Maria Luiza G. de Manreza
A E VO L U Ç Ã O D O
Í O N VA L P ROATO
AUMENTANDO A EFICÁCIA
E MELHORANDO A TOLERABILIDADE
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A E VO L U Ç Ã O D O
Í O N VA L P ROATO
AUMENTANDO A EFICÁCIA
E MELHORANDO A TOLERABILIDADE
Maria Luiza G. de Manreza
Doutora em Neurologia. Médica Supervisora do
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina
da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP).
epilepsia é um distúrbio cerebral crônico caracterizado pela
ocorrência de crises epilépticas. Trata-se de entidade com
sintomatologia variada, que acomete um número importante de indivíduos de todas as faixas etárias na dependência das
mais diferentes etiologias. Essa diversidade de variáveis dificulta sobremaneira o tratamento da epilepsia e das crises epilépticas, pois
exige drogas capazes de agir em situações por vezes muito distintas.
Além das diferenças clínicas, o tratamento esbarra nas diferenças
individuais de cada paciente, diferenças estas não apenas somáticas,
mas também psíquicas. A droga ideal seria aquela com amplo espectro de ação, capaz de agir em todos os tipos de crises epilépticas, em
todos os indivíduos, com boa tolerabilidade e que não interferisse
na qualidade de vida do paciente. Numerosas são as pesquisas nesse
sentido e temos observado nas últimas décadas o surgimento de moléculas cada vez mais próximas da ideal. Uma dessas moléculas é o
divalproato ER, que alia amplo espectro de ação a facilidade de uso.
2
1. DESCOBRINDO O VALPROATO
O ácido valpróico, um ácido graxo de cadeia longa, foi sintetizado
pela primeira vez em 1882, sendo usado como solvente até o início
da década de 1960, quando foram descobertas as suas propriedades
antiepilépticas. Desde então, observou-se que o valproato apresentava excelente perfil de eficácia. Estudos experimentais demonstraram sua ação em crises parciais, tônico-clônicas generalizadas e de
ausência, bem como no estado de mal epiléptico. Ensaios clínicos
comprovaram esses achados e demonstraram ainda sua eficácia
em outros tipos de crises generalizadas, como as mioclônicas e os
espasmos. Além disso, ficou estabelecido ser o valproato a droga
de escolha em muitas das síndromes epilépticas descritas, como
nas epilepsias generalizadas idiopáticas, nas epilepsias mioclônicas
progressivas e na grande maioria das epilepsias reflexas e das encefalopatias epilépticas. Os estudos demonstraram ainda que, ao
contrário do que o observado com as outras drogas antiepilépticas,
o valproato não piorava nenhum tipo de crise epiléptica, tornando-se a primeira alternativa terapêutica em crises e epilepsias indeterminadas. Esse fato, aliado a sua capacidade de alcançar nível
sérico estável em poucos dias, fez com que o valproato se tornasse
a medicação de escolha em situações de primeira crise em atendimentos de emergência. É interessante observar que em humanos
tem sido constatado que, além dessa resposta precoce logo após a
administração de uma dose efetiva, ocorre ainda uma resposta tardia, após a administração prolongada, o que faz com que seu efeito
possa perdurar por vários dias após a retirada da droga. Em resumo,
valproato é a droga antiepiléptica de maior espectro de ação.
O amplo espectro de ação faz com que o valproato deva ser considerado nas diversas faixas etárias. O uso do valproato na infância
foi revisto na literatura por um grupo de especialistas, os quais, em
reunião realizada em junho de 2005, concluíram que: 1. valproato é
3
a droga de amplo espectro de ação mais eficaz; 2. seus melhores resultados são vistos nas epilepsias generalizadas idiopáticas com e sem
fotossensibilidade, nas focais idiopáticas e nas tônico-clônicas generalizadas sintomáticas; 3. trata-se de uma boa alternativa terapêutica
no tratamento de estado de mal não-convulsivo, sendo que nessa
situação deve ser valorizada, ainda, a facilidade de transição do tratamento endovenoso para o oral; 4. os efeitos colaterais do valproato
estão bem determinados1. O Encontro de Consenso Clínico concluiu
que o valproato apresenta na criança propriedades terapêuticas bem
definidas que se sobrepõem aos seus efeitos colaterais1.
