Pós -Graduação a Dist ância
Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Sistema Neuro-Imuno-Endócrino
nas Doenças
Professor Gabriel Natan Pires
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1
Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
SUMÁRIO
Introdução
3
Sistema Nervoso
4
Transmissão de sinal elétrico
5
Comunicação sináptica 6
Neurotransmissores
8
Noradrenalina
8
Serotonina
8
Dopamina
8
Acetilcolina
9
GABA
10
Glutamato
10
Junção neuromuscular
11
Divisão anatômica do sistema nervoso central
12
Divisão funcional ou fisiológica
12
Sistema nervoso simpático
13
Sistema nervoso parassimpático
13
Sistema Imunológico
13
Células do sistema imunológico
14
Macrófago
14
Plasmócito
14
Imunidade natural
15
Fagocitose
15
Ação das secreções ácidas
15
Pele
15
Ação de compostos químicos específicos
15
Imunidade adquirida
15
Imunidade humoral
15
Imunidade celular
16
Sistema Endócrino
16
Tipos de comunicações químicas 16
Neural
16
Endócrino
17
Neuroendócrino
17
Parácrino
17
Autócrino
17
Órgãos envolvidos
17
Tipos de hormônios
17
Principais hormônios
18
Eixos Neuroimunoendócrinos
20
Eixo neuroendócrimo
21
Eixo neuroimunológico
21
Eixo imunoendócrino
21
Sistema de Controle Biológico
22
Exercício Físico: Agente Estressor
23
Conclusões
24
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2
Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
meio da integração das funções nervosas, imunológicas
INTRODUÇÃO
e endócrinas é possível manter a maioria das funções
do corpo humano, bem como responder a eventos
estressantes, distúrbios de homeostase ou qualquer outra
O corpo humano é um sistema altamente complexo. De
condição que exija uma resposta fisiológica eficiente.
um modo geral, o funcionamento global do corpo depende
do funcionamento correto de cada órgão que o compõe.
Dessa maneira, distúrbios na fisiologia de um órgão
específico acarretam em efeitos não apenas ao órgão em
questão, mas a um sistema fisiológico integralmente ou,
em muitos casos, ao organismo como um todo.
Tendo em vista a visão integrativa sobre o corpo humano
apresentada acima, nota-se que atualmente o ensino da
fisiologia e de assuntos a ela relacionados encontra-se sob
um paradoxo. Em sala de aula ensina-se o funcionamento
de cada órgão ou de cada sistema fisiológico de maneira
separada e independente. Divide-se didaticamente o corpo
humano em grandes sistemas (sistema nervoso, sistema
cardíaco, sistema endócrino, entre outros), abordando
funções que são exclusivas e específicas a eles. Nesse
Figura 1: Sistema neuroimunoendócrino. Relação entre seus componentes
integrantes
caso, a integração entre os sistemas é pouco abordada. Em
contrapartida, na prática dificilmente se observa a ação de
um sistema sem ativação de outro sistema conjuntamente,
Nota-se, contudo, que em muitos casos a ação do sistema
tampouco a ação de um órgão sem efeito sobre outros
neuroimunoendócrino não envolverá condicionalmente
órgãos. Os sistemas fisiológicos são interdependentes e a
seus três componentes. De fato eles podem agrupar-se
função de cada um depende diretamente da função dos
em grupos ou eixos compostos de dois sistemas, os quais
outros.
desempenharão funções específicas. Assim forma-se o
eixo neuroendócrino, o eixo neuroimunológico e o eixo
A neuroimunoendocrinologia é uma disciplina que
imunoendócrino (Figura 2). Cada eixo apresentará uma
busca a transição do ensino clássico da fisiologia à
importante atividade adaptativa em condições específicas,
abordagem integrativa atual. Parte-se da premissa de
as quais serão abordadas posteriormente neste capítulo.
que a resolução de qualquer distúrbio de homeostase, de
qualquer desequilíbrio entre as funções de um organismo
Deve-se
e a reação a diversas condições patológicas dependem
atentar
ao
fato
de
que
o
sistema
neuroimunoendócrino não é exclusivo ao treinamento
de mecanismos de correção e compensação fisiológicos.
físico. Este é um sistema integrativo e adaptativo genérico,
Esses mecanismos dificilmente serão dependentes de um
aplicável a todas as condições nas quais há qualquer mínima
órgão ou sistema em específico. Ao contrário, dependerão
modificação da fisiologia normal do organismo. Todavia, a
de diversos sistemas, principalmente o sistema nervoso,
atividade e o exercício físico são casos nos quais se observa
sistema imunológico e sistema endócrino. corriqueiramente
alterações
que
requerem
medidas
adaptativas e reparadoras. Em verdade, atividades como o
Portanto, a neuroimunoendocrinologia trata da ação
exercício resistido, por exemplo, baseiam-se na alteração
conjunta dos três sistemas citados acima, constituindo
da homeostase normal para obtenção dos resultados.
um sistema maior, integrativo e regulatório (Figura 1). Por
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Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Desse modo a disciplina em questão está intimamente
Ainda que integrativa, a disciplina aqui tratada baseia-
ligada ao treinamento e à atividade física. Especificamente
se em conhecimentos fundamentais da fisiologia básica.
ao público que requer atividade física adaptada, essa
Portanto, primeiramente será feita uma breve revisão
relação torna-se ainda mais relevante. Esses indivíduos
dos sistemas nervoso, imunológico e endócrino de
partem de uma condição fisiológica diferente, sua
modo separado. Posteriormente, abordaremos o sistema
resposta ao exercício será distinta dos indivíduos padrão
neuroimunoendócrino de modo integrativo. Por fim, serão
e os mecanismos relacionados a esta resposta poderão
discutidas aplicações deste sistema.
também ser exclusivos, de modo que todos esses fatores
devem ser considerados no momento da prescrição da
SISTEMA NERVOSO
atividade física adaptada, bem como em sua condução.
Portanto, ainda que a neuroimunoendocrinologia não
seja uma disciplina exclusiva da atividade física, seu
conhecimento proporciona melhor acompanhamento dos
Toda atividade relacionada ao sistema nervoso advém
indivíduos submetidos à atividade física adaptada, melhor
primordialmente de uma célula chamada neurônio. Essa
avaliação de riscos e maior eficácia no acompanhamento
célula é altamente especializada, apresentando funções
de resultados. Em outras palavras, por meio da
diversas, tais como condução de energia, produção e
neuroimunoendocrinologia o profissional responsável pela
liberação de neurotransmissores, modulação de diversas
atividade física adaptada tem ciência do que acontece com
funções cerebrais, entre outras.
seu aluno ou paciente1.
Anatomicamente, o neurônio é dividido em três porções
principais: dendritos, corpo neuronal (ou soma) e axônio.
O corpo neuronal é o local onde se encontra o núcleo da
célula bem como a maioria das outras organelas celulares.
Os dendritos são ramificações que partem do corpo celular
e cuja principal função é receber o sinal elétrico advindo
de um neurônio prévio, de um receptor sensorial ou de
alguma outra célula. Por fim, o axônio é uma ramificação
geralmente única, com menos ramificações e mais longa
que os dendritos. Sua função principal é conduzir o sinal
elétrico obtido nos dendritos ou no corpo do neurônio até
o terminal axonal, ou conduzir vesículas sinápticas até este
local. A Figura 3 ilustra a anatomia do neurônio.
Como dito anteriormente, o sinal elétrico em um
neurônio é recebido nos dendritos (embora possa ser
recebido também no corpo celular), e conduzido até
o axônio. No axônio esta condução elétrica estimula
a liberação de substâncias como neurotransmissores,
neuromoduladores ou hormônios. O espaço entre dois
Figura 2: Eixos encontrados dentro do sistema neuroimunoendócrino.
Trata-se da relação pareada e bidirecional entre dois dos três componentes
deste sistema. A: eixo neuroendócrino; B: eixo neuroimunológico; C:
eixo imunoendócrino.
neurônios é chamado sinapse, a qual é, na grande maioria
dos casos, axo-dendrítica (comunicação do axônio do
neurônio prévio aos dentritos do neurônio posterior).
1 Ainda que a neuroimunoendocrinologia não seja uma disciplina exclusiva ao treinamento físico adaptado, sempre que possível, são fornecidas referências relacionando
os temas tratados ao treinamento. Ademais, ao decorrer do texto e em quadros separados são discutidos brevemente a importância de alguns tópicos exclusivamente à
atividade física.
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Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Figura 3: Anatomia detalhada do neurônio. Podem-se notar as três estruturas básicas do neurônio (corpo celular, dendritos e
axônio). Além disso, estão representadas esquematicamente as sinapses e a bainha de mielina.
As sessões abaixo abordarão, em sequência, a
intracelular (citosol) do neurônio é carregado positivamente.
transmissão de sinal elétrico e as sinapses.
A diferença de potencial, conceito fundamental para
condução do sinal elétrico, é obtida por meio da
Transmissão de sinal elétrico
diferença de voltagem entre o meio extra e intracelular.
