Universidade Federal de Goiás
Faculdade de Medicina
FARMACOLOGIA I
“Biotransformação e Eliminação de Fármacos”
Prof. MS. HUGO C. O. SANTOS
Copidogrel
monoril
GOIÂNIA, 2012.
METABOLISMO
METABOLISMO DAS DROGAS
• O metabolismo é um processo alternativo
que pode levar ao término da atividade
biológica ou à sua alteração. Em geral os
xenobióticos lipofílicos são transformados
em substâncias mais polares e, portanto
passível de excreção mais fácil.
• Drogas e toxinas são agentes estranhos ao
organismo.
METABOLISMO DAS DROGAS
• Drogas podem ser metabolizadas nos pulmões,
sangue e fígado
• O organismo converte as drogas em formas menos
ativas e aumenta a sua hidrossolubilidade para
melhorar a eliminação
• Como por exemplo, barbitúricos lipossolúveis como o
tiopental e o pentobarbital, teriam meias-vidas
extremamente longas, não fosse seu metabolismo.
METABOLISMO DAS DROGAS
• Por outro lado, substâncias lipofílicas, como
DDT, que são armazenadas no tecido adiposo
e protegidas dos principais órgãos envolvidos
no metabolismo de drogas, podem persistir na
gordura durante anos.
• Também foram elaboradas pró-drogas
farmacologicamente inativas.
METABOLISMO DAS DROGAS
• Fígado – principal via do metabolismo das
drogas
• Fígado pode também converter pró-drogas
(inativas) na sua forma ativa
• Tipos de reações
– Fase I (sistema do Citocromo P450)
– Fase II
Reações de Fase I
Reações não-sintéticas ou catabólicas.
• Em geral as reações de fase I convertem a
droga original num metabólito mais polar, ao
induzir ou expor um grupo funcional (-OH, NH2, -SH). Com freqüência, esses metabólitos
são inativos, ou sua atividade é apenas
modificada.
Tipos de Reações de Fase I
•
•
•
•
•
•
Hidrólise
Oxidação
Redução
Demetilação
Metilação
Metabolismo da Álcool-desidrogenase
Oxidação
• Consiste na adição de oxigênio ou de um radical
carregado negativamente, ou então na remoção de
hidrogênio ou de um radical carregado
positivamente.
• Nesse processo são utilizadas duas enzimas. A
primeira é a NADPH – citocromo P450 redutase e a
segunda é uma hemoproteína chamada citocromo
P450, que funciona como a oxidase terminal.
Redução
• É o inverso da oxidação e envolve as enzimas
do citocromo P450, que então agem em
direção oposta àquela observada na oxidação.
• Exemplo de droga que é reduzida:
cloranfenicol.
Hidrólise
• Essa reação consiste na clivagem da molécula
da droga pela junção da água.
• As amidas e polipeptídeos dão hidrolisados
por amidases e peptidases. A hidrólise ocorre
no fígado, intestino, plasma e outros tecidos
• Exemplos de drogas: procaína, lidocaína e
oxitocina.
Ciclização
• Nesse caso, forma-se uma estrutura cíclica a
partir de um composto de cadeia alifática,
como observa com o proguanil (proguanil tiazina)
Desciclização
• Há uma abertura da estrutura em anel de
moléculas cíclicas das drogas, como é o caso
dos barbitúricos e as fenitoína.
Reações de Fase I
• Sistema do Citocromo P450
• Localizado no retículo endoplasmático dos
hepatócitos
• Através de cadeia transportadora de electrões,
a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em
oxidação ou redução
METABOLISMO DAS DROGAS:
• Fase 1: oxidação, redução, hidrólise.
• Adição de um grupo funcional que
aumenta a polaridade, e
consequentemente, a
hidrossolubilidade = diminui a
absorção;
Reações de Fase II
• Grupo Polar (substância endógena) é conjugado com a droga
• Resulta no aumento da polaridade da droga
• Tipos de Reacções
– Conjugação glucoronídio
É a reação de fase II mais importante, compostos que possuem grupos
hidroxílico ou carboxílico conjugam-se facilmente com o ácido
glicurônico, que é um derivado da glicose.