O amplo espectro terapêutico do valproato deve-se a vários mecanismos de ação, alguns ainda não totalmente conhecidos. Sabese que valproato aumenta os níveis do GABA, bloqueia os canais
de sódio e ativa a condução de potássio dependente do cálcio. O
fato de o valproato apresentar dois tipos de resposta, a precoce e
a tardia, sugere que tenha inicialmente uma ação extracelular, no
nível de membrana, e posteriormente intracelular, dependente de
transporte ativo através desta16.
A ação das drogas antiepilépticas com freqüência é acompanhada
por efeitos colaterais. Valproato tem sido associado a eventos dosedependentes e a reações idiossincrásicas. Entre os primeiros encontram-se: distúrbios gastrintestinais, como náusea e vômitos; ganho
de peso; queda e alteração dos cabelos; distúrbios relacionados ao
sistema nervoso central, como tremor; e alterações endócrinas, como
a síndrome dos ovários policísticos. Entre as reações idiossincrásicas
citam-se: efeitos hematológicos, como plaquetopenia; hepatotoxicidade; pancreatite; e alterações metabólicas, como hiperamonemia,
geralmente assintomática16. Por outro lado, valproato é uma das poucas medicações antiepilépticas que praticamente não determinam
distúrbios cognitivo e do comportamento, tornando seu uso particularmente interessante em crianças, adolescentes e adultos jovens1,16.
4
2. A EVOLUÇÃO DO ÍON VALPROATO
O valproato foi inicialmente comercializado sob a forma ácida e depois na forma de sal (Figura 1). No entanto, a constatação de que
seus efeitos colaterais deviam-se, mais freqüentemente, à absorção
rápida e não homogênea, com a ocorrência de picos sanguíneos,
levou à busca de uma nova molécula. Em 2000, surge o divalproato
de sódio de liberação entérica, (Depakote®), um complexo coordenado estável de quantidades iguais de valproato de sódio e de ácido
valpróico (Figura 1). Com essa formulação obteve-se concentração
mais estável e os eventos adversos, em especial os gastrintestinais,
diminuíram consideravelmente. Em 2001, divalproato foi produzido
sob a forma de partículas com envoltórios de espessuras variáveis
contidas em cápsula gelatinosa (Depakote® sprinkle). Essa formulação inovadora, de fácil administração, foi desenvolvida para
uso em situações nas quais é impossível a ingestão de cápsulas ou
tabletes, como para crianças, pacientes debilitados ou incapazes,
mostrando-se útil, ainda, na titulação inicial da medicação. Além
disso, estudos de farmacocinética demonstraram que, em virtude
das diferenças de velocidade de absorção das diferentes partículas, a
absorção na formulação em sprinkle era mais estável, determinando
diminuição ainda mais efetiva dos eventos adversos.
CH3 - CH2 - CH2
CH3CH2CH2
CH - COOH
CH3 - CH2 - CH2
1
CH2CH2CH3
C
ÁCIDO VALPRÓICO
CH3CH2CH2
CH
CH
CH2CH2CH3
HO
O
O
O
Na+
n
C
C
HO
2
O
CH3CH2CH2
Na+
VALPROATO DE SÓDIO
3
CH
CH2CH2CH3
DIVALPROATO DE SÓDIO
Figura 1. A evolução do íon valproato
5
Nos últimos anos, tem sido ressaltada a importância do respeito
ao ser humano nas suas diversas individualidades. Esse pensamento contaminou todos os segmentos da sociedade, em especial o da
saúde. Médicos e pesquisadores têm, cada vez mais, se preocupado
não apenas em tratar o paciente, mas em preservar o indivíduo
em todas as suas necessidades. O interessante é que essa busca de
melhorar a qualidade de vida acabou refletindo em melhor resposta
terapêutica. Um exemplo dessa assertiva é a observação de que a
simplificação do esquema terapêutico de pacientes com patologias
crônicas melhora a adesão ao tratamento e conseqüentemente a
resposta clínica. Com base nessa constatação, em 2006 é lançado
o divalproato de liberação prolongada, o divalproato de sódio ER
(Depakote® ER), com indicação de uso em uma única dose ao dia.
