UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO DO SUL
INSTITUTO DE QUÍMICA – IQ
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA – MESTRADO
Campo Grande – MS, 14/10/2013.
SÍNTESE DE INIBIDOR DE PfdUTPase COM POTENCIAL ATIVIDADE ANTIMALÁRICA
O agente etiológico Plasmodium falciparum, causador do tipo mais mortal de malária, é o organismo responsável pela maioria das mortes por esta doença em todo mundo.
Segundo o Relatório Mundial sobre a Malária de 2012, a maioria da população vulnerável
a essa endemia continua sem qualquer acesso aos recursos de prevenção e a medidas profiláticas. O metabolismo da pirimidina é uma rota de grande importância para a intervenção
terapêutica contra malária. A inibição e estudos estruturais da desóxiuridina nucleotideoidrolase do parasita da malária P. falciparum (PfdUTPase) foram relatados e foram identificados uma série de derivados do trifenilmetano de desóxiuridina com atividade antimalárica in vitro que inibem especificamente a dUTPase de Plasmodium em detrimento da enzima humana. Uma estrutura cristalina de 2.4 Å da PfdUTPase complexada com um desses
inibidores revela uma enzima trimérica atípica na qual o derivado trifenilmetano pode ser
observado se conectando à PfdUTPase através de interações entre o grupo tritila e as cadeias laterais de resíduos Phe46 e Ile117. Estudos de microscopia de imunofluorescência
de células vermelhas parasitadas revelam que as concentrações enzimáticas são mais altas
durante os estágios trofozoíto/esquizonte, sugerindo que a PfdUTPase tem um papel importante na replicação do DNA. Dessa forma, estes dados juntos mostram que a PfdUTPase pode ser considerada como um alvo para drogas antimaláricas. Com base nestes dados,
planejou-se a síntese de uma molécula que pudesse ter a ação inibidora da referida enzima
Duas rotas paralelas foram propostas: uma delas partindo do ácido 3,5-dimetóxifenilacético e a outra partindo da 2-indanona. Ambas tendo o menor número de etapas possíveis para a obtenção de um composto com as características estruturais sugeridas por
modelagem computacional de um fármaco com potencial antimalárico.
Mestrando: Vinícius da Silva Cristani.
Orientador: Prof. Dr. Dênis Pires de Lima
Coorientador: Roberto da Silva Gomes
Colaborador: Prof. Dr. Euzébio Guimarães Barbosa (UFRN)