Slide 1
Tratamento Antirretroviral no contexto
atual e o tratamento como estratégia de
prevenção
Sandra Wagner Cardoso
INI Evandro Chagas-Fiocruz
Simpósio sobre HIV/AIDS
Petrópolis - Setembro 2014
[email protected]
[email protected]
Slide 2
EVOLUÇÃO DA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
Difícil adesão, seleção de mutações
de multirresistência
Monoterapia e terapia
dupla seqüencial
sem
TAR
AZT
mono
Anos 80
Início precoce é
melhor?
Monoterapia
seqüencial com IP
e ITRNN
Início 90 Meados 90
Adaptado de slides de Gallant JE e Deeks SG.
“Hit early,
hit hard”
Final
90
Final 90
Iniciar
mais
tarde
Início
00
Final
00
Slide 3
Inicio da Terapia Antirretroviral
Slide 4
Quando começar o tratamento
• Toxicidade farmacológica
• Preservando opções
terapêuticas limitadas
• Risco de resistência (e
transmissão de vírus resistente)
Adiar TAR
Slide 5
Quando começar o tratamento: o equilíbrio
agora favorece o TAR precoce
• Toxicidade farmacológica
• Preservando opções
terapêuticas limitadas
• Risco de resistência (e
transmissão de vírus resistente)
Adiar TAR
• ↑ potência, durabilidade, simplicidade
e segurança dos esquemas atuais
• ↓ do aparecimento de resistência
• ↓ da toxicidade com TAR precoce
• ↑ opções terapêuticas subsequentes
• Risco da viremia fora de controle em
todos os níveis de CD4
• ↓ transmissão
TAR precoce
Objetivos daTerapia Antirretroviral
1) Aumentar o tempo e a qualidade de vida
do paciente com infecção pelo HIV.
2) Retardar a progressão clínica da
imunodeficiência; diminuir ou reverter o
dano imunológico.
3) Suprimir a replicação viral nos diversos
compartimentos corporais.
4) Prevenção de novas infecções
5) cura?
Probabilidade de sobrevida
Sobrevida de Pacientes HIV +
1
População controle
0.75
0.5
Slide 7
HAART (2000-2005)
HAART (1997-1999)
0.25
Pre-HAART (1995-1996)
0
25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
Idade em anos
Linhas picotadas representam o IC 95%
Lohse et al. Ann Intern Med. 2007; 146:87–95.
TAR evoluiu para esquemas melhores
Projeção do impacto de HAART na expectativa de vida de
uma pessoa de 20 anos com HIV vivendo num país rico
Source: UNAIDS / Lohse et al / Hoog et al / May et al / Hogg et al
Slide 10
Expectativa de vida em pacientes HIV +
Nadir de CD4
Expectativa de vida (aos 20 anos)
< 100
100 - 200
> 200
32
42
50
ART-CC1: Dependendo de quando a TARV foi iniciada a expectativa de vida
é 10 a 30 anos menor nos portadores de HIV que nos não infectados
Coorte AQUITAINE2: Mortalidade igual à da população geral em pacientes com CD4
> 500 após 6 anos de ART
Coorte ATHENA3: A expectativa de vida para pacientes assintomáticos que
permanecem virgens de TARV após 24 semanas do diagnóstico é similar à de
controles pareados por idade e sexo: 52,7 vs. 53,1 anos
1. ART-Cohort Collaboration. Lancet.;
2. Lewden C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;46:72-7
3.Van Sighem A et al. AIDS 2010; 24(10) 1527–1535.
Chance de atingir CD4 normal
depende do momento do início do TARV
Johns Hopkins
HIV Clinical Cohort1
Mean CD4 Count
1000
Slide 11
ATHENA National Cohort2
1000
800
800
600
600
400
400
>350
200
201-350
≥500
350-500
200-350
50-200
<50
200
<200
0
0
0
1
2
3
Years on ART
•
4
5
0
48
96
144
192
240
288
336
Weeks from Starting ART
A amplitude do aumento da contagem de células CD4 é maior se a TARV for iniciada com
baixa contagem de CD4, mas há maior probabilidade de normalização da contagem de CD4
com a terapia mais precoce.
1Moore
R, et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):441-446. 2Gras L, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;45(2):183-192.
O ganho subideal de CD4 é frequente
nos pacientes que iniciam HAART tardiamente
CD4 inicial
(cel/mm3)
1000
900
Contagem de CD4 (cel/mm3)
Slide 12
> 500 (n = 389)
350 – 500 (n = 694)
800
700
200 – 350 (n = 1.513)
600
50 – 200 (n = 1.773)
500
< 50 (n = 930)
400
300
~ 50% daqueles com nadir de CD4 < 200
não chegam a 500 após 7 anos de
supressão viral.
200
100
0
0
48
96
144
192
240
288
366
Semanas
Gras L, et al. JAIDS. 2007;45:183–192.
Slide 13
Quando iniciar-dados do Consorcio “When to
Start”
•
Análise de 15 estudos de coorte nos quais pacientes foram
acompanhados após início de TARV:
– N = 21.247 após o início de HAART; N = 24.444 após o início de
ARV
– Maiores taxas de AIDS e morte entre os pacientes que
retardaram o início do TARV até CD4 < 251-350 células/mm3 vs.
os que iniciaram com CD4 entre 351-450 células/mm3 (HR 1,28; IC
de 95% 1,04-1,57)
– O impacto negativo aumentou proporcionalmente ao nível de
CD4 no momento de início dos ARV
Lancet 2009; 373:1352
Slide 14
Quando iniciar um estudo “em consórcio”
Probabilidade cumulativa de AIDS ou
morte após o início de ARV por CD4 no
momento do início
Probabilidade cumulativa de
morte após o início de ARV
por CD4 no momento do início
Lancet 2009; 373:1352
Slide 15
NA-ACCORD: Sobrevida com
início precoce vs. tardio de HAART
Parâmetro Associado a Risco de
Morte
Risco relativo (IC de 95%)
Retardar HAART até CD4 < 350 cel/mm3 (vs.
iniciar com 350-500 cel/mm3)
1,69
Sexo feminino
1,1
1,6
Maior idade (por 10 anos))
CD4+ inicial
(por aumento de 100 cel/mm3)
0,1