Toda transmissão elétrica baseia-se primordialmente na
Grande parte da fisiologia do sistema nervoso se baseia
inversão do caráter elétrico de cada um desses meios e na
na transmissão de sinal elétrico através de suas células.
despolarização da membrana, o que é possível pelo fluxo
Cabe salientar que essa não é uma função específica
de íons tanto positivos quanto negativos (principalmente
dos neurônios, mas que essas células são altamente
sódio, potássio e cloro), por meio da membrana celular.
especializadas nessa tarefa. A condução do sinal elétrico é
Essa transmissão se dá quando despolarização atinge em
um processo dinâmico, que ocorre concomitantemente em
pico certo limiar de diferença de potencial. A esse pico
inúmeros neurônios no sistema nervoso. Ainda que abaixo
de diferença de potencial se dá o nome de potencial de
seja explicada brevemente cada etapa desse processo, é
ação. Assim, a condução do sinal elétrico e, portanto, toda
aconselhável que os Vídeos 4 e 5 sejam consultados antes,
atividade do sistema nervoso, depende da condução do
para que se tenha uma visão geral processo.
potencial de ação através dos neurônios. Simplificando: por
meio de uma informação química recebida nos dendritos
Quando considerado um neurônio em repouso (não
ou no corpo neuronal gera-se um potencial de ação que
ativo), sabe-se que o meio extracelular encontra-se
“caminha” pelo neurônio por meio do axônio até o terminal
carregado negativamente, ou seja, os íons encontrados
axonal pré-sináptico, estimulando, por fim a liberação de
nesse espaço o conferem carga negativa. Já o meio
neurotransmissores que agirão no próximo neurônio.
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Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Dentre
Deve-se salientar que boa parte da alta efetividade
as
principais
doenças
desmielinizantes
dos neurônios na condução do sinal elétrico deve-se à
destacam-se a esclerose múltipla, a síndrome de Guillain-
presença da bainha de mielina, a qual envolve o axônio
Barré e as leucodistrofias (o filme Óleo de Lorenzo
das células. Essa bainha de caráter lipídico age como
aborda interessantemente umas das leucodistrofias, a
um isolante elétrico, permitindo que o potencial de ação
adenoleucodistrofia).
seja transmitido de modo mais rápido pelo neurônio.
Em todos os casos o exercício físico adaptado é
Essa bainha é constituída por dois tipos de células não-
recomendado às doenças desmielinizantes, tanto para
neuronais, mas que também compõem o sistema nervoso:
retardar os sintomas, para melhor a funcionalidade dos
oligodendrócitos no sistema nervoso central e células de
pacientes perante os efeitos da doença e para melhorar
Schwann no sistema nervoso periférico (Figura 4).
sua qualidade de vida.
Comunicação sináptica
As sinapses são os espaços entre dois neurônios, pelo
qual se dá a comunicação neuronal. Existem basicamente
dois tipos de sinapses, a elétrica e a química. A maioria
absoluta das sinapses é química, de modo que a
comunicação entre duas células se dá por mediadores
químicos que são liberados no espaço sináptico. As
sinapses elétricas são raras no sistema nervoso humano
e se dão por meio de contato e transmissão elétrica
direta entre dois neurônios. Devido prevalência maior
de sinapses químicas em relação às elétricas no sistema
nervoso humano, abaixo será abordado apenas o primeiro
tipo. Mesmo assim a Tabela 1 compara os dois tipos de
Figura 4: Representação da bainha de mielina de um neurônio periférico.
Nesse caso, diversas células de Schwann, ricas em mielina, dispõemse em volta do axônio. Visto que a mielina é uma molécula lipídica,
essa estrutura age como um isolante. Entre as células de Schwann
encontram-se espaços denominados nódulos de Ranvier. Uma vez que
esses espaços não estão sob influência do isolamento promovido pela
mielina, o potencial de ação “salta” de nódulo em nódulo, motivo pelo
qual a transmissão elétrica é tão rápida e eficiente nos neurônios. Nos
neurônios centrais a bainha de mielina tem a mesma função, contudo é
feita por outra célula, o oligodendrócito. Ao passo que são necessárias
várias células de Schwann para a bainha de mielina de um único axônio
periférico, um único oligodendrócito pode envolver e isolar diversos
axônios centrais. Fonte: http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso1.asp.
sinapses.
Tabela 1:
Características de sinapses químicas e elétricas
Sinapse química
>> DOENÇAS DESMIELINIZANTES
A importância da bainha de mielina à função neuronal
pode ser observada nas doenças desmielinizantes. Nessas
doenças, cuja causa pode ser genética, infecciosa ou
0,3 a 5ms
Direcionalidade
Unidirecional,
do neurônio pré
para o póssináptico
Bidirecional
Efeito
Excitatório ou
inibitório
Excitatório
Modo de
transmissão de
informação
Liberação de
substâncias
químicas na
fenda sináptica
Transferência
de íons de
um neurônio
diretamente ao
próximo
Tamanho da fenda
sináptica
20 a 40nm
3nm
autoimune, a bainha de mielina é danificada, prejudicando
a condução elétrica e causando efeitos neurológicos
diversos.
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Sinapse elétrica
Tempo para
≈ 0ms
transmissão entre
neurônio pré e póssináptico (retardo)
Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
A transmissão de informação entre o neurônio pré
(estimulando a geração de um potencial excitatório pós-
e pós-sináptico na sinapse química se dá pela liberação
sináptico), inibição da atividade deste neurônio (por meio
de neurotransmissores, neuromoduladores ou neuro-
de um potencial inibitório pós-sináptico) ou ação sobre
hormônios na fenda sináptica. Essas substâncias são
processos metabólicos e bioquímicos dentro do neurônio
classicamente compostas por três estruturas básicas:
receptor. Essas ações dependem de alguns fatores
aminoácidos (glutamato, glicina, ácido gama-amino-
principais: características do neurotransmissor em questão
butírico (GABA)), aminas (ex.: dopamina, acetilcolina
(abordadas em seção específica abaixo) e, principalmente,
e serotonina) e cadeias polipeptídicas (ex.: ocitocina,
tipo de receptor envolvido. Receptores acoplados a canais
somatostatina e endorfina). Contudo, pesquisas recentes
iônicos (ou ionotrópicos) estão relacionados à estimulação
têm descrito neurotransmissores e neuromoduladores
ou inibição da condução de corrente elétrica pelo neurônio.
com estruturas diversas, tais como moléculas orgânicas
Nesse caso, os neurotransmissores se ligam a receptores
complexas (ex.: anandamida) e mesmo gases (ex.: óxido
específicos acoplados a canais iônicos, os quais são
nítrico).
exclusivos para alguns íons. Dependendo da característica
do fluxo iônico é promovida a excitação ou inibição da
Estas moléculas são estocadas no terminal sináptico,
célula pós-sináptica. Já os receptores metabotrópicos são
envoltos em partículas chamadas vesículas sinápticas.
acoplados a proteínas G, estruturas que estão relacionadas
Cada vesícula é preenchida com apenas um tipo de
a diversos processos metabólicos intracelulares. Nesse
neurotransmissor. Ademais, classicamente cada neurônio
caso não há influxo de íons para a célula pós-sináptica. Em
é predominantemente produtor de um único tipo de
verdade, o acoplamento do neurotransmissor ao receptor
neurotransmissor, contudo essa visão tem sido questionada
promove uma mudança conformacional na estrutura dessa
e modificada nos últimos anos. Nota-se ainda que, embora
molécula, ativando a proteína G e levando a cascatas de
os neurotransmissores sejam sempre estocados em
reações diversas no espaço citoplasmático da célula.
vesículas presentes no terminal axonal, a produção difere
entre as moléculas derivadas de aminas e as peptídicas. Os
A
ação
do
neurotransmissor
depende
de
sua
neurotransmissores aminérgicos são produzidos no próprio
disponibilidade na fenda sináptica. Além do receptor,
terminal axonal, onde são envelopados e estocados. Já os
outras moléculas são importantes na modulação desta
neurotransmissores peptídicos são produzidos no corpo
função. Dentre estas se destacam:
celular, por meio de mecanismos clássicos produção
protéica. Ainda no corpo celular os neurotransmissores
Bombas ou proteínas de recaptação: São estruturas
polipeptídicos são envelopados e transportados até o
que promovem a recaptação do neurotransmissor da fenda
terminal axonal para estocamento.
sináptica de volta ao terminal pré-sináptico.
Auto-receptores: São receptores metabotrópicos
O principal estímulo para a liberação do conteúdo da
vesícula sináptica é o influxo de cálcio no terminal axonal.
encontrados
no
terminal
axonal
pré-sináptico,
ou
Esses canais são do tipo voltagem-dependente, ou seja,
seja, na própria célula responsável pela liberação do
abrem-se quando o estímulo elétrico conduzido desde o
neurotransmissor. Podem ser inibitórios, inibindo a
corpo neuronal chega até o axônio. Por meio do estímulo
liberação do neurotransmissor em questão, ou excitatórios,
promovido pelo cálcio as vesículas sinápticas fundem-se
estimulando a liberação do neurotransmissor.