3. O DIVALPROATO DE SÓDIO ER
No divalproato de sódio ER, as moléculas de divalproato encontram-se em uma matriz de polímeros hidrofílicos de hidroxipropil-metilcelulose envoltos em substância não-hidrofílica. Trata-se,
assim, de uma combinação de polímeros solúveis e insolúveis em água.
Quando a água entra em contato com o polímero solúvel em água,
este gradualmente se dissolve e a droga se difunde através dos poros
do polímero insolúvel (Figura 2). O polímero insolúvel em água continua a atuar como uma barreira, mantendo a liberação controlada da
droga. A taxa de liberação independe de pH, postura e alimento.
1
EXPOSIÇÃO
DO POLÍMERO
2
UMIDIFICAÇÃO
DO POLÍMERO
3
HIDRATAÇÃO
DO POLÍMERO
4
DIFUSÃO
DA DROGA
5
EROSÃO
DO POLÍMERO
Figura 2. Ciclo de 24 horas da transformação e liberação do divalproato ER
6
4. MELHOR FARMACOCINÉTICA
A farmacocinética, entendida como o que o organismo faz com a
droga, é um dos fatores mais importantes na determinação da eficácia e tolerabilidade de uma medicação. Estudos comparando a farmacocinética do divalproato DR com divalproato ER têm verificado
a melhor farmacocinética da apresentação com liberação prolongada,
lembrando apenas que o divalproato ER deve ser utilizado em dose
8% a 20% maior que o divalproato DR3,5,7,8,14 (Figura 3). Esses estudos demonstraram que as duas apresentações, quando usadas em
doses equivalentes (ER com dose 8%-20% maior), apresentam níveis
sanguíneos comparáveis, ao mesmo tempo em que se observa com o
divalproato ER redução na flutuação sérica de 42%-48%5,7,14.
Kondo e col.9 observaram que essa menor flutuação da concentração do valproato se associa à menor concentração de metabólitos
tóxicos. Como sabemos, a maior parte do valproato é metabolizada
na mitocôndria celular por ß-oxidação, produzindo os metabólitos
2-en e 3-em, e uma fração menor é transformada de modo alternativo nos metabólitos 4-en, 3-OH, 4-OH e 5-OH. Acredita-se serem
esses metabólitos, em especial o 4-en, os responsáveis pela hepatotoxicidade e teratogenicidade do valproato. Situações de saturação
do metabolismo mitocondrial, como o observado nos picos de concentração, desviam o metabolismo mitocondrial, produzindo maior
quantidade de metabólitos tóxicos. Assim, Kondo e col.9 acreditam
que o divalproato ER, por apresentar menor flutuação de concentração, seria mais seguro do que as outras formulações do valproato.
A farmacocinética do divalproato ER em substituição ao divalproato DR foi avaliada ainda por Dutta e col.6 e por Kernitsky e col.8
em crianças e adolescentes entre 6 e 17 anos de idade. Em ambos
os estudos, os autores referiram concentrações semelhantes com as
duas formulações, sendo que apenas no segundo estudo foi realizado
aumento da dose (20%) quando do uso do divalproato ER.
7
Concentração VPA (µg/mL)
110
100
90
80
70
60
50
40
1000 mg ER (n = 35)
875 mg DR (n = 35)
30
20
10
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
Tempo (h)
Dutta S, et al. Presented at the Focus on Epilepsy VI
Meeting. Mt. Tremblant, Quebec, Canada, 2001.
