19/11/2009
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
Limitações do comprimido
Universidade Federal do Rio Grande do Norte
o Sabor
DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA
DISCIPLINA: FARMACOTÉCNICA
oAspecto
Prof. Dr. Arnóbio Antônio da Silva Júnior
[email protected]
o Propriedades biofarmacêuticas
Revestimento de Formas
Farmacêuticas Sólidas e
Liberação modificada
o Liberação imediata
o Fármacos instáveis em pH ácido
o Diminuir Frequência das doses
1
2
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Comprimidos & Revestimento
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
Por que revestir???
Processos de revestimento
o Mascarar o sabor, a cor/odor do fármaco
DRAGEAMENTO
o Proteção química/física do fármaco
o Proteção do tubo digestivo
Estético/sabor/proteção
REVESTIMENTO
PELICULADO
o Proteção de interações entre os componentes
Liberação modificada
o Mudanças estéticas
REVESTIMENTO
A SECO
o Facilitar a ingestão pelo usuário
o Modificar a liberação do fármaco
3
4
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Comprimidos & Revestimento
DRAGEAMENTO
DRAGEAMENTO
1
Revestimento de comprimidos com açúcar
Técnica tradicional em drageadeiras
2
camada isolante
Aspersão de solução alcoólica
camada isolante
4
camada elástica
etapas
acetoftalato de celulose
camada alisante
5
Coloração
polimento
goma laca,
5
acetoftalato de polivilinila
6
1
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Comprimidos & Revestimento
DRAGEAMENTO
DRAGEAMENTO
1
camada elástica
2
Aspersão do xarope de sacarose
3 a 4 camadas de xarope
camada alisante
Aspersão de xarope espesso
5 a 10 camadas
3
aspersão do pó
- Mistura (açúcar+amido)
coloração
solução límpida de sacarose+corante
Repetição do processo até forma e
4
tamanho ideal
7
Polimento
cera de carnaúba/abelha
8
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DRAGEAMENTO
DRAGEAMENTO
9
Não automizados
Automizados
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Comprimidos & Revestimento
DRAGEAMENTO
DRAGEAMENTO
Vantagens
Problemas na produção
Custo da matéria prima
Relacionados à resistência dos núcleos ou aos efeitos dos atritos
relacionados ao produto final ⇒ dureza, friabilidade e tendência à
laminação
Equipamentos mais simples e acessíveis
Estética e sabor
Uso de solventes aquosos
10
Limitações
Recursos humanos especializados
excesso de pós de cobertura.
cracking of the coating
núcleos com tendência à expansão;
Reprodutibilidade do processo
Aumento excessivo da massa
Dissolução dos núcleos
chipping of coatings (lascamento)
natureza do revestimento;
11
absorção de umidade;
stress relaxation.
12
2
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Comprimidos & Revestimento
DRAGEAMENTO
REVESTIMENTO PELICULADO
Problemas na produção
Revestimento de núcleos sólidos com uma
fina camada de polímeros
non drying coatings
altos níveis de açúcar invertido.
twinning (or buildup of multiples)
natureza aderente das formulações;
formato inadequado dos punções.
uneven color
distribuição irregular de líquido de revestimento:
movimentação ineficaz dos núcleos; quantidade insuficiente de
líquido; migração de corantes hidrossolúveis;
13
erosão
14
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Comprimidos & Revestimento
REVESTIMENTO PELICULADO
REVESTIMENTO PELICULADO
Objetivos
Melhorar o aspecto
Formulação do revestimento
CONVENCIONAIS
Estabilidade
Polímero
Mascarar sabor
goma laca; ftalato de HPMC; acetoftalato
de celulose; acetoftalato de polivinila;
etilcelulose; copolímeros do ac. metacrílico
(Eudragits®)
Liberação entérica
BIOFARMACÊUTICOS
Liberação modificada
Cellulose acetate phthalate
15
Solubility:
Polyvinyl acetate phthalate
Solubility:
as pH 6.0.
16
at pH 4.5–5.0,.