à membrana plasmática e liberam seu conteúdo na fenda
Enzimas
sináptica.
de
degradação:
São
enzimas
que
degradam o neurotransmissor, bloqueando sua atividade.
De um modo geral, a transmissão sináptica pode gerar
Podem estar presentes tanto na fenda sináptica quando
três tipos de efeitos: estimulação direta da transmissão
intracelularmente, degradando as moléculas que foram
de corrente elétrica para o neurônio pós-sináptico
recaptadas.
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Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Essas estruturas são comumente encontradas para
simpático (o sistema nervoso autônomo será abordado em
todos os sistemas de neurotransmissores, embora algumas
seção específica adiante).
especificidades possam ocorrer em alguns casos.
Serotonina
Neurotransmissores
A serotonina é uma indolamina (neurotransmissor cuja
Diversos neurotransmissores são encontrados no
estrutura possui um anel indol), sintetizada a partir do
sistema nervoso. Conforme já abordado, eles são
aminoácido triptofano. Sua síntese se dá nos núcleos da
distribuídos de acordo com suas estruturas básicas em três
rafe, nove núcleos dispostos ao longo do tronco encefálico
categorias principais: aminoácidos, aminas e peptídeos
(Figura 5B). Destes núcleos, os mais caudais projetam suas
(Tabela 2). Abaixo são discutidos os principais sistemas de
fibras à medula espinhal, sendo relacionadas à modulação
neurotransmissores, sua localização no sistema nervoso
da dor. Já os mais rostrais projetam-se difusamente ao
central e suas principais funções.
encéfalo (de modo semelhante à noradrenalina). No
sistema nervoso central a serotonina está relacionada
Tabela 2: Principais neurotransmissores, classificados
segundo estrutura química.
Aminoácidos
Aminas
Peptídeos
Ácido gamaamino-butírico
(GABA)
Acetilcolina
Colescistocinina
Glutamato
Dopamina
Endorfinas /
dinorfina
Glicina
Epinefrina
Encefalinas
Histamina
Neuropeptídio Y
Noradrenalina
Somatostatina
Serotonina
Substância P
ao ciclo vigília-sono, ao controle do humor e modulação
comportamental.
Dentre os principais neurotransmissores, a serotonina é
a substância com maior variedade de receptores. Existem
sete classes de receptores (5-HT1 a 5-HT7). Além disso,
a classe dos receptores 5-HT1 apresenta seis receptores
diferentes (A-F) e a classe dos receptores 5-HT2 apresenta
três tipos de receptores distintos (A-C). Deste modo o
sistema serotonérgico possui até o presente momento 15
receptores descritos, sendo todos metabotrópicos, com
Peptídeo
intestinal
vasoativo
exceção do receptor 5-HT3, um canal exclusivo para íons
positivos.
Ocitocina
Dopamina
Vasopressina
A dopamina é uma catecolamina (neurotransmissor
Noradrenalina
cuja estrutura química possui um grupamento catecol),
A noradrenalina é um neurotransmissor sintetizado a
derivada do aminoácido tirosina. Encontra-se espalhada
partir da descarboxilação da dopamina, sendo, portanto, uma
por todo sistema nervoso central, contudo, alguns núcleos
catecolamina. No sistema nervoso central, a noradrenalina
dopaminérgicos mesencefálicos são mais importantes
é sintetizada principalmente no locus ceruleus (Figura 5A).
à atividade do sistema dopaminérgico (Figura 5C). A
Este núcleo, localizado na ponte, possui tanto projeções
substância negra, um importante núcleo dopaminérgico,
ascendentes direcionadas a diversas porções do encéfalo
possui projeções ao estriado principalmente ao núcleo
(córtex, tálamo, hipotálamo, bulbo olfatório, mesencéfalo e
caudado e ao putâmen. Essa via, denominada via nigro-
cerebelo) e descendentes direcionadas à medula espinhal.
estriatal, está envolvida com o início e controle de
A noradrenalina está envolvida em funções como atenção,
movimentos voluntários, ao passo que sua degeneração é
alerta, vigília, aprendizado e memória, por exemplo. Além
intimamente ligada à doença de Parkinson.
disso, a noradrenalina é relacionada ao sistema nervoso
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Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
>> DEPENDÊNCIA, EXERCÍCIO E DOPAMINA
Já as vias mesolímbicas e mesocorticais, cujo início
se dá na área tegmental ventral com projeções ao córtex
frontal e ao sistema límbico, são relacionadas ao sistema de
A relação entre dependência e exercício é bastante
recompensa, à motivação, à adição e diversos transtornos
interessante. Em primeira instância, diversos estudos têm
psiquiátricos. A ação da dopamina se dá por meio de duas
abordado o exercício físico como uma ferramenta capaz de
classes de receptores: classe D1, que inclui os receptores
prevenir o estabelecimento da dependência química ou do
D1 e D5, e a classe D2, que inclui os receptores D2, D3
uso de drogas de abuso, ou de atuar de modo adjuvante
e D4. Ambas as classes são compostas de receptores
no tratamento. Esse fato seria devido ao aumento da
metabotrópicos.
liberação dopaminérgica causada pelo exercício, a qual
supriria em parte a liberação ocasionada pelo uso de
O exercício físico, assim como diversas outras
drogas de abuso. Em contrapartida, alguns autores têm
atividades que ativam o sistema de recompensa, é capaz
descrito a dependência ao exercício. Nesse caso, o papel
de aumentar os níveis centrais de dopamina. Essa é a base
reforçador da liberação de dopamina devido à atividade
para os efeitos benéficos do exercício físico às doenças
física ocasionaria a dependência.
que cursam com déficit dopaminérgico, tais como doença
Deve-se
de Parkinson e síndrome das pernas inquietas.
notar
que
em
ambos
os
casos,
o
estabelecimento da dependência tem relação com
Acetilcolina
mecanismos dopaminérgicos. Devido a esse fator comum,
há quem argumente que o estabelecimento da dependência
No sistema nervoso central, a acetilcolina é produzida
ao exercício seria uma alternativa para a dependência de
por diversos núcleos, agrupados em dois complexos
substâncias de abuso, pois a primeira acarreta em menores
principais (Figura 5D). O complexo prosencefálico basal
conseqüências sociais e à saúde.
é composto principalmente pelo núcleo basal de Meynert,
Para saber mais, consulte:
com projeções para o hipocampo, e pelos núcleos do
septo medial, os quais projetam difusamente para o
neocórtex. Já o complexo pontomesencefálico-tegmental
Fontes-Ribeiro CA, Marques E, Pereira FC, Silva
atua principalmente no tálamo dorsal e no telencéfalo. As
AP, Macedo TR. May exercise prevent addiction? Curr
funções centrais da acetilcolina não são completamente
Neuropharmacol. 2011 Mar;9(1):45-8.
elucidadas, contudo relata-se atividade relacionada ao
ciclo vigília-sono, à memória, aprendizado e à doença de
Modolo VB, Antunes HK, Gimenez PR, Santiago ML,
Alzheimer. Além disso, a acetilcolina está relacionada ao
Tufik S, Mello MT. Negative addiction to exercise: are
sistema nervoso autônomo (simpático e, principalmente,
there differences between genders? Clinics (Sao Paulo).
parassimpático), bem como à placa motora, ambos os
2011;66(2):255-60.
assuntos tratados em seções específicas.
Antunes HKM, Andersen ML, Tufik S, de Mello MT. O
estresse físico e a dependência de exercício físico. Rev
Existem dois tipos de receptores para acetilcolina:
Bras Med Esporte. 2006;12(5):234-8.
receptores nicotínicos e muscarínicos. Os receptores
nicotínicos são ionotrópicos e situam-se principalmente
nos músculos esqueléticos, juntos às placas motoras. Já os
receptores muscarínicos são encontrados na musculatura
cardíaca, principalmente. Quanto ao sistema nervoso
central, ambos os receptores são encontrados.