Valor de P
0,290
< 0,001
0,9
1,0
< 0,001
.0,083
2,5
Aumento do risco relativo de morte (~ 69%) com o retardo no início do TARV permanece
inalterado após ajuste por uso de drogas IV ou coinfecção por HCV, ambos indicadores
independentes de mortalidade
NA-ACCORD: Sobrevida com início
precoce vs. tardio de HAART

Slide 16
Segunda análise de 9.155 pacientes:


2.220 (24%) iniciaram TARV com CD4 > 500 cel/mm3 e
76% adiaram o início do tratamento
Aumento de 94% no risco de morte para os que
retardaram o início de TARV (RR 1,94 [IC de 95%: 1,37-2,79]; P
< 0,001)

Análises de sensibilidade:

Ajuste estatístico para confundidores não observados em
dados observacionais comprova os achados primários
Kitahata M, et al. NEJM 2009; 360:1815
Slide 17
Mortalidade no primeiro ano
de HAART: Fiocruz vs. JHU

Análise de duas coortes (JHU e Fiocruz)
 Pacientes virgens de tratamento e que
iniciaram HAART entre 1999 e 2007
 Acompanhamento de um ano após o início de
HAART
 N = 859 (JHU) e 915 (Fiocruz)
Grinsztejn, AIDS 2009
Slide 18
Mortalidade no primeiro ano de
HAART: Fiocruz vs. JHU
Grinsztejn, AIDS 2009
Slide 19
Mortalidade no primeiro ano
de HAART: Fiocruz vs. JHU

