Oftalmologia - Vol. 36: pp.315-319
Comunicações Curtas e Casos Clínicos
Síndrome de Wolfram:
Diagnóstico e 6 Anos de Acompanhamento
Rita Gentil1, Cristina Freitas1, Cristina Almeida2, Natacha Moreno2
1
Interna de Formação Específica de Oftalmologia do Hospital de Braga
2
Assistente Hospitalar do Hospital de Braga
RESUMO
Introdução: a síndrome de Wolfram consiste num distúrbio neuro-degenerativo caracterizado
pela presença de diabetes mellitus e atrofia óptica bilateral progressiva. Associa-se frequentemente a outras manifestações clínicas.
Casos clínicos: trata-se de dois irmãos de 14 e 6 anos à data do diagnóstico, portadores de
diabetes mellitus tipo 1, diabetes insípida, atrofia óptica bilateral e alterações auditivas neuro-sensoriais. A presença destes achados motivou a realização de estudo molecular que confirmou
a suspeita clínica, tendo sido encontrada uma mutação homozigótica do gene WSF1.
Conclusão: esta é uma patologia rara, com envolvimento sistémico e de prognóstico reservado,
pelo que é necessário o envolvimento multidisciplinar que inclua o apoio específico no âmbito
da reabilitação visual.
Palavras-chave
Síndrome de Wolfram, DIDMOAD, Atrofia Óptica, Diabetes mellitus, wolframina.
ABSTRACT
Introduction: Wolfram syndrome (WS) is a rare neurodegenerative disorder characterized by
the presence of diabetes mellitus and bilateral progressive optic atrophy. It is frequently associated with other clinical features.
Clinical cases: this study reports two siblings of 14 and 6 years old at the time of diagnosis, with
diabetes mellitus type 1, diabetes insipidus, optic atrophy and bilateral hearing loss. The presence of these findings led to a molecular study to confirm the clinical suspicion of WS. It was found
a homozygous mutation of the gene WSF1.
Conclusion: WS is a rare disorder with systemic involvement and poor prognosis. It is necessary
a multidisciplinary involvement that includes specific support for the visual rehabilitation.
Key-words
Wolfram Syndrome, DIDMOAD, Optic Atrophy, Diabetes mellitus, Wolframin
Vol. 36 - Nº 3 - Julho-Setembro 2012 |
315
Rita Gentil, Cristina Freitas, Cristina Almeida, Natacha Moreno
Introdução
A síndrome de Wolfram (SW) é uma doença neuro-degenerativa rara, com uma incidência estimada de 1:770
0001. Descrita pela primeira vez em 1938 por Wolfram, é
também conhecida pelo acrónimo DIDMOAD, derivado
das suas principais manifestações clínicas: Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness2,3.
Na maioria dos casos, a sua evolução é progressiva e
inclui o aparecimento de diabetes mellitus (DM) e atrofia
óptica na primeira década; diabetes insípida central e surdez
neuro-sensorial na segunda década; alterações no aparelho
génito-urinário no início da terceira década; patologias do
foro neurológico e psiquiátrico, como ataxia cerebelosa,
epilepsia e depressão no início da quarta década4. Os doentes com esta síndrome têm uma morte prematura (na terceira ou quarta década de vida) por insuficiência respiratória
central resultante da atrofia do tronco cerebral4,5.
Na origem desta síndrome estão alterações genéticas ao
nível do cromossoma 4 (4p16.1 – gene WFS1 ou 4q22-q24
– gene WFS2)6. O gene da wolframina (WFS1) codifica uma
proteína transmembranar de 890 aminoácidos, sintetizada a
nível pancreático6,7. As mutações neste gene condicionam a
morte celular nos ilhéus β do pâncreas. Nos casos de SW
devidos a mutações nos genes WFS1 e WFS2, o padrão de
hereditariedade é autossómico recessivo. No entanto, foram
descritas mutações no DNA mitocondrial pelo que a SW parece ser uma entidade heterogénea a nível genético8.
O diagnóstico é essencialmente clínico e requer sempre
a presença de dois critérios mínimos: a DM insulino-dependente e a atrofia óptica9.