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Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Figura 5: Principais sistemas de neurotransmissão, suas origens e projeções. A: sistema noradrenérgico; B: sistema serotonérgico;
C: sistema dopaminérgico; D: sistema colinérgico
GABA
Glutamato
O GABA é um neurotransmissor com ação difusa em
Assim como o GABA, o glutamato também apresenta
todo o sistema nervoso. Possui estrutura de aminoácido,
atividade difusa no sistema nervoso central, sendo um
sendo o principal neurotransmissor inibitório. Sua principal
neurotransmissor com estrutura de aminoácido. Este é
ação é inibir ou bloquear a geração do potencial de ação,
o principal neurotransmissor excitatório, promovendo
por meio da hiperpolarização da membrana plasmática.
a geração de potenciais excitatórios pós-sinápticos
e, consequentemente, do potencial de ação. Este
Existem três tipos de receptores gabaérgicos. O receptor
neurotransmissor possui três tipos básicos de receptores,
GABAA é o principal receptor para esse neurotransmissor.
todos ionotrópicos permeáveis tanto a sódio quanto
Trata-se de um canal iônico permeável a cloro. Como
potássio: AMPA, NMDA e cainato.
esse íon possui carga negativa, seu influxo leva a
hiperpolarização da membrana plasmática, à geração do
Receptores AMPA e NMDA (cujos nomes derivam de
potencial inibitório pós-sináptico e, consequentemente,
seus agonistas, respectivamente alfa-amino-3-hidroxi-
à inibição do potencial de ação. Os outros dois tipos
metil-5-4-isoxazolpropiónico
de receptores – GABAB e GABAC – possuem menor
densidade no sistema nervoso central, sendo encontrados
são geralmente co-existentes nos terminais sinápticos,
principalmente na região central e periférica do sistema
também a cálcio e dependem de voltagem.
e
N-metil-D-aspartato)
diferindo por dois fatores: receptores NMDA são permeáveis
nervoso autônomo e na retina.
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Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
>> RESUMO DA ATIVIDADE NEURONAL
A atividade neuronal começa com a geração de potencial
de ação, responsivo ao fluxo iônico e à despolarização da
membrana celular. Este potencial de ação percorre toda
a membrana plasmática, chegando até o terminal axonal
do neurônio. O potencial de ação fará com que vesículas
sinápticas, contendo neurotransmissores, se fundam à
membrana plasmática. Assim, os neurotransmissores
são liberados na fenda sináptica, podendo atuar em
Figura 6: Junção neuromuscular. Trata-se de uma sinapse entre
um motoneurônio e uma fibra muscular. Neste tipo de sinapse os
motoneurônio são colinérgicos, atuando sobre os receptores nicotínicos
pós-sinápticos. Pode-se observar invaginações na membrana plasmática
da fibra muscular, adaptação que aumenta a superfície de contado da
sinapse, bem como a densidade de receptores, aumentando a eficácia
sináptica. Fonte: http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso2.asp
receptores específicos do neurônio pós-sináptico. A ação
feita sobre o neurônio pós-sináptico dependerá do tipo de
neurotransmissor liberado e do receptor ativado.
Junção neuromuscular
>> MIASTENIA GRAVIS
A junção neuromuscular é uma sinapse especial que
ocorre entre um motoneurônio colinérgico e a musculatura
Miastenia gravis significa, em grego, “fraqueza muscular
estriada esquelética. Trata-se de uma das sinapses mais
severa”. Trata-se de uma doença auto-imune na qual o
efetivas encontradas no sistema nervoso, devido a algumas
corpo produz anticorpos contra os receptores nicotínicos
características específicas. Dentre estas se salienta a
de acetilcolina. A ligação do anticorpo ao receptor diminui
grande densidade de receptores colinérgicos nicotínicos,
a eficácia da neurotransmissão. Os efeitos disto são vistos
pela extensão da zona ativa no neurônio pós-sináptico
principalmente nas junções neuromusculares, nas quais
(denominada placa ou unidade motora) e pelas dobras
o déficit na transmissão somado a alterações estruturais
na membrana plasmática pós-sináptica, aumentando a
secundárias causam danos à contração muscular.
superfície de contato entre os neurotransmissores e seus
O treinamento físico e, sobretudo o treinamento
receptores.
respiratório possuem efeitos positivos sobre a miastenia
Por se tratar de receptores nicotínicos, o acoplamento
gravis.
Salienta-se
a
importância
do
treinamento
com o neurotransmissor promove a despolarização da
inspiratório, da respiração diafragmática e da respiração
membrana plasmática da célula muscular. No caso de
frenada.
músculos pequenos, de reação rápida e com movimentos
Para saber mais, consulte:
precisos, cada unidade motora é responsável pela inervação
de poucos feixes musculares. Em contrapartida, nos
músculos de grandes proporções, cujos movimentos não
Cup EH, Pieterse AJ, Ten Broek-Pastoor JM, Munneke M,
requerem refinamento ou precisão, cada unidade motora
van Engelen BG, Hendricks HT, van der Wilt GJ, Oostendorp
inerva uma grande quantidade de feixes musculares.
RA. Exercise therapy and other types of physical therapy
Detalhes da junção neuromuscular são fornecidos pela
for patients with neuromuscular diseases: a systematic
Figura 6.
review. Arch Phys Med Rehabil. 2007 Nov;88(11):1452-64.
Noda JL, Sonoda, LT, Sangean M, Fávero FM, Fontes
SV, Oliveira ASB
. O
efeito do treinamento muscular
respiratório na miastenia grave: revisão da literatura. Rev
Neuros. 2009:17(1):37-45.
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11
Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Assim, diversos sistemas, como o sistema cardiovascular,
Divisão anatômica do sistema nervoso
central
pulmonar, urinário e gastrointestinal estão sob controle
autônomo. Do ponto de vista da neuroimunoendocrinologia,
o sistema autônomo é extremamente importante, devido
Anatomicamente, o sistema nervoso é dividido em sistema
ao seu caráter adaptativo. Esse sistema é dividido em três
nervoso central e periférico. O sistema nervoso periférico
tipos: parassimpático, simpático e neuroentérico. Neste
é composto pelo encéfalo e pela medula espinhal, sendo
capítulo serão abordados apenas o sistema simpático e o
integralmente protegido por estruturas ósseas. Já o sistema
parassimpático.
nervoso periférico não apresenta estrutura de proteção
óssea integral e é composto principalmente por nervos, mas
De um modo geral, sistema simpático e o parassimpático
também por outras estruturas como os gânglios.
apresentam atuações antagonistas sob os mesmos órgãosalvo. Por exemplo, em relação à pupila, o sistema simpático
Divisão funcional ou fisiológica
promove midríase enquanto o sistema parassimpático
promove miose, enquanto sobre o a frequência cardíaca, os
Com base nas funções desempenhadas pelo sistema
efeitos são de taquicardia e bracidardia, respectivamente.
nervoso, pode-se dividí-lo em sistema nervoso somato-
Ambos os sistemas baseiam-se em vias bissinápticas, ou
sensorial (ou voluntário) e sistema nervoso autônomo
seja, compostas de dois neurônios principais, sendo um
(ou neurovegetativo). O sistema nervoso voluntário está
pré e outro pós-ganglionar. As principais diferenças entre
relacionado a toda ação voluntária ou consciente do sistema
esses sistemas, além da função que desempenham, podem
nervoso e às percepções sensoriais. Já o sistema nervoso
ser observadas na localização da emergência dos axônios
autônomo diz respeito a respostas adaptativas e vegetativas
pré-ganglionares na medula espinhal, na localização dos
no corpo todo. A atividade deste sistema se dá sobre três
gânglios e nos neurotransmissores envolvidos. Estas
tipos de tecidos: glândulas, músculo liso e músculo cardíaco.
distinções podem ser vistas na Figura 7.
Figura 7: Sistema nervoso
autônomo. Estão representados o
sistema nervoso parassimpático,
à esquerda, e o sistema nervoso
simpático, à direita. Pode-se
notar que no sistema nervoso
simpático, os nervos emergem da
porção tóraco-lombar da coluna
vertebral,
fazendo
sinapses
principalmente nos gânglios da
cadeia látero-vertebral. Já o
sistema nervoso parassimpático
possui nervos que emergem
da porção cervical e da porção
sacral da coluna vertebral. Suas
sinapses se dão em gânglios que
ficam próximos ao órgão-alvo.
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12
Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Sistema nervoso simpático
parassimpáticos são colinérgicos como os pré-ganglionares,
ativando receptores muscarínicos no órgão alvo.
No sistema simpático, os axônios pré-ganglionares
emergem da porção tóraco-lombar da medula espinhal.
Em geral, as ações do sistema nervoso parassimpático
Nesse caso, o axônio pré-ganglionar é relativamente
são antagonistas às do sistema nervoso simpático. Assim,
curto, fazendo sinapse nos gânglios presentes na cadeia
ao passo que o sistema simpático é relacionado à resposta
látero-vertebral
bilateralmente
comportamental aguda e fisiológica relacionada à luta e
e paralelamente à coluna vertebral, ou em gânglios
fuga, o sistema parassimpático é relacionado a processos
colaterais localizados na cavidade abdominal. Este primeiro
mais lentos e de longo prazo, tais como digestão,
neurônio é colinérgico e atua sobre receptores nicotínicos
crescimento, resposta imunológica e armazenamento
encontrados no neurônio pós-ganglionar. O segundo
de energia. Destacam-se como funções do sistema
neurônio é mais longo que o primeiro, sendo que seu
nervoso parassimpático a estimulação da salivação e da
axônio vai desde o gânglio até o órgão-alvo. O neurônio
lactação, bradipnéia e bradicardia, aumento da atividade
pós-ganglionar no sistema simpático é noradrenérgico,
gastrointestinal e da contração da bexiga e estimulação da
ativando diversos tipos de receptores, de acordo com o
libido. Quanto ao exercício físico, o sistema parassimpático
órgão em questão.
está relacionado diretamente ao período de recuperação.
simpática,
localizada
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
A ação do sistema nervoso simpático é relacionada a
Kapczinski F, Quevedo J, Izquierdo I. Bases biológicas
uma resposta comportamental denominada de luta ou fuga.