Fiocruz: Maioria dos óbitos associados à AIDS
(61,8%)
 JHU: Maioria dos óbitos por causas não associadas
à AIDS (55,6%)
 Tuberculose responsável por 32,4% dos óbitos na
Fiocruz, 0 em Baltimore
Grinsztejn, AIDS 2009
Slide 20
Tratamento como prevenção
Histórico

Dados da profilaxia de Transmissão vertical
 PEP
 Dados referentes a relação entre CV populacional e
incidência de novas infecções
Slide 21
e




Transmissão sexual do HIV é reduzida em 96% entre
casais sorodiscordantes
O adoecimento é reduzido em 40%
Mudança dos guias terapêuticos no Brasil e nos
países desenvolvidos
OMS Revisou o seu guia e o consenso brasileiro
também foi revisto
Slide 22
Slide 23
Recomendações terapêuticas
Histórico
Esquemas TAR iniciais (1ª linha): duas classes de antirretrovirais (AR): dois
inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) associados
a um inibidor da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN) ou
a um inibidor da protease (IP).
Um tratamento de segunda linha deve ser introduzido para pacientes que
apresentam falha. Geralmente o esquema subsequente é baseado em IP
potencializado por ritonavir (IP-r).
Nos casos em que a TAR de primeira é baseada em IP, o esquema de segunda
linha deve consistir em um IP de maior barreira genética associado a dois ITRN
idealmente novos.
Em situações críticas de perfil de resistência, a associação de uma nova classe
de AR pode ser necessária.
Protocolo de tratamento
Atual
Protocolo nacional atual preconiza a utilização de 1ª linha com ITRNN
NVP é alternativa ao EFV e não mais IP
Protocolo de tratamento
Atual
Slide 28
Marcadores inflamatórios em
estudos de interrupção do tratamento

OR das Mortes (IC de 95%)

Grupo de estudo INSIGHT/SMART: estudo caso-controle aninhado de pacientes que
morreram por qualquer causa, classificados como mortes precoces (≤ 2 anos após a
randomização, n = 95) ou tardias (> 2 anos, n = 71)
Aumento de hsCRP, IL-6 e dímero D associado a maior risco de morte tanto tardia
quanto precoce
100.0
10.0
1.0
0.1
Morte precoce
Morte tardia
hsCRP
Paton N, et al. IAS 2009. Abstract MOPEA034.
Morte precoce
IL-6
Morte tardia
Morte precoce
Morte tardia
Dímero D
Slide 29
Risco cardiovascular e nadir de CD4
Correlação entre a rigidez arterial e o nadir de CD4

Risco CV fortemente associado à rigidez
arterial, medida por:





Velocidade de onda de pulso carotídeofemoral (PWV)
Índice de aumento
(augmentation index - Aix@75)
Nadir de CD4 < 350 associado a aumento de
0,58 m/s em PWV (P = 0,008) e de 7,2% em
Aix@75 (P = 0,002).
Ajustado por fatores de risco CV e
covariáveis relacionadas ao HIV (idade, PA,
HAS, DM, hipercolesterolemia, FMH,
tabagismo, UDI e taxa de filtração
glomerular)
Sem associação com a duração do TARV ou
a exposição a IP
Ho JE, et al. CROI 2010, San Francisco, Abstract 707
Aix@75
r = - 0,37
P = 0,0009
PWV
r = - 0,25
P = 0,03
Slide 30
Estudo CHARTER:
Indicadores de transtorno neurocognitivo associado ao HIV (HAND)


Odds ratio do
comprometimento cognitivo

Estudo observacional prospectivo (N = 1.525)
Testes neuropsicológicos e neuroclínicos
(comprehensive neuropsychological and neuromedical)
Risco de HAND associado a baixo nadir de CD4, mas não a CD4 atual
 Permaneceu significativo após ajuste para outros indicadores (CV, idade, sexo,
etnia, duração da infecção)
1,1
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
< 50
Ellis R, et al. CROI 2010. Abstract 429.
50-199
200-349
CD4 Nadir
≥ 350
Slide 31
Razões o Tratamento Precoce
Biologia do vírus – contínua evolução
 Destruição do tecido linfóide
 Inflamação e senescência
 Aumento da incidência das doenças
cardiovasculares
 Aumento da incidência de doenças malignas
 Declínio cognitivo