Caso 1
O irmão mais velho tem actualmente 19 anos de idade.
Na primeira observação (aos 13 anos de idade), apresentava: acuidades visuais (AV) de 2/10 no olho direito (OD)
e de 4/10 no olho esquerdo (OE); midríase pupilar ODE
não reactiva ao estímulo luminoso e de acomodação; tensões oculares de 16mmHg; e, no fundo ocular, observava-se atrofia óptica bilateral sem a existência de outras lesões,
nomeadamente retinopatia diabética (figura 1).
Resultados/Casos clínicos
Fig. 1 | Midríase pupilar e atrofia óptica bilateral.
Apresentam-se os casos clínicos de dois irmãos com Síndrome de Wolfram. Os pais são saudáveis, consanguíneos
e não há outros casos descritos nesta família. Em ambos os
casos, a gravidez tinha sido vigiada, o parto fora eutócico e
não existiram quaisquer intercorrências no período neonatal.
Os dois irmãos recorreram à Consulta de Oftalmologia
por diminuição progressiva da acuidade visual. A observação oftalmológica foi complementada com fotografias do
segmento anterior, retinografias, electroretinograma (ERG)
e tomografia de coerência óptica (OCT). O estudo genético (realizado no Klinisch-Genetisch Centrum Nijmegen –
Netherlands) revelou uma mutação homozigótica no exão
8 do gene WFS 1 (2164ins24). Num estudo prévio, esta
mutação havia sido descrita na patogénese da Síndrome de
Wolfram7.
O reconhecimento cromático era rudimentar (amarelo).
O ERG revelou respostas de cones e bastonetes normais
e os potenciais evocados visuais (PEV) demonstraram redução da amplitude e aumento da latência, características
do envolvimento do nervo óptico (figura 2).
Este doente tinha antecedentes pessoais de diabetes
mellitus insulino-dependente e de diminuição da acuidade auditiva. Na família tinha uma irmã mais nova também
diabética e com história de perda da audição (caso 2).
Foi pedida uma observação neurológica, onde se verificou uma diminuição dos reflexos osteo-tendinosos. No
exame auditivo, apresentou uma perda auditiva moderada
bilateral (de 33 a 36dB) com escotoma nas altas frequências (a partir de 2000Hz).
316
| Revista da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia
Síndrome de Wolfram: Diagnóstico e 6 Anos de Acompanhamento
Fig. 2 | Midríase pupilar e atrofia óptica bilateral.
Actualmente, apresenta uma AV de 1/10 no OD e de
2/10 no OE. Tem ajuda electrónica que lhe permite estudar na faculdade.
Caso 2
A irmã, com 12 anos actualmente, foi observada pela
primeira vez na consulta de Oftalmologia aos 6 anos de idade. Fazia insulina e hormona anti-diurética desde os 3 anos
de idade, na sequência do diagnóstico de Diabetes Mellitus
e Diabetes Insípida (revelada após início de poliúria e polidipsia). Nessa altura, o exame oftalmológico evidenciou
AV de 3/10 ODE, endotropia alternante de pequeno ângulo
(6-8 dioptrias prismáticas), midríase pupilar, e atrofia óptica
bilateral, sem lesões de retinopatia diabética (figura 3). Na
avaliação da visão cromática, reconhecia o amarelo e o azul.
O ERG, à semelhança do caso 1, não evidenciou lesão
a nível da retina e os PEV foram compatíveis com lesão do
nervo óptico.
Foi realizado um OCT que revelou uma diminuição da
espessura da camada de fibras nervosas bilateral (figura 4).
Neste momento, tem AV inferior a 0,05 ODE e beneficia
de ajudas electrónicas para as actividades de perto na escola.
Discussão
Estes dois doentes apresentam manifestações clínicas
compatíveis com a Síndrome de Wolfram. O diagnóstico
foi posteriormente confirmado em análise genética.
Esta síndrome tem como principais diagnósticos diferenciais a rubéola congénita, a atrofia óptica hereditária de
Leber e a anemia “thiamine responsive”4,8.
Na literatura, existem cerca de trezentos casos descritos. Estima-se que a percentagem de doentes com a síndrome de Wolfram ou DIDMOAD completa varie entre
13 a 53%, de acordo com as diferentes séries10,11.