Isso de deve ao fato deste sistema ocasionar respostas
dos
transtornos
psiquiátricos
–
uma
abordagem
fisiológicas que promovem adaptações a condições de
translacional. 3a ed. Porto Alegre: Artmed; 2011.
crise ou ameaça. Assim, mediante ativação do sistema
Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neurociências –
simpático observa-se midríase, taquicardia, vasodilatação,
desvendando o sistema nervoso. 2a ed. Porto Alegre:
taquipnéia, secreção de hormônios adrenérgicos, liberação
Artmed; 2002.
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower Rj. Farmacologia.
de glicose pelo fígado e supressão da ação do sistema
6a ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2007.
gastrointestinal e do sistema urinário. Além disso, outras
Guyton AC, Hall JE. Tratado de fisiologia médica. 11a
respostas não diretamente ligadas ao binômio luta e fuga
ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2002.
são devidas ao sistema nervoso central, tais como indução
de orgasmo e ejaculação. Seus efeitos são diretamente
relacionados ao exercício físico, preparando o corpo à
SISTEMA IMUNOLÓGICO
atividade.
Sistema nervoso parassimpático
A função fisiológica básica do sistema imunológico é
Quanto ao sistema nervoso parassimpático, os axônios
a defesa contra agentes infecciosos. Contudo, mesmo
pós-ganglionares emergem da porção cervical e da
substâncias não infecciosas são capazes de desencadear a
porção sacral da coluna vertebral. Estes axônios são bem
ação deste sistema. Além disso, sua ação é relacionada a
mais longos do que os encontrados no sistema nervoso
outras funções, tais como inflamação e resposta alérgica.
simpático, uma vez que os gânglios parassimpáticos
Nesta seção primeiro serão abordadas as diferentes células
encontram-se junto aos órgãos-alvo ou muito próximo
que compõem o sistema imunológico, para depois abordar
deles. Nestes gânglios os neurônios pré-ganglionares
a resposta imunológica em si, dividindo-a entre imunidade
parassimpáticos, colinérgicos como os simpáticos, ativam
natural e adquirida.
receptores nicotínicos. Os neurônios pós-ganglionares
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13
Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Células do sistema imunológico
Diversas células compõem o sistema imunológico. As
principais células são os leucócitos (ou glóbulos brancos),
encontrados tanto no sangue quanto impregnados nos
tecidos. Contudo, seus precursores e células derivadas
destas também desempenham papéis importantes.
Existem cinco tipos de glóbulos brancos: neutrófilos,
eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos. Neutrófilos,
Figura 8: Lâmina histológica das principais células imunológicas.
eosinófilos e basófilos são referidos conjuntamente como
polimorfonucleares ou granulócitos, devido ao núcleo
Macrófago
celular multilobulado e pela presença de grânulos no
citoplasma.
Os macrófagos são células altamente especializadas na
fagocitose, sendo intimamente relacionadas à imunidade inata.
Todos os granulócitos juntamente com os monócitos
São derivados do monócito, sendo menos móveis que seus
são denominados de linhagem mielocítica, pois são
progenitores, mas mais estáveis e especializados. Encontram-
derivados de células prévias denominadas mieloblastos,
se difusamente espalhados pelos tecidos. Algumas células
situadas na medula óssea. Já os linfócitos fazem parte
com função análoga e, por vezes, diretamente derivadas
da linhagem linfocítica, derivados dos linfoblastos. Essas
do macrófago, recebem denominações específicas a algum
células são encontradas nos órgão linfóides, como
tecido, como células de Kupffer (no fígado), célula gigante de
os gânglios linfáticos, o baço, o timo, as tonsilas e em
Langhans (quando fundidos em granulomas), micróglia (no
diversas outras concentrações de tecido linfático pelo
sistema nervoso) e osteoclasto (no tecido ósseo).
corpo. As principais características dos leucócitos e suas
funções estão listadas na Tabela 3 e a morfologia destas
Plasmócito
células pode ser consultada na Figura 8. Além das células
listadas acima, outras ainda são importantes ao sistema
Células derivadas dos linfócitos B, especializadas na
imunológico, conforme segue abaixo.
produção de anticorpos.
Tabela 3: Características principais dos glóbulos brancos.
Tipo celular Núcleo
Grânulos
Linhagem Porcentagem
citoplasmáticos
no leucograma
Principais funções
Neutrófilos
Multilobulado Presentes
Mielocítica
62%
Células fagocíticas, atuam na
imunidade inata.
Eosinófilos
Multilobulado Presentes
Mielocítica
2,3%
Células importantes à resposta a
infecções parasitárias e reações
alérgicas.
Basófilos
Multilobulado Presentes
Mielocítica
0,4%
Importante papel nas reações
alérgicas.
Monócitos
Unilobulado
Ausentes
Mielocítica
2,3%
Células fagocíticas de baixa
eficiência, originam os
macrófagos.
Linfócitos
Unilobulado
Ausentes
Linfocítica
30%
Divididos entre linfócitos T,
responsáveis pela imunidade
celular e linfócitos B, responsáveis
pela imunidade humoral.
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Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Imunidade natural
Imunidade adquirida
A imunidade natural (ou inata) diz respeito às primeiras
Ao contrário da imunidade inata, a imunidade adquirida
barreiras impostas pelo organismo à ação de agentes
é extremamente específica e direcionada. A partir de um
externos, patogênicos ou não. Trata-se de mecanismos
contato prévio com o antígeno, o sistema imune é capaz
gerais e inespecíficos, contudo bastante eficientes, mesmo
de desenvolver um certo tipo de memória celular, fazendo
sem contato prévio ao antígeno. A imunidade inata é
com que a resposta às próximas infecções seja muito mais
composta é composta de quatro meio de ação distintos:
eficiente. Essa resposta se dá de dois modos principais,
pela imunidade humoral, dependente dos linfócitos B
Fagocitose
e da produção de anticorpos, e pela imunidade celular,
dependente da ativação e ação de linfócitos T.
Bactérias e outros patógenos invasores são fagocitados
indiscriminadamente
por
glóbulos
brancos
Imunidade humoral
(como
monócitos e neutrófilos) e principalmente por macrófagos
teciduais.
A imunidade humoral é dependente da produção
de anticorpos. Nesse caso, mediante a entrada de um
Ação das secreções ácidas
patógeno pela primeira vez no organismo, o antígeno é
apresentado aos linfócitos B nos órgão linfóides. Isso faz
Organismos cuja entrada no organismo se deu por via
com que o linfócitos B específicos para o antígeno em
oral podem ser destruídos pelas secreções ácidas gástricas
questão multipliquem-se. Algumas das células resultantes
e pela ação de enzimas digestivas.
mantêm-se como linfócitos, propiciando mecanismos de
memória celular, ao passo que outras se diferenciam em
Pele
plasmócitos, as células responsáveis pela produção e
liberação de anticorpos.
A pele atua como barreira primária contra a invasão
de patógenos ou toxinas. De fato, o rompimento da
Os anticorpos são moléculas extremamente específicas.
integridade da pele dá acesso à instalação de diversas
Essas moléculas são chamadas de imunoglobulinas,
infecções.
distribuídas em cinco classes (A-E). Elas podem agir de
duas maneiras: por ação direta sobre os antígenos ou por
Ação de compostos químicos específicos
meio das moléculas do sistema do complemento. As ações
diretas podem se dar por quatro maneiras: aglutinação
Alguns compostos, enzimas e mesmo células são
(anticorpos
aglomeram
partículas
grandes,
como
capazes de se ligarem e destruírem patógenos, sejam
bactérias), precipitação (quando o complexo antígeno-
eles microorganismos ou toxinas. Dentre estes, destaca-
anticorpo torna-se grande e insolúvel), neutralização
se a lisozima (molécula de ação mucolítica), polipeptídeos
(quanto o anticorpo cobre os sítios tóxicos do antígeno)
básicos (que inativam bactérias Gram-positivas), complexo
ou lise (quando anticorpos levam à lise celular do invasor).
do complemento (explicado na seção de imunidade
adquirida) e linfócitos citotóxicos (ou NK, do inglês, Natural
Apesar da ação direta dos anticorpos, a maior parte da
Killer, por serem capazes de destruir células estranhas
ação do sistema de imunidade humoral se dá por meio do
indistintamente).
sistema do complemento. Esse sistema é um complexo de
diversas moléculas, as quais se envolvem em cascatas de
reações que, de modo simplificado, findam na lise celular
ou neutralização de vírus.