Figura 3. Perfis concentração-tempo de divalproato-DR 875 mg
e de divalproato ER 1.000 mg
Outro fato importante analisado na literatura foi que o uso
concomitante de drogas antiepilépticas indutoras não mudou
significativamente a biodisponibilidade do divalproato ER14.
5. MELHOR EFICÁCIA E TOLERABILIDADE
O divalproato ER é uma formulação relativamente nova, com pouco
tempo de uso, mas já se observa que se trata de uma apresentação
mais eficaz e bem tolerada quando comparada ao divalproato DR.
Em revisão da literatura, feita em 2004, Smith e col.13 avaliaram
nove estudos que compararam em um total de 321 pacientes com epilepsia e distúrbios psiquiátricos, a eficácia e tolerabilidade do divalproato de sódio ER usado em substituição ao divalproato DR. A análise
mostrou que a tolerabilidade foi melhor com divalproato ER, tendo
sido menos freqüentes as queixas de tremor, ganho de peso e distúrbios
gastrintestinais, mas não de queda de cabelo. Além disso, observou-se
melhor controle das crises epilépticas e dos sintomas psiquiátricos.
Mais recentemente, em 2006, McCabe e col.10 obtiveram resultado semelhante em 30 pacientes em que o divalproato de sódio
8
DR foi substituído pelo divalproato ER, na mesma dose (Tabela 1).
A freqüência de crises se manteve estável, porém houve melhora
no tremor, ganho de peso, náusea e vômitos tanto na observação a
curto quanto a longo prazo.
Estudos em crianças e adolescentes também observaram que a
substituição do divalproato DR por uma única dose do divalproato
ER manteve a eficácia e que os efeitos colaterais foram pouco freqüentes e geralmente de intensidade leve a moderada, não necessitando a descontinuação da medicação6,8.
A melhor eficácia e tolerabilidade observadas com o divalproato ER têm sido atribuídas à ocorrência de nível sérico mais
estável e à menor freqüência de menos picos séricos.
Tabela 1. Número de pacientes com efeitos colaterais
com divalproato DR e divalproato ER10
NÚMERO DE PACIENTES
EVENTO ADVERSO
DVPA-DR
DVPA-ER
(após 3 meses)
Tremor
15
11
Ganho de peso
8
2
Náuseas/vômitos
2
1
Alopecia
3
3
Alterações hematológicas
1
1
Fadiga
2
3
6. MELHOR ADESÃO E QUALIDADE DE VIDA
A manutenção do tratamento crônico é difícil e deve levar em conta não somente a adesão, mas também a qualidade de vida.
A adesão é fundamental para o sucesso do tratamento. Vários
são os fatores que contribuem para isso, mas, sem dúvida alguma, o
esquema terapêutico é um dos principais. Cramer e col.2, em sofis9
ticado estudo em que a abertura da embalagem era registrada por
um computador, observaram em pacientes seguidos por mais de 3
mil dias que, no esquema de uma única tomada ao dia, a adesão
foi de 87%; em duas foi de 81%; em três, de 77%; e em quatro, de
39%2. O esquema terapêutico, como sabemos, não é aleatório, mas,
sim, uma função da farmacocinética da droga: quanto menor a
meia-vida, maior o número de tomadas ao dia. Entre as drogas antiepilépticas utilizadas em nosso meio apenas o fenobarbital e agora
o divalproato ER permitem o uso em uma única tomada diária.
Um outro detalhe no esquema terapêutico que influencia a adesão é adequar as dosagens à vida do paciente. Devem-se escolher
horários que facilitem a memorização sem interferir nos hábitos do
paciente, como horário das refeições ou ao deitar. É evidente que,
quanto menor o número de tomadas, mais segura será a decisão.