Exemplos de drogas que sofrem essa reação: clorafenicol, Aspirina,
fenacetina, morfina metronidazol
– Conjugação da glicina
O reagente endógeno é a glicina Ex: ácido salicílico
– Conjugação com glutation
Nessa conjugação forma-se um mercapturato. Essa
reação serve para inativar substâncias altamente
reativas, como a quinona e derivados do
paracetamol.
– Conjugação do sulfato
Pode provocar a inativação de certos compostos como o
minoxidil.
– Acetilação
Os compostos que possuem radicais amínicos e hidrazídicos
são conjugados com auxílio da acetil coenzima – A. Ex:
sulfonamidas, isoniazida e a hidralazina.
– Metilação
As enzimas e os fenóis podem ser metilados, como, por
exemplo, adrenalina, histamina e ácido nicotínico.
METABOLISMO DAS DROGAS:
• Fase 2: conjugação ou síntese.
• Adição de um grupamento grande à
molécula = facilita a excreção do
metabólito.
Genética e Metabolismo das Drogas
• Diferenças individuais na expressão gênica das
enzimas hepáticas resultam em diferenças
individuais na resposta a um medicamento.
– Ausência de enzimas – resposta exacerbada
à droga;
– Excesso de enzimas – resistência inata.
Outros fatores podem interferir no metabolismo
das drogas:
 Dieta e fatores ambientais
Idade e sexo
Indutores enzimáticos:
• A síntese enzimática elevada como
resultado da presença de um composto
exógeno é chamado de indução.
• Substâncias (inclusive algumas drogas e
alimentos) que aumentam o
metabolismo de outras drogas.
• Drogas que promovem indução do seu
próprio metabolismo → alto potencial de
desenvolvimento de dependência (ex.:
barbitúricos, nicotina, etc.).
Inibidores enzimáticos:
• Quando duas drogas competem pela
mesma enzima para o metabolismo para
uma ou ambas as drogas, chamamos de
inibição.
• Um exemplo clinicamente importante dessa
situação são as arritmias cardíacas, ou
convulsões, produzidas pela teofilina
quando essa droga é ministrada
concomitantemente com um antibiótico
macrolídeo como a eritromicina.
• Indutores
Etanol, omeprazol, fenibarbital, rifampicina,
tabagismo
• Inibidores
Cimetidina, eritromicina, suco de pomelo,
cetoconazol, quinidina
• Interações de drogas
Muitos substratos, em virtude de sua lipofilicidade
relativamente alta, são retidos não apenas no
local ativo da enzima, como também
permanecem ligados inespecificamente à
membrana lipídica do retículo endoplasmático.
Neste estado, podem induzir enzimas
microssomais; dependendo dos níveis residuais
da droga no local ativo, podem também inibir
competitivamente o metabolismo de uma droga
administrada simultaneamente.
• O fígado é o principal local de metabolismo
das drogas – metabolismo de 1ª. Passagem.
ELIMINAÇÃO – METABOLISMO E EXCREÇÃO:
• Cinética de primeira ordem: a
velocidade de remoção da droga do
organismo é proporcional à
concentração plasmática da mesma. A
maioria das substâncias obedece a essa
cinética.
• Cinética de ordem zero: algumas poucas
drogas (etanol por ex.) são eliminadas a
uma velocidade constante, não
havendo influência da concentração
plasmática.
• Outras drogas (aspirina e fenitoína)
apresentam taxa de eliminação
intermediária entre as cinéticas de
ordem zero e primeira ordem.
• Pequenas modificações na dose
podem levar a aumentos
desproporcionais na concentração
plasmática resultando em toxicidade.
EXCREÇÃO:
• CLEARENCE
Em geral define-se o clearence sanguíneo ou
plasmático de um medicamento por um órgão
como o volume sanguíneo ou plasmático
totalmente livre da substância por unidade de
tempo.
EXCREÇÃO:
• CLEARENCE TOTAL
Clearence renal + Clearence extra-renal
EXCREÇÃO:
• Urina e fezes são as vias mais comuns
de excreção;
• Bile, pulmões, leite e suor também são
vias de excreção.
MECANISMO
TUBO CONTORCIDO
PROXIMAL- secreção ativa
(medicamento livre e ligado)
TUBO CONTORCIDO DISTAL
GLOMÉRULO
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
ALÇA DE HENLE
CANAL COLETOR
(medicamento livre)
Reabsorção passiva
(medicamento lipossolúvel não ionizado)
MECANISMO
A figura anterior dá uma representação da estrutura
funcional do rim: o néfron. A formação da urina se
faz pela atuação de três mecanismos:
• filtração glomerular ao nível do glomérulo, não
permitindo a difusão de compostos de baixo peso
molecular, excluindo as proteínas, principalmente a
albumina.