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Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
>> AUTO-IMUNIDADE
as linfocinas secretadas pelas células T de ajuda ativam
dois outros tipos de linfócitos: as células T citotóxicas
As
respostas
imunológicas
são
direcionadas
(ou células NK) e as células T supressoras. Os linfócitos
naturalmente à patógenos e antígenos externos. Durante
T citotóxicos se ligam diretamente à membrana do
o desenvolvimento do sistema imunológico, o qual se
patógeno ou da célula infectada, e transfere diretamente
principalmente no período intra-uterino, as células de
ao citoplasma moléculas substâncias citotóxicas. Já as
defesa “aprendem” a reconhecer substâncias e moléculas
células T supressoras funcionam em um sistema de
próprias do organismos das não-próprias. Contudo, em
retroalimentação negativa, inibindo a atuação dos linfócitos
alguns casos o sistema imunológico cria anticorpos contra
T de ajuda e citotóxicos.
seus próprios componentes, caracterizando as doenças
auto-imunes.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia celular e
Este é o caso da miastenia gravis (no qual são produzidos
molecular. Rio de Janeiro: Elsevier; 2008
anticorpos contra receptores colinérgicos), da síndrome
Guyton AC, Hall JE. Tratado de fisiologia médica. 11a
de Sjögren (no qual existem anticorpos direcionados
ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2002.
às glânculas exócrinas) e da artrite reumatóide e da
psoríase (no qual existem reações auto-imunes difusas no
SISTEMA ENDÓCRINO
organismo).
Diversos estudos têm sido conduzidos visando os efeitos
benéficos e os cuidados necessários para a prescrição do
A principal função do sistema endócrino é a manutenção
exercício físico para pacientes nessas condições. Ainda
da homeostase e regulação de processos fisiológicos
que se possa afirmar, de modo genérico, que as doenças
em todo o corpo. Por meio de mensageiros químicos,
auto-imunes requerem exercício adaptados, deve-se notar
este sistema integra a atividade de diversas células,
que as adaptações dependem da natureza da doença.
tecidos e órgãos. Nas próximas seções serão discutidas
peculiaridades do sistema endócrino, como os tipos de
Para saber mais, consulte:
comunicações envolvidas, os principais órgãos desse
sistema e os principais hormônios e suas funções.
Külkamp W, Dario AB, Gevaerf MS, Domenech C. Artrite
Tipos de comunicações químicas
reumatóide e exercício físico: resgate histórico e cenário
atual. Rev Bras Atividade Física e Saúde. 2009;14(1):55-64
A comunicação entre duas células pode ser feita de
diversas maneiras. Os principais modos de comunicação
Imunidade celular
celular são discutidos abaixo:
A imunidade celular é feita diretamente pelos linfócitos
Neural
T em contato com o antígeno. A ativação deste tipo
de imunidade de dá por meio das células T de ajuda
Nesse tipo de comunicação ocorre a liberação de
(também conhecidas como T helper). Essas células
substâncias (geralmente neurotransmissores) na fenda
fazem o reconhecimento primário do antígeno e secretam
substâncias
químicas
denominadas
linfocinas.
sináptica. Essa comunicação geralmente se dá entre dois
Estas
neurônios, mas também pode ser observada entre neurônios
substâncias ativam os linfócitos B e, consequentemente
e fibras musculares e entre neurônio e glândulas. Nesse caso
a produção de anticorpos (portanto, a imunidade humoral
a comunicação se dá a nível estritamente local, limitado à
pode ser dependente da imunidade celular). Além disso,
fenda sináptica, com objetivo de controlar a função celular.
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16
Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Endócrino
renais, as ilhotas de Langerhans no pâncreas e as gônadas
(ovários e testículos), conforme pode ser visto na Figura 9.
Nesse
caso,
glândulas
ou
células
secretoras
especializadas liberam hormônios na corrente sanguínea.
Pode-se notar que os órgãos listados acima são
Estes hormônios agirão em outras regiões do corpo,
especializados na produção e secreção hormonal. Contudo,
influenciando a atividade celular da estrutura-alvo. Nota-
outros órgãos também são capazes de apresentar atividade
se, portanto, que essa comunicação se dá à distância e
endócrina, ainda que essa não seja sua principal função.
depende da circulação para que seja realizada. Trata-se
Nesse sentido, salienta-se o fígado, coração, estômago e
do sistema de comunicação mais importante ao sistema
intestino, rim, pele, tecido adiposo, entre outros. Todos
endócrino.
esses órgãos, apesar de não serem primordialmente
endócrinos, estão relacionados à produção de alguma
Neuroendócrino
substância cuja ação se dá de modo endócrino.
No sistema de comunicação neuroendócrino, neurônios
liberam substâncias químicas na corrente sanguínea, as
quais agirão como hormônios, afetando a função celular
de alvos em diferentes regiões do corpo. Este modo
de comunicação é especialmente importante no eixo
neuroendócrino, sendo observado, por exemplo, em
neurônios da neuro-hipófise.
Parácrino
Células secretam substâncias diretamente no meio
extracelular. Por difusão, estas substâncias atingem e agem
sobre as células próximas. Esse modo de comunicação não
depende da circulação, contudo sua ação é estritamente
local. Esse tipo de comunicação pode ser observada, por
exemplo, entre as células das ilhotas de Langerhans, no
pâncreas.
Autócrino
Nesse caso a função de célula é afetada pela ação de
substâncias secretadas pela mesma célula. Esse tipo de
Figura 9: Principais órgãos do sistema endócrino
comunicação pode ser observado no pâncreas, entre as
células das ilhotas de Langerhans, e na derme e epiderme
Tipos de hormônios
em função da secreção de fatores de crescimento.
Existem
Órgãos envolvidos
basicamente
três
tipos
de
hormônios:
hormônios protéicos ou polipeptídicos, esteróides e
aminérgicos, derivados do aminoácido tirosina.
Diversos órgãos são diretamente relacionados ao
sistema endócrino. Dentre estes, destacam-se a hipófise,
a pineal, a tireóide, as paratireóides, o timo, as supra-
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17
Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Os hormônios protéicos são sintetizados de modo
Por fim, os hormônios aminérgicos derivados de tirosina
comum a todos as proteínas, valendo-se dos mecanismos
são produzidos no citoplasma das células produtoras. As
de síntese protéica clássicos. Em geral são sintetizados
propriedades químicas são distintas entre os hormônios
na forma de moléculas maiores e inativas, sendo clivados
desta classe. Desse modo, por exemplo, hormônios
e modificados para se tornarem hormônios ativos. Estas
tireóideos circulam no sangue apenas acoplados a proteínas
substâncias são armazenadas em vesículas intracelulares
de transporte, ao passo que hormônios catecolaminérgicos
nos órgãos produtores e são liberados de acordo com a
(adrenalina e noradrenalina) podem ser encontrados no
demanda. Devido à estrutura protéica, a molécula destes
plasma em forma livre.
hormônios é polar e hidrossolúvel. Por este motivo, estas
Principais hormônios
substâncias não conseguem difundir-se passivamente pela
membrana celular, contudo, não precisam de moléculas
transportadoras no sistema circulatório.
Como explicado anteriormente, não apenas os órgãos
clássicos, mas todo órgão capaz de secretar alguma
Os hormônios esteróides são derivados do colesterol,
substância na corrente sanguínea possui alguma atividade
sendo,
portanto,
lipofílicos
Essas
endócrina. Assim, a ação desse sistema não é restrita
características os tornam capazes de atravessar a membrana
a alguns órgãos apenas, ao corpo todo. Os principais
plasmática
transporte
hormônios são listados na Tabela 4, juntamente com seus
pelo sangue depende de proteínas transportadoras. Em
órgãos sintetizadores, principais funções e estruturas
geral, não há reservatório de hormônios esteróides, mas
químicas.
difusamente,
e
hidrofóbicos.
entretanto
seu
apenas de colesterol. Mediante demanda, o colesterol é
rapidamente convertido no hormônio necessário.
Tabela 4:
Principais hormônios e suas características.
Hipotálamo
Hipófise anterior
Hormônios
Funções principais
Estruturas
químicas
Hormônio liberador de tireotropina
(TRH)
Estimula a secreção de TSH e prolactina
Peptídeo
Hormônio liberador de corticotropina
(CRH)
Estimula a liberação do ACTH
Peptídeo
Hormônio liberador do hormônio de
crescimento (GHRH)
Induz a liberação de hormônio do crescimento
Peptídeo
Hormônio liberador de gonadotropinas Estimula a liberação de LH e FSH
(GnRH)
Peptídeo
Dopamina
Inibe a liberação de prolactina
Amina
Somatostatina
Inibe a liberação de hormônio do crescimento
Peptídeo
Hormônio de crescimento (GH)
Estimula a síntese protéica e o crescimento celular e
tecidual
Peptídeo
Hormônio tireoestimulante (TSH)
Induz a síntese e secreção de T3 e T4
Peptídeo
Hormônio adrenocorticotrópico
(ACTH)
Induz a síntese e secreção de hormônios
adrenocorticais
Peptídeo
Prolactina
Promove desenvolvimento mamário e secreção de
leite
Peptídeo
Hormônio folículo-estimulante (FSH)
Estimula o crescimento folicular nos ovários e a
maturação dos espermatozóides nos testículos
Peptídeo
Hormônio luteinizante (LH)
Induz a síntese de testosterona nos testículos, a
formação do corpo lúteo e a síntese de estrogênio e
progesterona nos ovários
Peptídeo
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18
Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
continuação tabela 4:
Principais hormônios e suas características.