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Comprimidos & Revestimento
REVESTIMENTO PELICULADO
REVESTIMENTO PELICULADO
Formulação do revestimento
Formulação do revestimento
Substância hidromiscível
Polímero
For Eudragit R:
R1, R3 = CH3
R2 = CH2CH2N(CH3)2
R4 = CH3, C4H9
S= up to pH ≈ 5
For Eudragit RL
and Eudragit RS:
R1 = H, CH3
R2 = CH3, C2H5
R3 = CH3
R4 =
CH2CH2N(CH3)3+Cl−
For Eudragit L
R1, R3 = CH3
R2 = H
R4 = CH3
S = pH 6–7
((EUDRAGIT RS100) Poly(
Poly(ethyl acrylate,
acrylate, methyl methacrylate,
methacrylate,
trimethylammonioethyl methacrylate chloride)
chloride) 1 : 2 : 0.1 only slightly permeable to water
Plastificante
óleo de rícino, propilenoglicol, glicerina
Tensoativos
Tweens®
Dispersante
Dióxido de titânio
Edulcorante/flavorizante
17
PEGs
Sacarina, vanilina
Agente de brilho
cera de abelha
solvente
água, misturas alcoólicas
18
3
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Comprimidos & Revestimento
REVESTIMENTO PELICULADO
REVESTIMENTO PELICULADO
Revestimento entérico
Revestimento convencional
acetoftalato de celulose (CAP)
sujeito à hidrólise (↑)
acetotrimelitato de celulose (CAT)
sujeito à hidrólise
acetoftalato de polivinila (PVAP)
sujeito à hidrólise (↓)
ftalato de HPMC
sujeito à hidrólise (±)
acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS)
sujeito à hidrólise (↓)
19
Vinílicos
Derivados da celulose
polivinipirrolidona
etilcelulose
hidroxipropilmetilcelulose
hidroxipropilcelulose
hidroxietilcelulose
metilhidroxietilcelulose
metilcelulose
carboximetilcelulose sódica
glicóis
polietilenoglicóis
acrílicos – copolímeros:
metacrilato de dimetilaminoetil - éster do ácido metacrílico;
20
etilacrilato - metilmetacrilato
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Comprimidos & Revestimento
REVESTIMENTO PELICULADO
REVESTIMENTO PELICULADO
Propriedades ideais do filme
Solubilidade do polímero x sistema solvente
SISTEMAS
o apresentar alta compatibilidade.
AQUOSOS
o ser atóxico; não apresentar atividade farmacológica.
SOLVENTES ORGÂNICOS
o ser fácil de aplicar em comprimidos e partículas.
ESTADO DE DISPERSÃO DPS COMPONENTES
SEGURANÇA E BIOCOMPATIBILIDADE
o ser resistente à fratura; constituir barreira adequada à
umidade, luz, cheiro ou à sublimação do fármaco.
(SECAGEM)
CUSTO
o não contribuir para a formação de barreiras ou enchimento de
superfícies de comprimidos gravados pelo polímero de
revestimento.
PROBLEMAS TÉCNICOS DE QUALIDADE
21
22
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REVESTIMENTO PELICULADO
REVESTIMENTO PELICULADO
Cilindros de revestimento
Turbinas perfuradas
23
24
4
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Comprimidos & Revestimento
REVESTIMENTO PELICULADO
REVESTIMENTO PELICULADO
Cilindros de revestimento
Cilindros de revestimento
Glatt Signature Coating Pans
Glatt’s Horizontal Perforated Coating
Pans
For aqueous & solvent film coating
and sugar coating of tablets in
pharmaceutical applications.
Incorporates a horizontally positioned
perforated drum equipped with air
atomized spray nozzles and a process
air flow controlled to temperature,
humidity & volume.
The coating is sprayed from the
pneumatically
atomized
nozzles
positioned directly above the tablet bed. 25
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
26
REVESTIMENTO PELICULADO
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Comprimidos & Revestimento
REVESTIMENTO PELICULADO
Cilindros de revestimento
Cilindros de revestimento
27
28
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Comprimidos & Revestimento
REVESTIMENTO PELICULADO
REVESTIMENTO PELICULADO
Leito de jorro
Leito de jorro
29
30
5
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REVESTIMENTO PELICULADO
REVESTIMENTO PELICULADO
Leito de jorro
Leito de jorro
31
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Comprimidos & Revestimento
32
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Comprimidos & Revestimento
REVESTIMENTO PELICULADO
REVESTIMENTO PELICULADO
Problemas relacionados
Fatores relevantes no processo
Propriedades do núcleo
Concentração e viscosidade da dispersão polimérica
Pressão e volume de atomização da dispersão de
revestimento
Temperatura e fluxo de ar de secagem no sistema
Processo de revestimento
sistema solvente da dispersão polimérica
33
34
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Comprimidos & Revestimento
REVESTIMENTO PELICULADO
REVESTIMENTO PELICULADO
Problemas relacionados
Vantagens e limitações
35
CARATERÍSTICAS
DRAGEAMENTO
aparência
Massa
Logotipo
Aplicação outros
núcleos e Liberação
Arredondados
>30--50%
>30
Não viável
Praticamente
impossível
Etapas e duração
>8horas várias fases
REVESTIMENTO
PELICULADO
Forma original
>2
>2--3%
Viável
Possível e versátil
Amplamente na
liberação modificada
Única fase 1,5
1,5--2horas
36
6
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REVESTIMENTO PELICULADO
REVESTIMENTO PELICULADO
Versatilidade
Versatilidade
Núcleo de fármaco revestido
Pellets de omeprazol
revestidos
37
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Comprimidos & Revestimento
38
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Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO
MODIFICADA
LIBERAÇÃO IMEDIATA
Liberação retardada
Liberação repetida
Liberação prolongada
Liberação sustentada
Liberação estendida
Liberação controlada
LIBERAÇÃO MODIFICADA
39
40
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Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
Estudo de dissolução
Classificação biofarmacêutica
Equipamento?