A qualidade de vida, embora, nem sempre valorizada, é outro
fator crítico no tratamento. É fundamental ter em mente que ela
deve ser mantida, mas também que para isso não existem regras,
dependendo da individualidade de cada paciente. Para alguns a
necessidade de tomar a medicação diversas vezes ao dia constitui
um grande problema não apenas pela necessidade de ter que levar
a medicação para suas diferentes atividades profissionais ou de lazer, mas também por ter de tomar a medicação em público. Pessoas
em uso de medicações crônicas são, muitas vezes, estigmatizadas
e passam a ter um tratamento diferenciado por uma sociedade geralmente pouco esclarecida. Em algumas situações, esse problema
assume proporções maiores: é a criança que se sente marginalizada
pelos colegas e mesmo por professores; é o adolescente que teme
não ser aceito pelos seus pares; é o executivo que teme ser preterido em um mundo competitivo. Para todos esses, o uso da medicação em uma única tomada ao dia pode representar uma importante
melhora na qualidade de vida.
10
7. QUESTÕES PRÁTICAS SOBRE O
USO DO DIVALPROATO ER
Qual a dose a ser utilizada?
Estudos de farmacocinética em voluntários sadios e em pessoas com
epilepsia e distúrbios psiquiátricos sugerem que a dose do divalproato ER deva ser 8%-20% maior do que a usada com o divalproato
DR5,8. Kernitsky e col.8 referem que, quando a dose utilizada com
o divalproato DR está muito próxima ao limite superior do nível
terapêutico (> 100 µ/ml), é mais prudente fazer apenas algumas
pequenas modificações e, posteriormente, individualizar a dose diária baseada em dosagens séricas.
No entanto, alguns estudos utilizaram a mesma dose com as
duas apresentações, não tendo encontrado diferenças quanto à freqüência no controle de crise6,10,15.
Devido a esses achados contraditórios, o mais sensato parece
ser, como ressaltaram Kernitsky e col.8, analisar cada caso quanto
ao tipo de epilepsia e crise epiléptica, dose que o paciente estava
recebendo do divalproato DR, história pregressa da doença etc.
Qual o melhor horário para tomar a única dose diária?
A farmacocinética e a tolerabilidade do divalproato ER foram avaliadas em voluntários sadios de 19 a 55 anos, divididos de modo a
tomar a dose de 1.000 mg/dia ou pela manhã ou à noite4. Os eventos
adversos referidos no grupo que recebeu a medicação pela manhã
foram dor abdominal e sonolência, e no da noite, astenia, cefaléia
e dor. Todos os efeitos foram leves ou moderados4. A concentração
sanguínea foi semelhante nos dois grupos, observando-se, como em
outros estudos, redução da flutuação sérica de até 40%, independentemente do horário em que a medicação foi utilizada4. A conclusão
dos autores foi que a dose única do divalproato ER pode ser tomada tanto pela manhã quanto à noite4.
11
A medicação pode se tomada após a refeição?
Concentração plásmatica média
valproato (µg/mL)
Dutta e Zhang5, em cinco estudos de múltiplas doses em voluntários sadios e pessoas com epilepsia, verificaram que o efeito do
alimento sobre a biodisponibilidade do divalproato ER é mínima
(Figura 4). A conclusão foi que divalproato ER pode ser tomado
tanto em jejum quanto após alimentação.
140
120
100
80
60
ER (jejum)
ER (não-jejum)
DR (jejum)
40
20
0
0
4
8
12
Tempo (h)
16
20
24
ER (jejum) = Divalproato ER, 1.000 mg 1x, jejum
ER (não-jejum) = Divalproato ER, 1.000 mg 1x, 30 minutos após café da manhã
DR (jejum) = Divalproato DR 500 mg 2x, jejum
Figura 4. Concentração do divalproato DR e divalproato ER
quando tomados em jejum e não-jejum5
O que fazer se o paciente se esquece de
tomar a sua única dose diária?
Um temor que surge devido ao fato de o paciente usar a medicação
em uma única tomada ao dia é o que acontece se o paciente se esquece de tomar o remédio. Reed e Dutta11, em estudo de simulação
computadorizada, verificaram que a dose do divalproato ER pode
ser tomada até 12 horas após o horário previsto sem que ocorram
alterações importantes na concentração sérica e, conseqüentemente, sem prejuízo clínico.
