Biotherapeutics
Curso de Novos – Púrpura Trombocitopênica Imune
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PTI – Púrpura Trombocitopênica Imune
INTRODUÇÃO
• Distúrbio hemorrágico adquirido mais frequente na criança
• Doença auto-limitada
• Completa resolução em semanas ou meses com ou sem tratamento
• 30% das PTI agudas evoluem com trombocitopenia persistente
• Faixa etaria:
Mais comum: 18 meses até 6 anos
Pode ocorrer em lactentes com 2 a 3 meses e adolescentes
Antes dos 2 meses:
Ac antiplaquetas adquiridos passivamente da mãe com PTI
Se sensibilizado por antígeno plaquetário da criança (trombocitopenia aloimune neonatal)
PTI clássica não é vista em neonatos.
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INCIDÊNCIA
Incidência anual:
1 casos por 20.000 crianças/ano
1 casos por 50.000 adultos/ano
Predomínio de incidência no sexo feminino durante a adolescência
Raramente devido exposição a drogas
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QUADRO CLÍNICO
Bom estado geral, previamente saudável
Subitamente apresenta equimoses e petéquias
Às vezes acompanhada de epistaxes e sangramento em mucosa oral
Ao exame fisico:
Sem linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, ou outro sinal
sistêmico
No hemograma contagem da série branca e vermelha
normal para a idade.
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ANAMNESE
História de infecção viral recente ou imunização com vacina
de vírus vivo
Alguns vírus são associados com PTI
Rubéola, varicela, caxumba, citomegalovirus, Epstein-Bar e hepatites.
Maioria dos casos: infecção não específica
Idade de pico de incidência é de 5 anos
Resolução em 6 meses em cerca de 80% dos casos
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FISIOPATOGENIA
Diferenças clínicas e epidemiológicas entre PTI aguda e crônica
sugerem mecanismos fisiopatológicos diferentes
PTI aguda:
Destruição de plaquetas deriva de anticorpos gerados durante resposta imune à infecção
viral ou bacteriana que fariam reação cruzada com antígenos plaquetários.
PTI crônica:
Consequência de defeito na regulação imune, resultando na geração de anticorpos
plaqueta específico, como nas doenças auto-imune.
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PTI- patogênese
Defeitos imunes 3 categorias:
• Defeitos da tolerância central (sistema imune precoce)
• Bloqueios na diferenciação com anormalidades de linfócitos T e B
• Defeitos na tolerância periférica resultantes da estimulação imune
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Púrpura Trombocitopênica Imune (PTI) Crônica
Duração > 6 meses1
– Mais comum em adultos do que em crianças2
– Idade Mediana - 56 anos3
– Mulheres 2x > homens2
– Remissão espontânea – 2%
1. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336.
2. Cines DB and Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008.
3. Sandler SG and Tutuncuoglu SO. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:2515-2527.
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PTI - Diagnóstico
Diagnóstico Clínico
PTI Clássica
– Esfregaço de sangue periférico revela trombocitopenia, plaquetas de
dimensão normal ou grande, glóbulos vermelhos e leucócitos glóbulos
brancos com morfologia normal 1
– hemograma completo tipicamente normal 2
Anticorpos antiplaquetas geralmente positivo 2
Aspirado de medula óssea
– Aumento do número de megacariócitos 3
1. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.
2. Cines DB and Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008.
3. Karpatkin S. Lancet. 1997;349:1531-1536.
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Diagnóstico Diferencial
• Trombocitopenia induzida por
drogas 1
• Infecção*2
• Infiltração metastática da
medula óssea2
• Pré-eclâmpsia†3 HELLP
(hemólise, elevação das enzimas
hepáticas, baixa contagem de
plaquetas), síndrome†3
• Anemia aplástica2
• Síndrome hemolítico-urêmica2
• Linfoma1
• Púrpura trombocitopênica
trombótica2
• Leucemia1
*Mais
comum em crianças
†Associadas à gravidez
1. Cines DB and Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008.
2. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336.
3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.
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Tratamento de Emergência
Objetivo: cessação imediata do sangramento
IVIG
Anti-D
Corticosteróide Intravenoso (IV)
Terapia combinada
• Transfusão de plaquetas
• Trombopoietinas
Intervenções Auxiliares2
• Interromper agentes anti -plaquetários
• Controle da pressão arterial
• Terapia antifibrinolítica
• Transfusões
1. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.