Vol. 36 - Nº 3 - Julho-Setembro 2012 |
317
Rita Gentil, Cristina Freitas, Cristina Almeida, Natacha Moreno
Fig. 3 | Midríase pupilar e atrofia óptica bilateral.
A diabetes mellitus juvenil é uma das condições essenciais ao diagnóstico e está presente nos dois casos
apresentados desde os 3 anos de idade. A diabetes insípida associada ou não a alterações renais surge habitualmente na segunda década de vida4. Todavia, a diabetes
insípida foi diagnosticada na irmã durante a primeira década.
Na Síndrome de Wolfram, a prevalência, a gravidade e a
idade de início das várias manifestações são variáveis12.
A nível oftalmológico, a atrofia óptica é a alteração
mais frequente nos doentes afectados com a SW e tem um
carácter bilateral e progressivo, tal como aconteceu nos
dois casos apresentados. Estão descritas na literatura outras alterações, para além da atrofia óptica: catarata, miopia, alterações do epitélio pigmentar da retina, glaucoma e
nistagmo13,14. A presença de retinopatia diabética é rara e
inferior a 8%4,15. Não se sabe ainda o motivo da baixa incidência de retinopatia diabética nestes doentes, apesar do
aparecimento precoce da diabetes mellitus e do mau controlo metabólico verificado na maioria dos casos15.
Nos dois casos existe uma diminuição da acuidade auditiva. Na literatura, as alterações da função auditiva neuro-sensorial e/ou a presença de audiograma anormal foram
observadas em 39-62% dos doentes diagnosticados com
SW4,17.
Não se verificaram, na observação sistémica e analítica, alterações de relevo a nível génito-urinário. Na avaliação psiquiátrica, foi referido um quadro de ansiedade e
agitação (sobretudo na irmã) justificado pela baixa visão e
pelo contexto familiar. Deve prestar-se atenção ao aparecimento (mais tardio) de alterações relacionadas com esta
síndrome, nomeadamente do foro psiquiátrico9.O apoio
psicológico prestado aos doentes e às respectivas famílias
é essencial.
Existem mais de 50 mutações descritas para a SW18.
Quando existem mutações comprovadas nos genes WFS1
e WFS2, como aquela revelada pelo estudo genético dos
dois casos apresentados, a doença tem um padrão de transmissão autossómico recessivo9. Os dois doentes têm seguimento/aconselhamento genético que refere um baixo risco
de transmissão (0,1%), na ausência de consanguinidade,
para a mutação verificada.
Conclusão
Fig. 4 | OCT OD e OE.
318
| Revista da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia
A SW exige um envolvimento multidisciplinar atento
e o recurso a ajudas técnicas para contornar a baixa visão
que afecta a vida destes doentes e das respectivas famílias.
A nível oftalmológico, a observação clínica pode contribuir para o reconhecimento do diagnóstico e, apesar da
inexistência de tratamento curativo, existem medidas que
podem ajudar de forma significativa os doentes com baixa
visão. Os dois irmãos utilizam lupas para leitura (+6 D),
ajudas electrónicas (para visão de perto e longe), lentes
com filtros especiais (F80) para uso no exterior, e sistemas
Síndrome de Wolfram: Diagnóstico e 6 Anos de Acompanhamento
de amplificação de imagem (Pocket viewer CCTV).
Actualmente, pensa-se que esta síndrome não é muitas
vezes identificada e, como tal, é uma patologia subdiagnosticada. O conhecimento da sua existência é essencial para
a correcta avaliação e orientação clínica destes doentes 9.
Bibliografia
1. Barrett TG, Bundey SE: Wolfram (DIDMOAD) syndrome. J Med Genet 1997, 34(10):838-841
2. Wolfram DJ. Diabetes mellitus and simple optic atrophy among siblings: report of four cases. Mayo Clin
Proc 1938; 9:715-8.
3. Blasi C, Pierelli F, Rispoli E, Saponara M, Vingolo
E, Andreani D: Wolfram’s syndrome: a clinical, diagnostic, and interpretative contribution. Diabetes Care
1986, 9(5):521.