Hipófise
posterior
Tireóide
Pineal
Córtex adrenal
Medula adrenal
Pâncreas
Paratireóide
Testículos
Hormônios
Funções principais
Estruturas
químicas
Hormônio antidiurético (ADH) ou
vasopressina
Aumenta a reabsorção de água nos rins e promove
vasoconstrição e aumento de pressão arterial
Peptídeo
Ocitocina
Promove ejeção de leite e contrações uterinas
Peptídeo
Tiroxina (T4) e triiodotironina (T3)
Aumenta o metabolismo corporal
Amina
Calcitonina
Induz deposição de cálcio nos ossos
Peptídeo
Melatonina
Sincronização de ritmos biológicos
Amina
Cortisol
Ação sobre metabolismo de gorduras, proteínas e
carboidratos e efeitos antiinflamatórios
Esteróide
Aldosterona
Aumenta reabsorção de sódio e secreção de potássio Esteróide
e hidrogênio nos rins
Norepinefrina e epinefrina
Efeitos idênticos à estimulação simpática
Amina
Insulina
Controla o metabolismo de carboidratos por
promover entrada de glicose em muitas células
Peptídeo
Glucagon
Aumenta a síntese e liberação de glicose pelo fígado
Peptídeo
Hormônio paratireóideo (PTH)
Regula a concentração plasmática de cálcio,
Peptídeo
promovendo absorção intestinal e renal e o liberando
dos ossos
Testosterona
Desenvolvimento do sistema reprodutor masculino e
das características sexuais masculinas secundárias
Estrogênios
Estimula o crescimento e desenvolvimento do
Esteróide
sistema reprodutor feminino e dos caracteres sexuais
femininos
Progesterona
Induz secreção de leite e desenvolvimento do
aparelho secretor mamário
Esteróide
Gonadotropina coriônica humana
(HCG)
Estimula o crescimento do corpo lúteo e secreção de
estrogênio e progesterona
Peptídeo
Renina
Enzima conversora de angiotensinogênio em
angiotensina I
Peptídeo
1,25-diidroxicolecalciferol
Aumenta a absorção intestinal de cálcio e
mineralização óssea
Esteróide
Eritropoietina
Aumenta a produção de glóbulos vermelhos
Peptídeo
Peptídeo natriurético atrial
Aumenta a excreção renal de sódio e reduz a
pressão arterial
Peptídeo
Gastrina
Induz a secreção de ácido clorídrico pelas células
parietais
Peptídeo
Grelina
Estimula o apetite
Peptídeo
Secretina
Estimula a secreção de bicarbonato e água pelos
ácinos pancreáticos
Peptídeo
Colecistocinina (CCK)
Promove a contração da vesícula biliar e a liberação
de enzimas pancreáticas
Peptídeo
Ovários
Placenta
Rins
Coração
Estômago
Intestino
delgado
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Esteróide
Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
de modo integral é em relação à resposta ao estresse
Guyton AC, Hall JE. Tratado de fisiologia médica. 11a
comportamental (Figura 10). Outro caso importante diz
ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2002.
respeito à resposta ao exercício, tomando este como um
fator estressante que implica em distúrbios homeostáticos
(assunto discutido em seção própria). Contudo, por vezes
EIXOS NEUROIMUNOENDÓCRINOS
os sistemas agirão em pares em uma mesma atividade
neuroimunoendócrina. De fato, a ação do sistema
neuroimunoendócrino pode ser abordada em eixos,
Conforme já sabido, o sistema neuroimunoendócrino
conforme apresentado na Figura 2. Ainda, mesmo no caso
é um sistema adaptativo. Sua ação se dá conjuntamente
de envolvimento dos três sistemas, a divisão em eixos
pelos sistemas nervoso, imunológico e endocrinológico.
pode ser oportuna, por tornar a avaliação do tema mais
Uma das condições clássicas nas quais este sistema atua
clara. Nesta seção serão discutidos cada um destes eixos.
Figura 10: Resposta ao estresse. O estresse ativa duas importantes vias fisiológicas: o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e o
sistema nervoso simpático. O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, sob influencia do estresse, leva a liberação de cortisol, o qual
inibe o sistema imunológico e promove ajustes cardiovasculares e metabólicos. Já no sistema nervoso central, o estresse induz
ativação do sistema nervoso simpático, levando à clássica reação de luta e fuga, bem como a alterações autônomas gerais. CRH:
hormônio liberador de corticotropina; ACTH: hormônio adrenocorticotrópico; NA: noradrenalina. Adaptado de Danucalov et al.,
2008.
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Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Em contrapartida, existem casos nos quais o sistema
Eixo neuroendócrimo
O
eixo
neuroendócrino
imune desempenha papéis no sistema nervoso central.
possui
ações
Um exemplo se dá sobre a biologia do sono. Nesse
bastante
caso, algumas linfocinas pró-inflamatórias, tais como a
conhecidas. Suas principais atuações são dadas nas
interleucina 1 e o fator de necrose tumoral, promovem o
interações entre hipotálamo, hipófise e glândulas, como é o
sono, ao passo que as interleucinas 4 e 10 o inibem.
caso dos eixos hipotálamo-hipófise-adrenal e hipotálamohipófise-gônadas.
Eixo imunoendócrino
No eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, a ação do
hipotálamo influencia a ação hipofisária que leva à
Em doenças auto-imunes, como a tireoidite de
secreção dos hormônios do córtex da adrenal. Dentre
Hashimoto, a disfunção no eixo imunoendócrino pode
estes hormônios, cita-se o cortisol, diretamente ligado à
resultar em graves consequências, sendo essa uma prova
proteólise e ao estresse. Já no eixo hipotálamo-hipófise-
da importância desse eixo.
gônadas, a mesma relação é observada, contudo em
relação aos hormônios gonadais, tais como a testosterona.
A ação deste eixo pode ainda ser observada no efeito
Pode-se notar que em ambos os casos o exercício físico
de alguns hormônios sobre o sistema imunológico. Em
influencia e é influenciado pela ação destes eixos.
geral, hormônios catabólicos, tais como o cortisol, causam
déficits imunológicos, ao passo que hormônios anabólicos,
Outra interação neuroendócrina se dá por meio
como o hormônio do crescimento favorecem a ação desse
sistema.
do sistema nervoso autônomo. Esse sistema está
diretamente ligado à função de diversas glândulas, tais
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
como o pâncreas. Nesse caso, o controle da glicemia, algo
Kauer-Sant’Anna
diretamente ligado à endocrinologia, depende da ação do
M,
Brietzke
E,
Quevedo
J.
sistema autônomo. Mediante o exercício físico, o sistema
Psiconeuroendocrinologia. In: Kapczinski F, Quevedo J,
simpático ativa-se, ao passo que o sistema parassimpático
Izquierdo I. Bases biológicas dos transtornos psiquiátricos
é silenciado. Esse fato deve ser levado em consideração na
– uma abordagem translacional. 3ª ed. Porto Alegre:
prescrição do exercício físico e em sua recuperação, pois
Artmed; 2011. p. 55-76.
os efeitos podem ser observados na função de diversas
Bauer ME, Teixeira AL. Psiconeuroimunologia. In:
glândulas e na secreção hormonal.
Kapczinski F, Quevedo J, Izquierdo I. Bases biológicas dos
transtornos psiquiátricos – uma abordagem translacional.
Eixo neuroimunológico
3a ed. Porto Alegre: Artmed; 2011. p. 77-86.
Diversos distúrbios psiquiátricos acarretam em alterações
Danucalov MAD, Simões RS, Teixeira L, Aoki MS.
no sistema imunológico. Esse é o caso, por exemplo, dos
Interação fisiológica: eixo neuroimunoendócrino. In:
transtornos de ansiedade, sobretudo do transtorno de
Teixeira L. Atividade física adaptada e saúde – da teoria à
estresse pós-traumático. Nesses casos, o leucograma
normalmente
apresenta
leucopenia.
Deve-se
prática. São Paulo: Phorte; 2008. p. 21-38.
admitir
nesse caso alguma participação do sistema endócrino,
visto que parte dos efeitos imunológicos dos transtornos
de ansiedade se devem ao aumento nos níveis séricos
de cortisol. Situação semelhante pode ser observada em
pacientes com Alzheimer, nos quais se observa acentuada
atividade inflamatória e de imunidade inata.
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Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Por fim, os efetores dizem respeito aos mecanismos
SISTEMA DE CONTROLE BIOLÓGICO
responsáveis pelo restabelecimento da homeostase.
Geralmente envolvem o sistema nervoso autônomo e
o sistema endócrino, afetando o sistema imunológico.
