Faculdade de Medicina da Universidade de
Coimbra
Mestrado Integrado em Medicina
Bioquímica II
Autores
Bruno Fernandes; Bruno Valentim; Bruno Cabrita; Carlos Pereira;
Carlos Diogo Lopes; Carla Pires; Carolina Lopes; Carolina Soares
OBJECTIVOS
1.
2.
Explicar de que forma ocorrem as interacções
medicamentosas, com base nos mecanismos
bioquímicos subjacentes ao metabolismo de
xenobióticos;
Analisar o exemplo concreto do álcool na
interferência terapêutica.
O QUE SÃO XENOBIÓTICOS?



São compostos químicos que se podem encontrar
num organismo, mas não são produzidos por ele;
Medicamentos são xenobióticos para o ser humano;
O organismo possui mecanismos de degradação de
xenobióticos. Porém, alguns não podem ser
degradados.
COMO SE REMOVEM OS XENOBIÓTICOS?
Neutralização
Fígado
Urina
Desintoxificação
Xenobióticos
Fezes
Excreção
Suor
Respiração
COMO OCORRE A NEUTRALIZAÇÃO?
ENZIMAS DO CYP450
CYP450 são as principais enzimas envolvidas no metabolismo
NEUTRALIZAÇÃO: FASE I

Oxidação






Redução



Sistema Citocromo P450 monooxigenase;
Sistema Flavina monooxigenase;
Álcool desidrogenase e aldeido desidrogenase;
MAOs;
Co-oxidação por peroxidase;
NADPH-citocromo P450 redutase;
Citocromo P450 reduzido(ferroso);
Hidrólise


Esterases e amidases
Epoxide hidrolase
NEUTRALIZAÇÃO: FASE II
NEUTRALIZAÇÃO: FASE II
INTERACÇÃO MEDICAMENTOSA


É uma situação em que uma substância afecta a
actividade de um fármaco.
Os efeitos são aumentados ou diminuídos, ou
produzem um novo efeito que nenhum deles produz
por si só.
PRINCIPAIS TIPOS DE INTERACÇÕES

Farmacocinéticas
Estudo da acção do organismo sobre um fármaco.

Farmacodinâmicas
Estudo da acção de um fármaco no organismo.
INTERACÇÕES FARMACOCINÉTICAS

São aquelas em que um fármaco altera a velocidade
ou a extensão de processos como absorção,
distribuição, metabolismo e excreção de outro
fármaco.
INTERACÇÕES ENZIMÁTICAS

O sistema do citocromo P450 pode ser afectado
por indução ou inibição enzimatica.
INDUÇÃO ENZIMÁTICA

O fármaco A leva o corpo a produzir maior
quantidade de enzima responsável pelo
metabolismo de um fármaco B. O que provoca uma
diminuição na concetração de B perdendo eficácia,
enquanto que a de A não é alterada.
FÁRMACO A
ENZIMA B
FÁRMACO B
INIBIÇÃO DA EXPRESSÃO ENZIMÁTICA

O fármaco A altera o funcionamento da enzima
responsável pelo metabolismo B pelo que o
aumento da concentração do fármaco B pode
conduzir a uma overdose.
FÁRMACO A
ENZIMA B
FÁRMACO B
OVERDOSE
INIBIÇÃO COMPETITIVA (CYPs)
Exemplos:
INIBIÇÃO COMPETITIVA (CYPs)

Um exemplo são os inibidores de
acetilcolinesterases donepezil e galantamine que
são usados no tratamento da doença de Alzheimer
e são ambos metabolizados pelas CYP 2D6 e 3A4
logo competem entre si pelo local activo destas
enzimas.
INIBIÇÃO COMPETITIVA (MAOs)


As MAOs (monoamina oxidase) catalisam a oxidação
de monoaminas (Catecolaminas, Triptaminas).
Exemplos
Fármacos inibidores das MAOs inibem o catabolismo das
aminas da dieta.
 O consumo de alimentos com Tiramina, presente por
exemplo no queijo e no vinho tinto, juntamente com
inibidores da MAOs pode induzir uma crise hipertensiva.
 Cocaína

INIBIÇÃO NÃO COMPETITIVA
Exemplo: Cetoconozol(anti-fúngico) que
forma uma complexo firme com a
forma Fe3+ do ferro hémico da
CYP3A4 causando inibição não
competitiva reversível.
INIBIÇÃO INCOMPETITIVA

Exemplo: Meloxican (AINE) diminui o Km e o Vm do
metabolismo da Quinidina (antiarrítmico do coração)
pela CYP3A4
Substratos
…
Inibidores
…
…
Indutores
INTERACÇÕES FARMACODINÂMICAS

Ocorrem nos sítios de acção dos fármacos e
envolvem os mecanismos pelos quais os efeitos
desejados são processados. O efeito resulta da
acção dos fármacos(desejado e o não desejado) no mesmo
receptor ou enzima.
Nota:
Interacções Farmacodinâmicas podem
acontecer com consumo de álcool pois este
é um agonista dos receptores GABA.
Exemplo do álcool
ÁLCOOL
• É uma pequena molécula hidro e lipossolúvel;
•É um xenobiótico;
• 0-5% do etanol ingerido entra nas células da mucosa da porção superior do tracto
gastrointestinal
• o restante entra na corrente sanguínea
90 – 98%
Metabolizado no
fígado
2-10% é excretado
pelos rins e sistema
respiratório
ABSORÇÃO DE ÁLCOOL

Factores que influenciam a absorção de álcool:

Concentração de etanol ingerida;

Tipo de bebida;

Fluxo sanguíneo no local de absorção (quanto mais
eficiente o fluxo:


Absorção
);
Taxa de absorção;
Presença de comida no estômago – retarda a absorção de
etanol.
METABOLISMO DO ÁLCOOL
EFEITOS GERAIS DO ÁLCOOL
Sistema Nervoso
Central
Depressor do SNC
Neurotransmissores
EFEITOS DOS DIFERENTES
CONSUMOS DO ÁLCOOL
Exemplo do Metanol a nível clínico
Então
INTERACÇÃO PARACETAMOL/ÁLCOOL
O Paracetamol degradado pela
CYP2E1 (e possivelmente CYP3A)
resulta na formação de um produto
tóxico que pode causar danos
potencialmente destrutivos ao fígado.
Take home messages:
•Neutralização
Os xenobióticos
lipossolúvel
hidrossolúvel
substâncias exógenas
•excreção
•CYP450;
• MAOs;
• UGT;
•NAT;
•FMO
Fase I :
• oxidação;
• redução;
• hidrólise
Fase II:
• glucoronidação;
•Sulfoconjugação;
• conjugação com a glutationa
farmacocinética
Interacções medicamentosas
farmacodinâmica
enzimas
Inibição
•Competitiva;
• Não competitiva;
• Incompetitiva
Eliminado
Álcool
metabolizado
Se consumo crónico a CYP2E1 é induzida e os xenóbioticos são
metabolizados mais rapidamente.
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