12
Se o paciente preferir, a dose diária poderá
ser dividida em duas tomadas?
Reed e col.12 compararam o uso do divalproato ER em duas e uma
tomada ao dia em 24 pacientes que recebiam concomitantemente
drogas antiepilépticas indutoras enzimáticas. Eles observaram que
no regime de duas tomadas ao dia a concentração do divalproato
ER se manteve e que as flutuações séricas foram ainda menores do
que o observado em uma única tomada ao dia. A conclusão dos
autores foi de que, mesmo associado a drogas indutoras enzimáticas, o divalproato ER poderá, se o paciente preferir, ser usado
no regime de duas doses ao dia.
Como deve ser feita a troca do divalproato
DR para o divalproato ER?
Na maioria dos ensaios clínicos em que o divalproato DR em
duas ou mais tomadas foi substituído por divalproato ER em uma
única tomada ao dia, a troca foi feita no esquema referido como
overnight, durante a noite, ou seja, em um dia o paciente tomava
as doses preconizadas do divalproato DR e, no dia seguinte,
tomava somente a dose única do divalproato ER, geralmente à
noite 6,10. Nesse esquema não havia qualquer tipo de titulação
entre as duas medicações. No entanto, o uso diário mostrou
que, em alguns pacientes, essa prática pode acarretar o escape
de crises, supondo-se que o nível sérico terapêutico do valproato
não seja mantido. Desse modo, parece mais prudente que o
divalproato DR e o divalproato ER sejam utilizados juntos
por cerca de três dias quando, então, se titula a retirada
do divalproato DR.
13
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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14
DEPAKOTE® ER (divalproato se sódio). Apresentação: Embalagem
contendo 20 comprimidos revestidos de liberação prolongada de
500mg. Armazenagem: DEPAKOTE® ER (divalproato de sódio) deve
ser armazenado em temperatura ambiente (15-30ºC) e protegido da
luz .Indicações: EPILEPSIA: DEPAKOTE® ER (divalproato de sódio)
está indicado como monoterápico ou como adjuvante no tratamento
de pacientes acima de 10 anos com crises parciais complexas, isoladas ou associadas, ou com quadros de
ausência simples e complexa. ENXAQUECA: DEPAKOTE® ER (divalproato de sódio) é indicado para profilaxia de
enxaqueca em adultos. Contra-indicações: DEPAKOTE® ER (divalproato de sódio) não deve ser administrado em
pacientes com disfunção hepática significativa, em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao divalproato de
sódio e em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia. Advertências e precauções: Em pacientes que desenvolvem
letargia inexplicada e vômito ou mudanças no status mental, a encefalopatia hiperamonêmica deve ser considerada
e o nível de amônia deve ser mensurado. Se a amônia estiver elevada, a terapia com valproato deve ser
descontinuada, intervenções apropriadas para o tratamento da hiperamonemia devem ser iniciadas, e os pacientes
devem ser submetidos a investigação para determinar os distúrbios do ciclo da uréia. Administração concomitante
de topiramato, erros inatos do metabolismo e atividade mitocondrial hepática reduzida aumentam risco para
hiperamonemia. Pelo fato de terem sido relatados casos de alterações da agregação plaquetária, de parâmetros
da coagulação, trombocitopenia e hepatoxicidade, recomenda-se a contagem de plaquetas, a realização de testes
de coagulação e testes de função hepática, antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente. Pacientes com
história de doença hepática, crianças abaixo de 2 anos, pacientes em uso de politerapia anticonvulsivante, com
doenças metabólicas congênitas, epilepsia grave associada a retardo mental e doença cerebral orgânica estão
em maior risco de hepatotoxicidade. Existem relatos de caso de pancreatite grave, sendo que dor abdominal,
náusea, vômitos e/ou anorexia, podem ser sintomas de pancreatite, requerendo avaliação médica imediata. Se for
