Felipe Briglia – E2
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Introdução
Introdução
 Superfície mucosa: grande área de interação hospedeiro –





ambiente.
Uma simples camada de células separa o ambiente estéril
gastrointestinal do mundo exterior.
O sistema imune da mucosa evoluiu de maneira a funcionar
independente de sua parte sistêmica.
Tarefa: distinguir patógenos de comensais e antígenos
alimentares.
Os
componentes
celulares
estão
distribuídos
em
microambientes, como as placas de Peyer, linfonodos
mesentéricos, lâmina própria e epitélio.
São primariamente linfócitos B, T e células dendríticas. Células
especiais: “microfold”, Paneth, linfócitos intraepiteliais.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
The gastrointestinal tract in HIV-1 infections: questions, answers and more questions!, PRN, 2007
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Introdução
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Introdução
Anatomia do sistema GALT
 Indutivo: placas de Peyer e linfonodo mesentérico.
Efetivo: lâmina própria.
 Placa de Peyer: agregado linfóide, com folículo de
células B, uma região interfolicular de células T, células
dendríticas e macrófagos intermeados.
 É encontrada abaixo de uma única camada de células
colunares chamadas de epitélio associado ao folículo.
 Neste epitélio encontram-se as células M, que se
diferenciam por não apresentar microvilosidades.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Introdução
Anatomia do sistema GALT
 Estas células apresentam uma região na membrana
basolateral (“bolso”), que interage com células T
nativas e de memória.
 Principal função: transporte transepitelial vesicular de
antígenos para o folículo. Esta “amostragem” é
importante no desenvolvimento de imunidade ou
tolerância.
 Vários patógenos utilizam este mecanismo como porta
de entrada.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Introdução
Indução da resposta imune
 Abaixo do epitélio associado ao folículo encontra-se a




cúpula sub-epitelial, rica em células B, T e dendríticas.
Célula dendrítica migra até a célula M, adquire o antígeno e
o apresenta aos linfócitos T na região interfolicular.
Podem ainda migrar para outros sítios distantes, como a
lâmina própria, linfonodo mesentérico, “orquestrando” a
resposta imune.
Um subtipo de célula dendrítica é responsável por
apresentar antígenos para a célula Treg, que é responsável
pelo desenvolvimento de tolerância.
São também responsáveis pela ativação dos linfócitos B e
produção de IgA.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Dendritic cells in intestinal homeostasis and disease, The Journal of clincal investigation, 2009
Sistema imune do intestino: o que há de
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Introdução
Indução da resposta imune
 A placa de Peyer é o principal local de produção de IgA
pelos linfócitos B.
 Os linfócitos ativos (B e T) migram para o linfonodo
mesentérico, depois para a corrente sanguínea e após para o
lâmina própria. Este passo final ocorre através de moléculas
de adesão sítio específicas.
 Apesar de a placa de Peyer ser a principal fonte de IgA, 25%
desta provém de linfócitos B peritoneais.
 As células T na lâmina própria tem um fenótipo de
memória, as CD4+ produzem IF-γ, IL-4 e IL-10. As CD8+
são mais encontradas no epitélio. Também exercem papel
no desenvolvimento de tolerância.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Introdução
Produção de IgA no intestino
 A IgA produzida no intestino é