2. Cines DB and Bussel JB. Blood. 2005;106:2244-2251.
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Imunoglobulina humana Intravenosa em PTI
vs. corticosteróides
Vantagens IVIG
• Elevação das plaquetas dentro de 24 horas de tratamento.
• < risco de cronicidade
• A alta dosem de IVIg foi comparada com os corticosteroides
sistêmicos em estudos multicêntricos randomizados e descobriu-se
que oferece uma vantagem clinicamente relevante
Pré-IVIG
Episódio agudo- 0,8 a 1 g/ kg de peso no 1º dia e pode ser
repetido uma vez no dia 3º ou 0,4 g/ kg de peso (2 a 5
dias).
Pós-IVIG
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IVIG em PTI
Mecanismo de Ação
 Bloqueia destruição das plaquetas cobertas por Ac pelos macrófagos/monócitos
 Bloqueia receptores Fcg II/III
 Satura os receptores FcRn aumentando a degradação de auto/aloanticorpos
 Induz apoptose de células B in vitro
 Inibe ativação do Complemento e inflamação mediada pelo complemento
 Inibe a maturação de Células dendríticas
 Alteração de citoquinas aumentam: IL-10, TGF-B, inibe Il-2, Il-6, IL-1
 Neutraliza Ac anti-HLA
 Ação em células T- modificando a resposta imune
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Corticosteróides
•Mecanismo de ação
– Suprime o sistema imune
• Reduz a destruição de plaquetas recobertas com anticorpos na
medula óssea e periférica1
• Inibe a produção de anticorpos1
•Eficácia
– Aumenta o número de plaquetas em adultos2 e crianças3
ulcera peptica, hiperglicemia, insonia, retenção hídrica, alteração
•Complicações:
humor,hipertensão,aumento risco infecção
1. Stasi R and Provan D. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522.
2. Sandler SG and Tutuncuoglu SO. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:2515-2527.
3. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336.
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Imunoglobulina anti D
Anti-soro policlonal contra o antígeno Rh (D) dos eritrócitos
Anticorpos aderidos a eritrócitos Rh(D) + levam a decréscimo na destruição de
plaquetas, com pouco ou nenhum efeito no sistema imune
Efetividade dependente de baço funcionante em pacientes Rh(D) +
Anti D
50 mcg/kg/dose única
25 mdg/kg/dia por 2 dias
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Imunoglobulina anti D
Mecanismo de ação
Anti-D liga-se ao antigeno D dos leucócitos1
Anti-D–revestido dos leucócitos compete com plaquetas
recobertas com anticorpos para remoção pelos
macrófagos1
Eficácia comparável ao IVIG e aos corticosteróides 2,3
Macrophage
Antibody
Nucleus
Platelet
Granules
Fc Receptor
Anti-D-coated RBC
1. Stasi R and Provan D. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522.
2. Newman GC, et al. Br J Haematol. 2001;112:1076-1078.
3. Tarantino MD, et al. J Pediatr. 2006;148:489-494.
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Resumo do Tratamento de Primeira Linha
Regime de Dose
Terapia
Adultos
Crianças
IVIG1-4
1 g/kg por dia em
4-5 horas x 1-3 dias
0,8 g/kg em 4-5 horas, dose
única
Anti-D1
50-75* mcg/kg em
3-5 minutos
50-75* mcg/kg em
3-5 minutos
Prednisona,
Oral 5
1-2 mg/kg por dia
x 14-21 dias
1-2 mg/kg por dia
x 14-21 dias
1. Cines DB and Bussel JB. Blood. 2005;106:2244-2251.
2. Stasi R and Provan D. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522.
3. Cines DB and Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008.
4. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336.
5. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.
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Outras modalidades terapêuticas
RITUXIMABE
 Anticorpo monoclonal, anti CD20.
 Elimina célula B circulante.
 Normalização 6-12 meses.
 resposta em adulto – 50%.
 Efeitos colaterais: raros, relacionados com velocidade de infusão.
AZATIOPRINA/6MP
 Agente imunossupressor citotóxico.
 Antimetabólico da tiopurina.
 Pouco usado em criança.
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Outras modalidades terapêuticas
MICOFENOLATO
 Agente imunossupressor usado para diminuir rejeição em
transplantes de órgão sólido.
 Experiência limitada com crianças com PTI crônica.
VINCRISTINA
 Doses baixas semanais.
 Experiência em adulto.
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