro
de
feto
bovino
(FBS),
solução
de
penicilina/estreptomicina (1 %) em atmosfera com 5
% de CO2. Nos ensaios colorimétricos por MTT, as
células foram cultivadas com 5 % de FBS por 24,
seguido da adição dos compostos e leitura da placa
após 24 h a 570 nm. Os compostos (Fig. 1a)
apresentam diferentes mecanismos de ação e estão
em estudos clínicos (EC) ou são fármacos (F):
• Rapamicina (F) inibidora da quinase mTOR (alvo
em mamíferos da rapamicina) e estudada quanto a
2
sua atividade anticancerígena.
• MDV3100 (EC) e bicalutamida (F) atuam como
inibidores do receptor andrógeno (AR) e são
usadas para a terapia do câncer de próstata em
3
células AR-dependente.
• YM-155 (EC) é um inibidor da survivina que tem
apresentado
atividade
anticancerígena
em
4
diversos tipos de tumores.
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Resultados e Discussão
rapamicina
bicalutamida
MDV3100
YM155
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
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Rapamicina
-6
O câncer de próstata é uma das neoplasias de
maior prevalência na população masculina. De
origem hormonal, este pode se tornar refratário à
1
quimioterapia, sobretudo quando da sua metástase.
Assim, torna-se necessário estudar compostos
bioativos para observar as melhores estratégias
quimioterápicas.
Neste
trabalho,
moléculas
anticancerígenas foram testadas em modelos in
vitro para câncer de próstata metastático, utilizando
células DU-145. Conjuntamente, células Balb-c 3T3
de fibroblasto de camundongo foram também
usadas para estabelecer uma possível seletividade
na atividade biológica da série de moléculas.
apresentam potencial interesse para a terapia do
câncer de próstata refratário ao hormônio. Conforme
esperado, MDV3100 e bicalutamida foram inativas,
demonstrando que esta linhagem não depende da
atividade do receptor andrógeno.
Além
destes compostos, novas moléculas
desenvolvidas no NEQUIMED também estão em
estudo e serão analisadas comparativamente aos
dados apresentados.
% viabilidade
Introdução