diagnosticada pancreatite, o valproato deverá ser descontinuado. Não existe informação suficiente disponível para
discernir sobre a segurança e eficácia de DEPAKOTE® ER (divalproato de sódio) para a profilaxia de enxaquecas
em pacientes acima de 65 anos. Gravidez e lactação: O uso de medicações anticonvulsivantes durante a gravidez
pode ser teratogênico, de modo que medicações anticonvulsivantes, incluindo DEPAKOTE® ER (divalproato de
sódio), só devem ser administradas a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem
essenciais no tratamento de suas crises. O valproato é eliminado pelo leite materno e devido à inexistência de
dados conclusivos sobre a ação do medicamento em recém-nascidos, não se recomenda o uso de DEPAKOTE®�
ER (divalproato de sódio) durante o aleitamento materno. Interações medicamentosas: As drogas que elevam os
níveis de glicuronil transferases podem aumentar a depuração de valproato, sendo recomendado a monitoração
das concentrações séricas. Drogas que apresentam interações relevantes são: Fenitoína, carbamazepina,
fenobarbital, primidona, álcool, ácido aceti-salicílico, felbamato, meropenem, rifampicina, amitriptilina, nortriptilina,
clonazepam, diazepam, etossuximida, lamotrigina, fenobarbital, tolbutamida, topiramato, varfarina e zidovudina.
Reações adversas: As reações mais freqüentes são cefaléia, astenia, náusea, vômito, dor abdominal, sonolência,
tremor, tonturas, e constipação. Também foram observados perda ou ganho de peso, diarréia, e alopécia.
Foi relatada trombocitopenia e alterações da agregação plaquetária. São freqüentes pequenas elevações de
transaminases (TGO e TGP) e de DHL, que parecem estar relacionadas às doses. Também foram relatados casos
de pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais. Posologia e modo de usar:
Os comprimidos de DEPAKOTE® ER (divalproato de sódio) são indicados para administração oral única diária e
devem ser ingeridos inteiros, sem serem triturados ou mastigados. EPILEPSIA: Pacientes com crises parciais
complexas devem iniciar o tratamento com 10 a 15 mg/kg/dia, e pacientes com crise de ausência, com 15 mg/
kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima. De maneira
geral, a resposta ótima é alcançada com doses menores que 60 mg/kg/dia. PROFILAXIA DA ENXAQUECA: A dose
inicial de DEPAKOTE® ER divalproato de sódio recomendada é de 500 mg uma vez ao dia, por uma semana, e
depois aumentada para 1000 mg uma vez ao dia, a critério médico. CONVERSÃO DE DEPAKOTE® PARA DEPAKOTE®
ER: Em pacientes com epilepsia previamente recebendo divalproato de sódio, DEPAKOTE® ER (divalproato de
sódio) deve ser administrado uma vez ao dia em dose 8 a 20% maior que a dose total diária de DEPAKOTE®.
Superdosagem e intoxicação: Intoxicações podem resultar em sonolência, bloqueio cardíaco, coma profundo
e óbito. Medidas de suporte geral, manuntenção de um bom fluxo urinário e hemodiálise podem resultar em
uma remoção significativa do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou emese variará com o tempo de
ingestão. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores do SNC, embora deva ser usada com
precaução em pacientes epilépticos. Registro no MS: no 1.0553.0203. Fabricado por ABBOTT LABORATÓRIOS DO
BRASIL, Rua Michigan, 735, São Paulo, SP, CEP: 04698-970. CNPJ nº 56.998.701/0001-16. USO SOB PRESCRIÇÃO
MÉDICA. ATENDIMENTO AO CONSUMIDOR: fone 0800 703 1050 ou caixa postal nº 21.130.
Distribuição exclusiva à classe médica.
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Coordenadora de projetos internacionais: Valéria dos S. Silva Assistente editorial: Fabiana Souza
Projeto gráfico: Renata Variso Diagramação: Carlos E. Müller Revisão: Renata Del Nero
Produção gráfica: Fabio Rangel Cód. da publicação: 5597.06.07
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