Slide 32
Razões o Tratamento Precoce

Drogas com melhor perfil de segurança e
tolerabilidade
 Esquemas mais cômodos
 Dados de estudos observacionais
 Dados de ensaios clínicos
Slide 33
Quando iniciar o tratamento?
Urgência de TARV
Não adesão prevista
Falta de desejo do paciente
CD4 alto
CV baixa
Declínio lento de CD4
CD4 baixo
CV alta
Rápido declínio de CD4
Doença oportunista
Gravidez/desejo engravidar
HIVAN
Coinfecção HBV
Parceiro HIV –
Comportamento de risco
Desejo do paciente
Idade mais avançada
Slide 34
Dados a considerar para decidir o momento de
início do tratamento

O nadir de CD4 está associado às chances de alcançar
valor normal de CD4 após o início do tratamento
 O nadir de CD4 e ou o valor atual de CD4 estão
associados a maior frequência de IO, de eventos não
relacionados com a AIDS e de morte
 O uso de TARV está associado a menor risco de
transmissão do HIV
Slide 35
Dados a considerar para decidir o
momento de início do tratamento

O nadir de CD4 está associado às chances de alcançar
valor normal de CD4 após início de tratamento
 O nadir de CD4 e ou o valor atual de CD4 estão
associados a maior frequência de IO, de eventos não
relacionados à AIDS e de morte
 O uso de TARV está associado a menor risco de
transmissão do HIV
Slide 36
Acute HIV-1 Infection
Cohen et al, NEJM, 2011
Onset cytokines
apoptosis, Day 7
Virus Concentration in Extracellular Fluid
or
Plasma (Copies/ml)
Acute Phase Reactants
Days -5 to-7
Free Antibody, Day 13
Immune Complexes
Day 9
Autologous
Neutralizing Antibody
108
107
106
105
104
?
Reservoir
eclipse
103
102
101
0
10-1
CTL Escape
CD8 T Cell
Responses
10-2
Transit
10-3
Autologous
Neutralizing
Antibody
Escape
T0
10-4
10-5
0
Transmission
5
10
15
20
25
30
35
40
Time Post Exposure (days)
45
50
55
60
65
70
Slide 37
O mais precoce (idealmente na
infecção aguda)

Diminuição do tamanho dos reservatórios de HIV após TAR



Não detecção de HIV DNA integrado (PBMC em 90% dos ppts no 1º ano)
Reservatório restrito celulas TCM
Pacientes tratados precocemente com ART exibem características
semelhantes a dos controladores de elite e os controladores após o
tratamento


Reservatório de tamanho menor
Reservatório estabelecido princialmente nas células de transição e nas células de
memória efetora TCD4+