Meio de dissolução?
Temperatura?
Duração?
Condição sink???
41
42
7
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Tratamentos Eficientes
X
Qualidade de Vida
Evolução dos processos
Tecnologia Farmacêutica
CAPACIDADE DE TRANSFORMAÇÃO DA
INDÚSTRIA FARMACÊUTICA
RESPOSTAS
Segurança e
eficácia
Tecido alvo
Tempo
adequado
CONCENTRAÇÃO
DE FÁRMACO
Estabilidade na
Biofase
Propriedades
Físico-químicas
43
Toxicidade
Concentração de fármaco no plasma [ ]
LIBERAÇÃO MODIFICADA
Atual Relação
HOMEM--DOENÇA
HOMEM
DOENÇA--MEDICAMENTO
CMT
CME
Sistema de Liberação
Controlada de Fármaco
Medicamento
convencional
tempo
43
44
43
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Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
FASES DA BIODISPONIBILIDADE
RESPOSTA
TERAPÊUTICA
FASE I - BIOFARMACÊUTICA
Interação com
o organismo
FASE II – FARMACOCINÉTICA
DOSE
ADMINISTRADA
DISTRIBUIÇÃO
[FÁRMACO]
NO LOCAL DE AÇÃO
INTENSIDADE
DE
ABSORÇÃO
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção
VELOCIDADE DE
ELIMINAÇÃO
FASE III – FARMACODINÂMICA
Interação com
o local de
ação
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Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
BIOFARMÁCIA
É o estudo do modo como as propriedades
físico-químicas do fármaco, da forma
farmacêutica e da via de administração afetam
a velocidade e a intensidade de absorção dos
fármacos.
ORGANISMO
BIOFARMÁCIA
EFEITO
TERAPÊUTICO
FARMACOS
SISTEMAS
TERAPÊUTICOS
8
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
Eliminação
Sistema
[FÁRMACO]
KL
Ka
Área
Alvo
FÁRMACO
Liberação
VANTAGENS E LIMITAÇÕES
EFEITO
FARMACOLÓGICO
Metabolismo
Ke
CARACTERÍSTICAS DOS FÁRMACOS CANDIDATOS
Classificação biofarmacêutica
absorção
Eliminação/
metabolismo
Dose terapêutica
Sistema de
Absorção
Tempo de meia vida
Segurança
MEDICAMENTOS Liberação imediata
FÁRMACOS :
KL>>>Ka
Tipo de patogenia e regime terapêutico
ALTA/BAIXA SOLUBILIDADE
ALTA/BAIXA PERMEABILIDADE
SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
KL<<<Ka
ALTA/BAIXA Ke
49
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Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
SISTEMAS MATRICIAIS
ESTRUTURAÇÃO DE FORMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
A
B
C
Meio de Liberação
SISTEMAS RESERVATÓRIOS (Barreira)
Fármaco encapsulado (barreira)
Polímeros
Matriz
Lipídios
concentração de fármaco
CA >>>CB>>CC=Cs
SISTEMAS MATRICIAIS
Fármaco disperso em uma matriz
Polímeros
Fa
Lipídios
Fb
Fc
Camada de esgotamento
F liberado no meio
Camada de difusão
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Comprimidos & Revestimento
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
SISTEMAS MATRICIAIS
SISTEMAS RESERVATÓRIO
Velocidade de dissolução e de difusão
do fármaco na matriz
EQUAÇÃO DE NoyesNoyes-Whitney
dC/
dC/dt = D A ((Cs
Cs –C)
h
Barreira semi-permeável
1ª. Lei de Fick
concentração de fármaco
CA >>>CB>>CC=Cs
Viscosidade do meio/poros na matriz
Tamanho de partículas grau de cristalinidade
D (C 1 − C 2)
J =
h
Erosão/desestruturação
da barreira
dC/dt velocidade de dissolução das partículas
D Coeficiente de difusão do fármaco no meio
A Área de superfície efetiva das partículas
Distância
h
Espessura da camada difusional
Solubilidade
(Cs - C)
gradiente de concentração
Ruptura da barreira
53
Difusão após intumescimento
9
19/11/2009
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
Comprimidos matriciais
Comprimidos matriciais
Fármaco
dissolvido
Fármaco
sólido
Matriz polimérica
SISTEMA MATRICIAL
55
56
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
Comprimidos matriciais
Comprimidos matriciais
Matriz polimérica
Erodível intacta
DISSOLUÇÃO
Fármaco
DEGRADAÇÃO
57
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
Comprimidos matriciais
Comprimidos matriciais
Fármaco