MECANISMO
• Secreção tubular permitindo a passagem direta de
substâncias de células em direção ao tubo onde se
forma a urina.
• Reabsorção tubular que permite às substâncias que
tenham sido filtradas, passar novamente pelas
células e desaparecer da urina.
Então um medicamento pode ser filtrado, secretado ou
reabsorvido.
Excreção renal:
• Filtração glomerular e secreção
tubular ativa. A excreção renal de
metabólitos está diretamente
relacionada à capacidade de
excreção de creatinina.
• Alterações no pH ou no fluxo
urinário interferem na excreção
renal das drogas.
• Variação do pH pode aumentar,
por exemplo, a fração da droga
não-ionizada, promovendo
reabsorção tubular.
• O aumento do fluxo diminui o
tempo de contato, diminuindo a
reabsorção tubular.
Influência do pH Urinário
• Para os ácidos:
►A influência a influência do pH urinário é nula
devido a substâncias de pKa igual ou inferior a
2; com efeito, encontram-se em sua totalidade
na forma ionizada seja qual for o pH e nunca
são reabsorvidas.
Influência do pH Urinário
► Os compostos cujo pKa é superior a 8 (ácidos
fracos) existem essencialmente na forma não
ionizada para os valores de pH urinário e
sofrem um processo de reabsorção intenso e
permanente e induzido a um clearence renal
fraco.
Obs: o pH urinário é entre 4,5 e 7,5.
Influência do pH Urinário
► A influência do pH surge como a mais importante
para substâncias cujo valor de pka situa-se entre 3,0
e 7,5; o clearence renal depende, portanto, do pH
devido a variações da reabsorção.
• Para Bases:
► Os compostos com pKa superior a 12,0 (bases
fortes) existem sempre na forma ionizada seja qual
for o valor do pH;não há ou há pouca reabsorção.
Influência do pH Urinário
► As bases mais fracas (pKa < 6,0) e não polares
encontram-se sobretudo sob a forma não
ionizada para valores de pH urinário e são
constantemente reabsorvidas; seu clerarence
renal é fraco.
► As bases fracas polares nunca são
reabsorvidas.
Influência do pH Urinário
► A influência do pH é determinante para os
compostos de pKa compreendido entre 6,0 e 12,0; a
reabsorção varia de um valor nulo a um algarismo
muito elevado, de acordo com o pH.
Enfim, os compostos cuja reabsorção varia com o pH
são igualmente sensíveis às modificações do fluxo
urinário.
Excreção pelo trato digestivo:
• Tempo de trânsito intestinal.
• Alguns metabólitos de drogas
excretados na bile são hidrolisados,
liberando a droga original, resultando
em reabsorção e prolongamento do
efeito → circulação enteroepática.
Excreção pelo trato digestivo:
Características do composto:
• A estrutura química
• A polaridade
• A massa molar
Obs: a eliminação biliar é diretamente proporcional à
polaridade de uma substância e contém funções
ionizáveis. Para ratos é possível estabelecer uma
massa molar que abaixo dela a eliminação é
impossível.
Excreção pelo trato digestivo:
• É grande a semelhança entre este mecanismo
e aquele relacionado à secreção urinária dos
medicamentos. Ele:
- Necessita de um aporte energético.
- Pode estar saturado
- Pode induzir a fenômenos de competição.
Excreção pelos pulmões:
• Via principal de eliminação dos
anestésicos gerais.
• O etanol também, mas não
preferencialmente (teste do
“bafômetro”).