População ideal para futuros estudos de cura
• Planejamento p/ estudos de vacinas terapêuticas
• Drogas com alvo nos reservatórios podem ser exploradas
• Analise crítica da interrupção do tratamento para determinar fatores
associados a cura funcional
Slide 38
•Cascata do Cuidado – Brasil 2012
Slide 39
•(1) As HIV/AIDS epidemic in Brazil is very similar to the USA epidemic, to estimate the HIV infected number of people it was considered the same proportion of HIV infected found in the USA Cascade
(MMWR, 2011).
•(2) Estimated number of individuals with at least one CD4 or one VL or ARV dispensation in the Brazilian public health service. We add to those, all individuals who received ARV in units without online system and who were diagnosed and notified but do not have any information in the Brazilian public health service.
•(3) Individuals with at least one CD4 or one VL or ARV dispensation in the Brazilian public health service.
•(4) Individuals with at least two CD4 or two VL or ARV dispensation in the last 100 days of 2012 in the Brazilian public health service.
•(5) Individuals with at least one ARV dispensation in the last 100 days of 2012.
•(6) Estimated number of individuals with at least one ARV dispensation in the last 100 days of 2012 with suppressed VL (<=50 copies/ml). We add to those individuals the same proportion of patients
who were on ART but did not have any CD4 or VL in the Brazilian public health service (patients followed up in the private health system).
Slide 40
Slide 41
Proporção de pacientes HIV+ virgens de terapia ARV
diagnosticados com CD4 abaixo de 200 registrados no
SISCEL Brasil, 2006 - 2012.
35%
31.2%
30.0%
31.6%
30.7%
30.5%
30%
29.4%
28.6%
2011
2012
25%
20%
15%
10%
5%
0%
2006
2007
2008
2009
2010
Slide 42
Slide 43
Tratamento como Prevenção
entre gays e outros MSM
Slide 44
Epidemia global de HIV entre HSH
Slide 45
Incidência de HIV em um grupo de HSH
Bangkok
Incidência de HIV Kaplan Meier em seis meses acumulados em um
grupo de HSH de Bangkok, Tailândia, 2006-2012
Fonte: van Griensven et al, AIDS. 2013
Casos de Aids entre homens jovens
no Brasil
Slide 46
MS/SVS/Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. Note:AIDS cases until 30/06/2013
Slide 47
Mulheres Transexuais
Prevalência de HIV entre TGW e OR em comparação à
população geral (entre 15 e 49 anos)
Adaptado de: Baral et al. The Lancet Infectious Disease. 2013
Slide 48
Níveis de Risco Individual
Estimando o risco de transmissão de HIV por ato sexual: uma
análise sistemática
Estimativas retiradas de Leynaert et al. Am J Epidemiol 1998; Jin et al. AIDS 2010; Vittinghoff et al. Am J Epidemiol1999; DeGruttola et al. J Clin
Epidemiol 1989
Fonte: Patel et al. AIDS.2014
Infecção Aguda
O Grupo de Bangkok
Atualizado a partir de Ananworanich J, PLoS ONE 2012 www.clinicaltrials.gov 00796146
Slide 49
Slide 50
O Papel dos Parceiros Principais na
Epidemia de HIV entre HSH


Grande proporção de novos casos surge
de parceiros principais
Porque, com os parceiros principais, os
homens1:




Mantêm relações com mais frequência
São mais propensos a fazer sexo anal
São menos propensos a usar camisinha
Ainda assim:



o conhecimento que os homens possuem
sobre a condição de seus parceiros não é
mais preciso do que o conhecimento que
possuem sobre a condição de seus
parceiros casuais
Homens que são parceiros principais
acreditam correr menor risco de infecção
por HIV2
Homens que são parceiros principais são
menos propensos a terem feito o teste de
HIV2 recentemente
Fontes: 1 Sullivan et al,AIDS 2009; 2 ; Goodreau et al, PLoSONE 2012; Davidovich et al, AIDS 2001
USA
(Sullivan)
EUA
(Goodreau)
Holanda
(Davidovich)
Peru
(Goodreau)
Estigma Estrutural e Mortalidade
por todas as causas
Slide 51
Fig. 2. Tempo de sobrevivência por tipo de área residencial,
Pesquisa Social Geral/Índice de Mortalidade Nacional, 1988 - 2002
Hatzenbuehler et al. Social Science & Medicine . 2014
Sobrevivência entre indivíduos infectados com HIV em Slide 52
tratamento em Fiocruz, Rio de Janeiro, Brasil
Proporções em risco não-ajustadas (95%CI)
Mulheres
Proporções em risco ajustadas* (95%CI)
Ref.
Ref.
Homens heterossexuais
1.52 (0.98, 2.38)
1.10 (0.69, 1.77)
HSHLuz et al under review
1.34 (0.88, 2.03)
1.31 (0.82, 2.09)
Slide 53
Mulheres Transexuais
Barreiras no Cuidado e no Tratamento de HIV Contínuo