4.Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF: Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of
Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 1995,
346(8988):1458-1463.
5. Gregorios JB. Wolfram’s syndrome with schizophrenia and cerebral hypoventilation. A neuropathological study. J Neuropathol Exp Neurol 1989;48:308
(abstract).
6. El-Shanti H, Lidral AC, Jarrah N, Druhan L, Ajlouni
K. Homozygosity mapping identifies an additional locus for Wolfram syndrome on chromosome 4q. Am J
Hum Genet 2000; 66:1229-36.
7. Strom TM, Hörtnagel K, Hofmann S, Gekeler F, Scharfe C, Rabl W, et al.Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness (DIDMOAD) caused
by mutations in a novel gene (wolframina) coding for
a predicted transmembrane protein. Hum Mol Genet
1998;7(13):2021-8.
8. Barret TG, Scott-Brown M, Seller A, Bednarz A, Poulton K, Poulton J. The mitochondrial genome in Wolfram syndrome. J Med Genet 2000; 37(6):463-6.
9. Zen P, Pinto L, Schwartz I, Barrett TG, Paskulin G.
Relato de um paciente brasileiro com síndrome de
Wolfram J Pediatr (Rio J) 2002;78 (6):529-32.
10.Gunn T, Bortolussi R, Little J, Andermann F,Clarke
FC, Belmonte M. Juvenile diabetes mellitus, optic
atrophy, sensory nerve deafness, and diabetes insipidus: a syndrome. J Paediatr 1986; 89:565–570.
11.Castro F, Barrio J, Perena MF, Palomar T, Cristobal
J. Uncommon ophthalmologic findings associated with
Wolfram syndrome. Acta Ophthalmol. Scand. 2000:
78: 118–119
12.Shaw DA, Ducan JP: Optic atrophy and nerve deafness
in diabetes insipidus. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1958; 2:47.
13.Al-Till M, Jarrah NS, Ajlouni KM. Ophthalmologic
findings in fifteen patients with Wolfram syndrome.
Eur J Ophthalmol. 2002 Mar-Apr;12(2):84-8.
14.Dhalla M, Desai U, Zuckerbrod D.Canadian. Pigmentary maculopathy in a patient with Wolfram syndrome.
Canadian Journal of Ophthalmol Vol 41, Issue 1 , Pages 38-40, 2006
15.Seyhmus A, Ugur K, Ihsan C, Kaan U, Hasan K. Wolfram Syndrome: Case Report and Review of the Literature. Compr Ther 2007, 33(1):18-20.
16.García-Luna PP, Villechenous E, Leal-Cerro A, Duran
S, Jorge S, Wichmann I, Nunez-Roldan A, Astorga R.
Contrasting features of insulin dependent diabetes mellitus associated with neuroectodermal defects and classical insulin dependent diabetes mellitus. Acta Paediatr
Scand 77: 413–418.
17.Cremers CW, Wijdeveld PG, Pinckers AJ: Juvenile
diabetes mellitus, optic atrophy, hearing loss, diabetes
insipidus, atonia of the urinary tract and bladder, and
other abnormalities (Wolfram syndrome). A review of
88 cases from the literature with personal observations
on 3 new patients. Acta Paediatr Scand Suppl 1977,
264:1-16.
18.Inoue H, Tanizawa Y, Wasson J, Behn P, Kalidas K,
Bernal-Mizrachi E, Mueckler M, Marshall H, Donis-Keller H, Crock P, Rogers D, Mikuni M, Kumashiro
H, Higashi K, Sobue G, Oka Y, Permutt MA. A gene
encoding a transmembrane protein is mutated in patients with diabetes mellitus and optic atrophy (Wolfram syndrome). Nat Genet 1998, 20:143-148.
Menção Honrosa para Melhor Apresentação da área de Oftalmologia Pediátrica (SPO/Edol)
no 52º Congresso da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia
Os autores não têm conflitos de interesse a declarar
CONTACTO
Rita Gentil
Serviço de Oftalmologia do Hospital de Braga
Sete Fontes - São Victor, 4710-243 Braga
[email protected]
Vol. 36 - Nº 3 - Julho-Setembro 2012 |
319