secretada na forma
polimérica, em dímeros unidos por um polipeptídeo
chamado de cadeia J.
Este dímero se liga a membrana basolateral da célula
epitelial e é transportado de maneira ativa até o ápice da
célula.
Ele é liberado por meio de clivagem proteolítica,
permanecendo desta forma para proteção do anticorpo.
Previne a entrada de antígenos luminais, microorganismos
e proteínas estranhas.
Novos estudos sugerem que a IgA também exerce papel na
regulação da microbiota intestinal.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Introdução
Outros aspectos da lâmina própria
 Rica rede de células dendríticas, que podem romper o
epitélio e entrar em contato com o ambiente luminal.
 Mastócitos: abundantes no trato gastrointestinal,
participam no combate a parasitas e bactérias que
penetram na lâmina própria.
 Eosinófilos: contribuem na homeostase normal e no
combate a parasitas e processos alérgicos.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Innate immunity in the small intestine, Curr Opin Gastro, 2011
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Introdução
Imunidade da mucosa no epitélio
 Linfócitos intra epiteliais
 são predominantemente efetores.
 Pouco conhecimento sobre estas células, exercem papel na
homeostase, primeira linha de defesa e vigilância de células
cancerígenas.
 Células de Paneth
 Participam da imunidade inata, contêm peptídeos
antimicrobianos (fosfolipase A2, lisozima e defensina) contra
gram-positivos, negativos e vírus.
 Pela sua localização (cripta) sugere-se sua importância na
defesa da célula jovem.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
γδ intraepithelial lymphocytes are essential mediators of host–microbial homeostasis at the intestinal
mucosal surface, Proc Natl Acad Sci U S A. 2011
Paneth cells, antimicrobial peptides and maintenance of intestinal homeostasis, Nature Reviews, 2011
Sistema imune do intestino: o que há de
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Introdução
Imunidade da mucosa no epitélio
 A célula epitelial intestinal
 Barreira.
 O papel preciso ainda precisa ser determinado, mas esta
pode ajudar a manter a homeostase modulando a
ativação linfocitária e inflamação por uma variedade de
mecanismos diferentes.
 Expressam TLRs (toll-like receptors), que reconhecem
padrões evolucionários conservados presentes em
microorganismos. Ativam a resposta imune inata, com
liberação de citoquinas e recrutamento de células
inflamatórias.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Innate immunity in the small intestine, Curr Opin Gastro, 2011
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Introdução
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Doença celíaca
Fisiopatologia
 Virtualmente todos os pacientes apresentam genes
HLA DQ2 e DQ8.
 Exposição precoce a antígenos, infecção precoce por
vírus enteropáticos ou mudança na flora parecem ser
gatilhos.
 Estas moléculas estão presentes nas células
apresentadoras de antígenos.
 Estas células apresentam antígenos do glúten para
linfócitos Th1, que são os principais efetores da
hiperplasia críptica e atrofia vilositária.
Celiac Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies, Gastroenterology 2009
Enfermedad celíaca y su patogenia, Rev Méd Chile 2009
Integration of Geneticand Immunological Insightsinto a Model of CeliacDisease Pathogenesis, Annu.
Rev. Immunol. 2011
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Doença celíaca
Fisiopatologia
 Os peptídeos do glúten atravessam até a lâmina
própria por via paracelular, transcelular pela célula
inflamada ou através da célula M.
 A transglutaminase tissular, na presença de dieta com
glúten, utiliza a gliadina como principal substrato,
desamidando-a. Esta liga-se de maneira mais efetiva as
moléculas DQ2 e DQ8 das APC, levando a uma
conexão mais específica com o linfócito Th1.
 A gliadina desamidada e outros peptídeos do glúten
são resistentes as proteases.
Celiac Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies, Gastroenterology 2009
Gastroenterologia pediátrica: manual de condutas, Sdepanian, VL, 2010
Integration of Geneticand Immunological Insightsinto a Model of CeliacDisease Pathogenesis, Annu.
Rev. Immunol. 2011
Sistema imune do intestino: o que há de
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Doença celíaca
Celiac Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies, Gastroenterology 2009
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Doença celíaca
O que há de novo?
 Imunologia
 O peptídeo P31-43 é um fragmento de gliadina que pode
ser tóxico para pacientes com doença celíaca.
 Leva a expressão de marcadores precoces e apoptose dos
enterócitos.
 A dosagem de citoquinas inflamatórias pode auxiliar no
diagnóstico se correlacionar com atividade da doença,
especialmente nos que apresentam doença celíaca
refratária.
Advances in celiac disease, Current Opinion in Gastroenterology 2011
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Doença celíaca
O que há de novo?
 Tratamento
 Dieta isenta de glúten: PODE ser monótona, cara e
consumidora de tempo...
 A proteólise de peptídeos do glúten utilizando
endoproteases tem sido estudada, porém, apesar de
diminuir a resposta inflamatória, podem gerar sintomas
similares ao desencadeamento.
 Outra opção terapêutica seria a de inibir a ligação de
peptídeos do glúten ao HLA DQ2 e 8. Peptídeos têm
sido desenvolvido in vitro, demonstrando alta afinidade
pela HLA, porém ainda sem testes in vivo.
Advances in celiac disease, Current Opinion in Gastroenterology 2011
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Doença celíaca
O que há de novo?
 Acompanhamento
 Novos marcadores sorológicos têm sido pesquisados
para diagnóstico e acompanhamento da doença.
 T-bet e pSTAT-1 (fatores de transcrição) também têm
sua expressão aumentada em células B, T e macrófagos
periféricos de pacientes com doença celíaca, estando
normais em pacientes com dieta isenta ou sem doença
celíaca. A comparação destes testes com os anti-corpos
atuais ainda não foi realizada.
Advances in celiac disease, Current Opinion in Gastroenterology 2011
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Alergia alimentar
Fisiopatologia
 A eficiência da barreira mucosa ainda não esta
otimizada em lactentes e crianças devido a
imaturidade de vários de seus componentes.
 Esta imaturidade exerce um papel importante no
desenvolvimento de alergias e nas infecções GI.
 Imunidade sistêmica x imunidade do TGI.
 As APCs têm um papel fundamental no
desenvolvimento de tolerância, principalmente a
célula epitelial pois não é uma APC “profissional”.
Clinical Aspects of Pediatric Food Allergy and FailedOral Immune Tolerance, J Clin Gastroenterol 2010
Food Allergy, J Allergy Clin Immunol 2010
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Alergia alimentar
Fisiopatologia
 Estudos atuais sugerem também a participação da
flora no desenvolvimento de tolerância.
 Em indivíduos susceptíveis antígenos atravessam a
barreira epitelial e a tolerância não é desenvolvida.
 Além disto, já foi demonstrado que a exposição a
antígenos em outros sítios (pulmonar ou pele)
pode gerar alergia alimentar.
 Ocorre um desequilíbrio entre citoquinas próinflamatórias e regulatórias (TNF x TGF).
Clinical Aspects of Pediatric Food Allergy and FailedOral Immune Tolerance, J Clin Gastroenterol 2010
Food Allergy, J Allergy Clin Immunol 2010
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Alergia alimentar
O que há de novo?
 Vide tabela...
Food Allergy, J Allergy Clin Immunol 2010
Future therapies for food allergies, Clinical reviews in allergy and immunology, 2011
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Alergia alimentar
Food Allergy, J Allergy Clin Immunol 2010
Future therapies for food allergies, Clinical reviews in allergy and immunology, 2011
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
SII
Fisiopatologia
 Vários
fatores sugeridos: genéticos, ambientais,
motilidade,
hipersensibilidade,
imunológicos,
infecciosos...
 Na última década atenção especial tem sido dedicada à
SII pós infecciosa.
 A gastroenterite tem um OR de 6-7 para o
desenvolvimento de SII.
 O mecanismo não é claro, fatores de risco: sexo
feminino, duração e gravidade da gastroenterite.
Infection, inflammation, and the irritable bowel syndrome, Digestive and Liver Disease 2009
Inflamation and microflora, Gastroenterol Clin N Am 2011
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
SII
Fisiopatologia
 há evidência de que pequena inflamação está presente
nestes pacientes. Biópsias retais mostram elevação
moderada
dos
LIE,
mastócitos
e
células
enteroendócrinas.
 Esta pequena inflamação poderia levar a disbiose,
modificando a flora destes pacientes.
Infection, inflammation, and the irritable bowel syndrome, Digestive and Liver Disease 2009
Inflamation and microflora, Gastroenterol Clin N Am 2011
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
SII
O que há de novo?
 Terapia anti-inflamatória
 O uso de corticoesteróides (prednisona) diminuiu o
número de linfócitos intra-epiteliais, porém não houve
melhora no quadro clínico.
 Ensaios clínicos estão sendo conduzidos com mesalazina
e estabilizadores das membranas de mastócitos com
resultados promissores.
Infection, inflammation, and the irritable bowel syndrome, Digestive and Liver Disease 2009
Inflamation and microflora, Gastroenterol Clin N Am 2011
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
DII
Fisiopatologia
 Multifatorial:
mudanças globais no ambiente,
genética, alterações na resposta imune inata e
adaptativa e alterações na microbiota intestinal.
 A imunologia é o ramo que mais cresce na investigação
da fisiopatologia da DII.
 Inata
 Adaptativa
Inflammatory bowel disease: Established and evolving considerations on its etiopathogenesis and
therapy, Journal of Digestive Diseases 2010
Inflammatory Bowel Disease, Annu. Rev. Immunol 2010
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
DII
O que há de novo?
 Inata
 Macrófagos