Barreiras para o acesso e adesão à assistência médica








Baixos níveis de testes de HIV



Canadá 46% Bauer et al 2012
Bangkok 50% Nemoto et al 2012
Resultados de tratamento: Poucos estudos avaliaram os resultados do cART entre as
mulheres transexuais





Assédio e violência
Medo de revelar a identidade transexual
Falta de ambientes que afirmem seu sexo nos serviços de assistência médica
Outras prioridades na vida
Estigma de intersecção
Falta de profissionais da área médica competentes
Falta de inclusão em campanhas de conscientização e prevenção da AIDS
Menos propensas a receberem tratamento com cART (Melendez Melendez et al 2006)
Pior adesão; mais dificuldades ao integrar o tratamento do HIV em suas vidas (Sevelius et al 2010)
Maior mortalidade relacionada ao HIV ( Das et al 2010)
Índices semelhantes de supressão e retenção no tratamento em ambientes de pesquisa (Yehia 2013)
Acesso e resultados PrEP


Falta de efeito preventivo entre mulheres transexuais no estudo iPrEX (Grant et al 2010)
Poucas mulheres transexuais avaliadas para participação em um Projeto Demo nos EUA (Cohen et al
CROI 2014)
Slide 54
Estudo Partner
estudo observacional em 75 lugares da Europa
• Casais sorodiferentes para o HIV onde o parceiro soropositivo está em TART
• risco de transmissão do HIV entre o casal durante os períodos em que a camisinha não é utilizada de forma regular
e o parceiro soropositivo está em tratamento com ART supressivo
Rodger et al. HIV transmission risk through condomless sex if the HIV positive partner is on suppressive ART: PARTNER study . CROI 2014
Slide 55
Tratamento como Prevenção
Os Opostos se Atraem: Atualmente recrutando candidatos em
Sydney, Melbourne, Brisbane, Rio de Janeiro e Bangkok
Slide 56
Criando Demanda para os Testes de HIV
Slide 57
Impulsionadores da Transmissão de HIV entre HSH e Metas para
Prevenção
Intervenções
Biomédicas
Fator
Intervenções
Comportamentais
Facilitadores
Estruturais
Alto risco biológico do sexo anal
Preservativos, CCL,
PrEP
↑uso de preservativos, adesão à
PrEP, ↓ EtOH e uso de drogas
Distribuição de
preservativos,
CCHC, política
para dar suporte
à PrEP,
tratamento de
drogas
Alta carga viral nos parceiros
ART para
soropositivos
Elo com o tratamento, a adesão
ao ART, retenção no tratamento,
teste de HIV
CCHC, cadeias
estáveis de
suprimento,
capacidade de
laboratório para
monitoramento
Alta incidência de DST
Teste e tratamento
Adesão aos testes
CCHC,
treinamento de
fornecedores
Falta de consciência sobre a
sorocondição de HIV
Teste de HIV
Adesão aos testes, revelação da
sorocondição
CCHC, remover
barreiras para
testes,
abordagens de
revelação
estrutural
Fonte: Patrick Sullivan , et al. The Lancet, 2012
Slide 58
Desafios do TasP na Epidemia em HSH

Uma maior proporção de infecções em redes de HSH devido a infecções
agudas/recentes

Incidência mais alta de HIV em uma camada mais jovem em vários cenários
 menos propensos a fazer tratamento

Diagnóstico tardio do HIV
 para a maioria dos homens no mundo, o início do tratamento em 2013 ainda
estava abaixo das 300 cels CD4

Compensação de risco?
 aumento de outras DSTs (EUA, Reino Unido, França, Austrália)

Dados indisponíveis para a população transexual
Slide 59
Considerações Finais

HSH e mulheres transexuais continuam
correndo alto risco de infecção por HIV no
mundo todo

A sinergia entre TasP & PrEP

Homofobia / Transfobia / Criminalização
Slide 60
Slide 61
OBRIGADA !