A aplicabilidade do eixo neuroimunoendócrino pode
Contudo, por vezes o sistema imunológico pode fazer as
ser atestada por meio do emprego do sistema de controle
vezes de efetor.
biológico. Este sistema é uma ferramenta usada para a
análise de funções fisiológicas é composto de quatro
A Figura 12 apresenta exemplos da aplicação do
componentes: distúrbio (ou estímulo), receptor, unidade
sistema de controle biológico.
de controle integrado e mecanismo efetor (Figura 11).
Figura 11: Componentes do sistema de controle integrado. CCI: centro
de controle integrado. Adaptado de Danucalov et al., 2008.
Neste sistema o distúrbio é definido como a alteração
da homeostase, provocado pela presença de algum fator
estressante. Aumento da temperatura corporal, alterações
na glicemia, e mudanças na secreção de hormônios
(exemplos relacionados à prática de atividades físicas)
podem ser considerados estímulos que desequilibram a
homeostase.
O receptor é o órgão ou estrutura responsável por
receber e perceber as alterações homeostáticas. Em geral,
Figura 12: Exemplos da aplicabilidade do sistema de controle biológico
a dois distúrbios da homeostase: exercício e refeição. Adaptado de
Danucalov et al., 2008.
são neurônios especializados do sistema nervoso somatosensorial. Destaca-se o papel dos mecanoceptores,
nociceptores,
termoceptores,
quimioceptores
e
fotoceptores. Contudo, salienta-se que células do sistema
O sistema de controle biológico é aplicável a qualquer
imunológico também podem ser tomadas como receptores
condição no qual há um distúrbio ou desequilíbrio
para as finalidades do sistema de controle integrado.
homeostático. Isso é válido para condições de alteração
fisiológica aguda (ex.: taquicardia, alteração de glicemia)
O centro de controle integrado é a estrutura responsável
e condições crônicas patológicas ou não (ex.: hipertensão
pela tomada de decisões, a partir das informações
arterial sistêmica, diabetes). O que difere estas condições é
passadas pelos receptores. Geralmente está localizado no
que no primeiro caso a correção do distúrbio homeostático
sistema nervoso central.
é feita em curto prazo.
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Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Em contrapartida, nas condições crônicas, a tentativa
Danucalov MAD, Simões RS, Teixeira L, Aoki MS.
de compensação fisiológica é um mecanismo constante e
Interação fisiológica: eixo neuroimunoendócrino. In:
de longo prazo, havendo um equilíbrio entre os distúrbios
Teixeira L. Atividade física adaptada e saúde – da teoria à
e os mecanismos efetores. Nesses casos, no momento
prática. São Paulo: Phorte; 2008. p. 21-38.
da prescrição do exercício físico, deve-se considerar a
condição fisiológica do aluno/paciente e os mecanismos
EXERCÍCIO FÍSICO: AGENTE
ESTRESSOR
de compensação homeostática plausíveis. Deve-se inferir
que, além da condição esperada, o exercício pode ser
um distúrbio adicional à homeostase. Ao se conhecer às
prováveis respostas neuroimunoendrócrinas do paciente/
aluno à sua condição primária e ao exercício prescrito, a
Conforme já dito anteriormente, o exercício físico é
atividade física pode tornar-se uma importante atividade
um promotor de alterações homeostáticas e os resultados
terapêutica. Entretanto, caso essas condições não sejam
obtidos são devidos, em grande parte, à reação do sistema
consideradas e a prescrição do exercício seja feita de
neuroimunoendócrino a essas alterações. Por exemplo, a
modo inadvertido, os efeitos da atividade podem ser
hipertrofia obtida por meio do exercício resistido é fruto
contraproducentes
outras
dos processos de recuperação muscular que visam reparar
palavras, o exercício físico atuando sobre o sistema
as microlesões causadas pela atividade em questão. De
neuroimunoendócrino pode modular a saúde do indivíduo
modo semelhante, a melhora a longo prazo nas variáveis
positiva ou negativamente e o caráter dessa modulação
ventilatórias após o exercício aeróbio se dá pelo constante
depende do sucesso na prescrição da atividade física
desafio imposto pelo aumento da demanda de oxigênio
adaptada.
pelos tecidos. Ou seja, os benefícios obtidos por meio da
ou
mesmo
danosos.
Em
atividade física dependem de processos adaptativos.
O exercício físico e condições relacionadas fazem, por
muitas vezes, o papel de distúrbio homeostático, conforme
De fato, a exposição gradual do organismo ao
pode ser checado na Figura 12. De fato, o exercício físico,
estresse promovido pela atividade física torna-o mais
na grande maioria dos casos, acarreta alterações no
resistente, sobretudo por mecanismos adaptativos que
equilíbrio homeostático e os resultados são advindos da
ocorrem durante o período de recuperação. O estresse
resposta, adaptação e recuperação a estes desequilíbrios.
representado pelo exercício físico envolve o sistema
Os resultados referentes à atividade física são, portanto,
neuroimunoendócrino de modo integral. Ademais, os
uma função do sistema neuroimunoendócrino. A próxima
efeitos sobre esse sistema dependem de variáveis como o
seção diz respeito aos efeitos diretos do exercício sobre
tipo de exercício, o período e a intensidade.
o sistema neuroimunoendócrino, tomando-o como um
agente estressor.
Os efeitos do exercício físico sobre o sistema imune
são bem descritos na literatura científica. Sabe-se que
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
Kauer-Sant’Anna
M,
Brietzke
o exercício promove alterações no sistema imunológico,
E,
Quevedo
J.
os quais são dependentes da intensidade. Exercício de
Psiconeuroendocrinologia. In: Kapczinski F, Quevedo J,
intensidade moderada (a partir de 60% da capacidade
Izquierdo I. Bases biológicas dos transtornos psiquiátricos
aeróbia máxima) promove leucocitose (aumento no
– uma abordagem translacional. 3a ed. Porto Alegre:
número de leucócitos), sobretudo representada por
Artmed; 2011. p. 55-76.
aumento no número de neutrófilos, além de aumento
Bauer ME, Teixeira AL. Psiconeuroimunologia. In:
na atividade dos macrófagos. Esses efeitos se dão
Kapczinski F, Quevedo J, Izquierdo I. Bases biológicas dos
principalmente para promover a recuperação muscular,
transtornos psiquiátricos – uma abordagem translacional.
degradando os metabólitos das microlesões causadas pela
3a ed. Porto Alegre: Artmed; 2011. p. 77-86.
atividade física.
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Sistema Neuro-Imuno-Endócrino nas Doenças
Além disso, alterações neuroendócrinas podem ser
traz conhecimentos estritamente novos, contudo, integra
observadas, como ativação do sistema nervoso autônomo,
conhecimentos fundamentais da fisiologia básica, unindo-
alteração na temperatura corporal e na secreção de
os em um contexto adaptativo e aplicável.
hormônios, como a adrenalina, hormônio do crescimento e
beta-endorfina. Já exercícios altamente intensos, crônicos
Por meio desta disciplina, espera-se que os alunos sejam
e extenuantes promovem déficit no sistema imunológico.
capazes de usar a neuroimunofisiologia na abordagem dos
Mediante esse tipo de exercício, a ativação exacerbada do
capítulos vindouros. Por fim, de modo mais abrangente,
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal acarreta no aumento dos
espera-se que os conhecimentos gerais adquiridos sejam
níveis plasmáticos de cortisol, um hormônio relacionado
funcionais à rotina prática individual.
ao estresse e conhecidamente imunossupressor.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
Danucalov MAD, Simões RS, Teixeira L, Aoki MS.
Interação fisiológica: eixo neuroimunoendócrino. In:
Teixeira L. Atividade física adaptada e saúde – da teoria à
prática. São Paulo: Phorte; 2008. p. 21-38.
Guyton AC, Hall JE. Tratado de fisiologia médica. 11a
ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2002.
Heyward VH, Avaliação física e prescrição do exercício.
4ª ed. Porto Alegre: Artmed; 2004.
CONCLUSÕES
Em
uma
perspectiva
fisiológica
integrativa,
o
sistema neuroimunoendócrino torna-se essencialmente
importante. Por meio da abordagem desse sistema, podese entender os mecanismos de compensação fisiológica
presentes em diversas doenças e condições, sejam elas
crônicas ou agudas. Por meio desse entendimento, é
possível tornar a prescrição do exercício físico cada vez
mais adaptada, sendo possível prospectar seus efeitos
específicos sobre a condição do paciente/aluno. Além
disso, pode-se entender efeitos do exercício e da atividade
física per se os tomando como fatores estressantes natos
e causadores de alterações homeostáticas.
Como
dito
no
início
deste
tópico,
a
neuroimunoendocrinologia não é uma disciplina exclusiva
ao treinamento físico. Buscou apresentá-la claramente
como algo aplicável a toda condição na qual há algum
fator estressante à homeostase e à fisiologia normal.
Além disso, em análise imparcial, essa disciplina não
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