Farmacogenética
Farmacogenômica
A promessa da medicia personalizada
Farmacogenética
Estudo de como as diferenças genéticas de um
único gene influenciam a variabilidade da resposta
aos medicamentos. (eficácia e toxicidade)
Farmacogenômica
Estudo de como as diferenças genéticas de
múltiplos genes (genoma) influenciam a
variabilidade da resposta aos medicamentos.
(eficácia e toxicidade)
O Conceito de Farmacogenética
Pharmacogenomics: Challenges and Opportunities - © 2006 American College of Physicians - Ann Intern Med. 2006;145:749-757.
Potencial da Farmacogenômica
Pacientes com o mesmo diagnóstico
1
2
Não respondedores
ou resp. tóxicos
Tratamento com droga
alternativa ou dose alternativa
Respondedores ou não
predispostos a toxicidade
Trat. com droga e
dose convencionais
O Fundamento de Farmacogenômica: Diferenças no
código genético entre as pessoas
Mutação: diferença no código de DNA que ocorre em menos de 1% da
população
Frequentemente associada com doenças raras.
- fibrose cística, anemia falciforme, doença de Huntington
Polimorfismo: diferença do código de DNA que ocorre em mais de 1%
da população
Um polimorfismo único é menos provável de ser a principal causa de
uma doença.
Polimorfismos muitas vezes não têm impacto visível na clínica
Frequência
Distribuição Normal
Atividade
Distribuição Polimórfica
Eficácia
Reações Adversas – Efeitos Colaterais
• 56% das drogas que causam EC são metabolizados
por enzimas de fase I (altamente polimórfica, dos
quais 86% são P450 CYP.
• Apenas 20% dos fármacos associados com EC são
substratos para as enzimas não polimórficas.
• EC causam ~100 000 mortes / ano nos EUA.
• Até 7% de todas as internações hospitalares no
Reino Unido e Suécia são devido aos EC.
• Os EC custam a sociedade americana 100 bilhões
dólares.
Farmacogenética
Alvos do
medicamento
Transportadores
Farmacodinâmica
Enzimas
metabolisadoras
Farmacocinética
Variabilidade na
eficácia ou toxicidade
Farmagenômica
Distribuição
Absorção
Excreção
Farmacogenômica
Afinidade do receptor
pela droga
Droga atuando em produtos gênicos
Curr Probl Cardiol, May 2003
Polimorfismos Genéticos
Farmacocinética
•Transportadores
•Ligação em proteínas plasmáticas
•Metabolismo
Farmacodinâmica
•Receptores
•Canal de íons
•Enzimas
•Anticorpos
Reações de fase I e fase II
Vias de metabolismo das drogas
Fase I: oxidação
redução
hidrólise
Fase II: glucuronidação (hidrosol.)
sulfatação (hidrosol.)
acetilação
metilação
Reações de Fase I
Converte os xenobióticos a um produto
mais polar (hidrosolúvel) e ou mais
reativo por expor ou inserir um grupo
polar como: radical hidroxila entre
outros.
Pode ativar drogas.
Reações de Fase II
Aumenta a solubilidade por conjugação da molécula do
xenobiótico com radicais tais como glucuronato,
sulfato, acetato, glutationa, glicina e grupos metila.
Costumam ser reações mais rápidas.
Na sua maioria são reações para excreção não para
ativação.
Polimorfismos no metabolismo
Enzimas do
Citocromo P450 (CYP450)
• Sistema enzimático mais importante.
• Biosíntese e degradação de compostos
endógenos ( esteróides, lipídios, vitaminas)
• Degradação de compostos exógenos (dieta,
ambiente, medicação)
• Altamente polimórfica.
UDP-GLUCURONOSILTRANSFERASE
Previne o acúmulo de compostos lipofílicos e
inicia a sua eliminação
por meios mais hidrofilicos.
Conjuga o radical hidrofílico glucurônico do
UDPGA
Duas famílias: UGT1A1 e UGT2A/ 2B
Membros do UGT1A são todos codificados
pelo mesmo locus gênico.
UGT2 são codificados por diversos genes
duplicados.
Tamoxifeno
Câncer de Mama
É o mais comum entre as mulheres.
Fatores de risco:
- História Familiar
- Nuliparidade
- Menarca precoce
- Envelhecimento
- Histórico pessoal
Impactos:
-12% irão sofrer da doença.
-3.5% irão morrer desse tipo de câncer.
TAMOXIFENO
• Seletivo para o receptor de estrógeno
• Atua como anti-estrógeno no tecido
mamário – agonista.
• Dose: 20mg/dia por 5 anos.
Tratamento do cancer hormônio dependente
Perfil TAMOXIFENO
CYP2D6
ER
MTHFR
Leiden
Protrombina
1. Gene Citocromo P450 2D6. Ativação da droga
2. Gene Receptor de Estrógeno (RE-Pvu e RE-Xba) – A presença destes
polimorfismos no gene RE está associada com a menor disponibilidade de
sua enzima, podendo estar associada com a absorção do Tamoxifeno.
3. Gene Metilenotetrahidrofolato Redutase (Ala222Val) – A presença do
polimorfismo no gene MTHFR está associada com baixos níveis de folato,
o que pode modificar a resposta tumoral ao tratamento com Tamoxifeno,
uma vez que a atividade da droga é depende da interação com o
metabolismo do folato.
4. Gene Fator V de Leiden (Arg506Gln) – A ocorrência deste polimorfismo
está associada com o aumento do risco para trombose. Entretanto, o
impacto desse risco pode diferir, dependendo da idade, consumo de certos
medicamentos, hormônios, estilo de vida, etc.
5. Gene Protrombina (G20210A) – A presença do polimorfismo pode estar
relacionada ao risco de embolia pulmonar e trombose venosa cerebral,
sendo que alguns estudos sugerem também o risco de trombose arterial.
Farmacogenética
ESR1, ESR2
Perda do exon 5 = ERd5
Receptor mutado
Não é reconhecido pelo
tamoxifeno
CYP2D6
Alelo Normal
CYP2D6*1
enzima com atividade catalítica
Alelos mutantes
CYP2D6*2, *33,*35
CYP2D6*4, *10
CYP2D6*3, *5, *6
CYP2D6 2X,
Normal
Reduzido
Não funcional
Aumentada
Outras drogas alternativas
Anti-estrogênica de segunda geração
A.Não esteroidal: Raloxifeno.
Similar ao tamoxifeno.
B. Esteroidal: Antiestrôgeno puro
(goserelina).
 Reduz os efeitos colaterais do tamoxifeno e aumenta
a eficácia.
 Segunda escolha.
Outras drogas alternativas
Inibidores de aromatase
o O Mais usado: anastrozol, letrozol,
formestano.
o Ação: supressão química
o Bloqueia a síntese de estrógenos.
o Pós-menopausa.
5FU
DPD
TS
MTHFR
Irinotecano
UGT
platinas
GST
ERCC
XRCC
metrotexato
MTHFR
TS
raloxifeno
UGT
ER
Inibidores de aromatase
CYP19A1
Futuro da Farmacogenetica Farmacogenômica
SNP
……. G G T A A C T G ……
……. G G C A A C T G …...
Existe cerca de 3milhões de SNPs atualmente conhecidos
Pcts com eficácia
em clinical trials
Pcts sem eficácia
em clinical trials
Preditivo de eficácia
Preditivo de não eficácia