fenótipo ativado, heterogêneo, com produção de diversas
citoquinas (Il-1 e TNF).
Teoria da imunodepressão pouco recrutamento de
neutrofilos invasão da mucosa por bactérias formação de
granulomas... É pouco provavél (alto nivel de citoquinas,
abundância de neutrófilos)
 Células dendríticas

Na DII estão ativadas, com sua exposição de receptores
aumentadas e produção aumentada de IL-12 e IL-6.
Inflammatory bowel disease: Established and evolving considerations on its etiopathogenesis and
therapy, Journal of Digestive Diseases 2010
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
DII
O que há de novo?
 Adaptativa
 Células B



A produção de anticorpos está aumentada tanto a nível da
mucosa quanto na circulação.
Ocorre produção de IgA monomérica na mucosa.
Pouco interesse por enquanto...
 Células T



Sempre foram estudadas como principais efetoras da doença.
Conhecidas: Th-1 (INF gama) Th2 (IL-4, IL-5 e IL13).
Sendo estudadas: Treg, Th-17, Th9, Th22 e “mistas” (2+17)...
Inflammatory bowel disease: Established and evolving considerations on its etiopathogenesis and
therapy, Journal of Digestive Diseases 2010
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Conclusões
 O estudo do sistema imune do intestino pode nos levar
a avanços no conhecimento da fisiopatologia das
doenças gastroinestinais.
 Estes avanços são de extrema importância, e podem
otimizar o diagnóstico, e até revolucionar o tratamento
e acompanhamento de tais doenças, especialmente as
DIIs.
 Porém, fatores dificultam um entendimento mais
rápido e preciso deste sistema, visto que cada
indivíduo tem características únicas de uma mesma
patologia.
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Rumo a libertadores 2012...
Sistema imune do intestino: o que há de
novo?
Campeão moral de 2011...