Eliminação Pediátrica
• Filtração Glomerular amadurece com a idade, valores
dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade
• Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração
glomerular e função tubular diminuídas, o que atrasa
a eliminação das drogas
• Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas =
intervalo entre doses superior
Princípios Farmacocinéticos
• “Steady State”: a quantidade de droga administrada
é igual à quantidade de droga eliminada dentro de
um intervalo de doses, resultando num plateau ou
nivel sérico da droga constante
• Drogas com semi-vida curta atingem o “steady state”
rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram
dias a semanas a atingir o “steady state”
Farmacocinética “Steady State”
100
90
80
70
%
60
steady 50
state 40
30
20
10
0
1
2
3
4
Semi-vida
5
Semi-Vida = tempo
necessário para as
concentrações no
plasma diminuírem
em metade (50%)
4-5 semi-vidas para
atingir o “steady
state”
Farmacocinética Linear
120
100
concentration
• Linear = a velocidade de
eliminação é proporcional
à quantidade de droga
presente
• Aumento da dose resulta
num aumento
proporcional dos níveis
plasmáticos da droga
80
60
40
20
0
dose
• Não linear = a velocidade
de eliminação é constante
independentemente da
quantidade de droga
presente
• Aumentos de dosagem
aumentam a saturação
dos locais de ligação e
resulta em
aumento/diminuição nãoproporcionais dos níveis
da droga
concentration
Farmacocinética Não Linear
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
dose
Cinética Michaelis-Menten
30
concentration
• Segue uma cinética linear
até as enzimas estarem
saturadas
• Enzimas responsáveis pelo
metabolismo /eliminação
tornam-se saturadas
resultando em aumento
não proporcional dos
níveis da droga
25
20
15
10
5
0
dose
phenytoin
Populações de Doentes Especiais
• Doença Renal: metabolismo hepático igual, volume
de distribuição igual/aumentado e eliminação
prolongada   intervalo doses
• Doença Hepática: eliminação renal igual, volume de
distribuição igual/aumentado, velocidade de
metabolismo enzimático mais lento   dosagem, 
intervalo doses
MEIA - VIDA
• Não é um parâmetro farmacocinético primário, pois
não pode der ligado apenas a um processo
fisiológico.
Ex: clearence (eliminação pelos órgãos)
t½ = 0,693
t½ = 0,693 . Vd
Kel
Cl
Kel – constante de eliminação
Vd – volume de distribuição
Cl – clearence total
Equações utilizadas na farmacocinética
dose única
• Concentração plasmática a qualquer tempo
após a administração
C = S. F. D
Vd
(ng/ml, µg/ml, mg/ml)
Equações utilizadas na farmacocinética
dose única
• Eliminação: Clearence total (depuração
plasmática)
ClT = S. F. D
ClT = Vd . K
AUCT
(ml/min, ml/min/Kg)
Equações utilizadas na farmacocinética
dose única
• Distribuição: volume aparente de distribuição
Vd = S. F. D
C
(L, L/Kg)
Vd = ClT
K
Equações utilizadas na farmacocinética
dose única
• Eliminação Renal
Fel = Ae
Fração absoluta (µg, mg)
Dose
Ae (quantidade excretada) = Conv. x volume
urina
ClR = Fel . ClT
ClNR = ClT – ClR
(ml/min)
Princípios Farmacocinéticos
• “Steady State”: a quantidade de droga administrada
é igual à quantidade de droga eliminada dentro de
um intervalo de doses, resultando num plateau ou
nivel sérico da droga constante
• Drogas com semi-vida curta atingem o “steady state”
rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram
dias a semanas a atingir o “steady state”
Referências Básicas
- DE LUCIA R, OLIVEIRA-FILHO R.M, PLANETA C.S, GALLACI M, AVELLAR M.C.W.
Farmacologia Integrada - 3a. ed. Revinter (RJ), 2007.
- KATZUNG B.G: Farmacologia Básica e Clínica - 10a Ed. McGraw-Hill, Rio de Janeiro, 2007.
-MINNEMAN,K.P.; WECKER, L.; LARNER, J.; BRODY, T.M. (edit) Brody- Farmacologia
Humana, 3ªed. Elsevier, 2006.
-RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.N.; MOORE, P.K. Farmacologia, 6ªed. Elsevier (2007).
- BRUNTON, L.L.; LAZO, J.S.; PARKER, K.L. Goodman&Gilman’s As Bases Farmacológicas da
Terapêutica, 11ª ed. Mac Graw Hill, 2006.
- SILVA, P. Farmacologia, 7ª ed. Guanabara Koogan, 2006.
-GOODMAN & GILMAN: As Bases Farmacológicas da Terapêutica,
McGrawHill (NY), 2007 .
11° Edição, ed.
Contatos:
e-mail: [email protected]
Site: www.doutormedicamentos.com.br
Grato.