gel
gel
sol
OLIVEIRA,G.R, 2005
10
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
Comprimidos matriciais
Comprimidos revestidos
LIBERAÇÃO POR DISSOLUÇÃO
DO REVESTIMENTO
LIBERAÇÃO POR DIFUSÃO
Fármaco
dissolvido
Fármaco dissolvido
Fármaco
sólido
Reservatório
Fármaco
sólido
Membrana
polimérica
SISTEMA RESERVATÓRIO
SISTEMA NÃO
RESERVATÓRIO
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
Comprimidos multicamadas
Sistema oros
63
62
64
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
Sistema oros
Sistema oros
65
Reservatório
Membrana
polimérica
66
11
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Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
Sistema oros
Resumo de estratégias para modificar a
absorção por via oral
• Tamanho de partículas
• Cristalinidade do fármaco
• pH
• Revestimento polimérico
• Obtenção de matrizes
• doses repetidas
• Complexos solúveis
• Promotores de permeação
• Sistemas multiparticulados
67
68
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
LIBERAÇÃO MODIFICADA
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
Sistemas do tipo Spansules®
Pelettes
Concentração de fármaco
no plasma [ ]
LIBERAÇÃO MODIFICADA
CMT
v v
Diferentes revestimentos
CME
tempo
Diferentes espessuras
Diferentes tamanhos
Sinergismo
69
70
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
VIAS DE PENETRAÇÃO DE FÁRMACOS NA PELE
Fatores FísicoFísico-químicos (FÁRMACO)
(1) Penetração transcelular
o Peso molecular (<1000)
o Dose diária <10mg
o Coeficiente de partição o/a
o Classificação biofarmacêutica
Solubilidade
Permeabilidade
• Razão de entrada e saída
(2) Penetração intercelular
(3) Penetração transpendicular
(2)
(1)
(3)
71
NICOTINA
72
12
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LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
Transporte de fármaco na pele
Transporte de fármaco na pele por STT
73
74
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
Estrtutura e composição
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
Estrtutura e composição
75
76
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
Estrtutura e composição
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
Estrtutura e composição
77
78
13
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LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
Estrtutura e composição
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
Estrtutura e composição
79
80
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
Estrtutura e composição
SISTEMAS OCULARES
Sistema de liberação ocular (OCUSERT®)
81
82
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
SISTEMAS OCULARES
SISTEMAS OCULARES
Sistema de liberação ocular (OCUSERT®)
implante esclérico
não biodegradável
Investigative Ophthalmology and Visual science
June, 2003, nº06, v. 44, p. 2702 - 2706
83
84
14
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LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
SISTEMAS OCULARES
SISTEMAS OCULARES
IMPLANTE SURODEX
Oculex Pharmaceuticals,
Pharmaceuticals, Inc., Sunnyvale,
Sunnyvale, CA)
implante esclérico
biodegradável
Investigative Ophthalmology and Visual science
February, 2003, nº02, v. 44, p. 740 – 744.
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
SISTEMAS OCULARES
SISTEMAS VAGINAIS/UTERINOS
Sistema progestasert ®
41
LIBERAÇÃO MODIFICADA
LIBERAÇÃO MODIFICADA
SISTEMAS VAGINAIS/UTERINOS
SISTEMAS VAGINAIS/UTERINOS
15
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LIBERAÇÃO MODIFICADA
Formas Farmacêuticas Sólidas:
Comprimidos & Revestimento
IMPLANTES SUBCUTÂNEOS
"O que pode mudar seu pensamento pode
mudar seu destino.“
Stephen Covey
"Um homem é um sucesso se
pula da cama de manhã e vai
dormir à noite, e nesse meio
tempo faz o que gosta.“
Bob Dylan
92
16