Toxicologia
 A Toxicologia não é uma ciência nova.
 Inicialmente tratada como um ramo da medicina, hoje em dia ela
é considerada como uma ciência de caráter multidisciplinar onde
bases teóricas e metodológicas de várias áreas atuam juntas (ex.
biologia, química, farmácia, medicina, etc.) 
integrada.
visão da ciência
Toxicologia
• A palavra tókson, em grego, quer dizer “arco e flecha”, sendo que a
forma adjetiva toksikós significaria “relativo a arco e flecha”.
• Curiosamente o significado da expressão toksikón phármacon,
“veneno para flecha”, fundiu-se e a palavra toxicum (tóxico), passou a
ser utilizada como “veneno em geral”. Assim sendo, inicialmente a
Toxicologia foi definida como a “ciência do estudo dos venenos”.
• Homens primitivos  usavam seus conhecimentos sobre os
venenos de animais e plantas para guerrear, caçar e muitas vezes
para remover membros indesejáveis de suas sociedades.
Toxicologia Ambiental
•Toxicologia Ambiental é ...a ciência que estuda os efeitos
nocivos das substâncias sobre os organismos vivos, além de avaliar os
riscos dessas substâncias para a saúde humana.
■ Venenos extraído de animais eram
usados para caçar
■ Papiro de Ebers, um dos documentos
mais antigos que registra ±800 princípios
ativos 1500 a.C.
■ Mitridades (120-63 a. C.) primeiros testes
toxicológicos em “escravos”
■ Veneno x antídoto
■ Venenos nas flechas em tribos
■ Uso dos venenos- acidental e intencional
Toxicologia Ambiental
1493-1541 Paracelsus
“Pai da Toxicologia”
Princípios básicos da
Toxicologia
“Todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que
não seja um veneno. A dose correta diferencia o veneno
do remédio”
Xenobiótico (Agente tóxico)
Qualquer substância química que interagindo com
um organismo vivo, é capaz de produzir um efeito
tóxico seja este uma alteração funcional ou a
morte.
Toxicidade
Capacidade
inerente a uma
substância
química de
produzir efeito
adverso ou
nocivo sobre
um organismo
vivo
Risco
• É a probabilidade do
aparecimento de um
efeito nocivo devido à
exposição à uma
substância química.
Testes de Toxicidade
Toxicidade
Testes de Toxicidade
exame anato-patológico (aspectos macro e microscópico)
peso dos orgãos
crescimento do animal
exames fisiológicos
exames bioquímicos
estudos do comportamento
efeito sobre a fertilidade e feto
DE50 e DL50
CE50 e CL50
No Brasil, a Resolução 1/78 (D.O. 17/10/78) do Conselho
Nacional de Saúde, estabelece 5 tipos de ensaios de
toxicidade: Aguda, Sub-aguda, Crônica, teratogenicidade,
embriotoxicidade e estudos especiais (estudos de
comportamento, carcinogênicidade e outros)
Testes de Toxicidade Aguda
Este estudo é caracterizado pela administração ou exposição da
substância química numa dose única (ou múltipla num espaço de
24 horas), utilizando pelo menos duas espécies. A DL50 (e CL50) é
a prova mais comum de toxicidade aguda.
Os principais objetivos deste estudo são:
avaliar a toxicidade intrínseca do Agente Tóxico ou
substância
avaliar a suscetibilidade das espécies
identificar órgãos alvo
promover informações para o delineamento e seleção dos
níveis de dose para estudo mais prolongados (toxicidade
crônica)
Exposição de curta duração:
Toxicidade Aguda
• Uma ou várias exposições,
• Período de exposição igual ou menor a 24
horas;
• O agente químico é rápidamente absorvido e
produz efeito agudo, intoxicação.
• Determinação da DL50, dose usada para
calcular o IT.
DL50 - Dose letal 50
• Geralmente é o primeiro experimento com
uma nova substância química
• DL50 é a dose de uma substância química
necessária para causar a morte em 50%
dos animais em experimentação
DL50 - Dose letal 50
Avaliação da Toxicidade
teste
Avaliação da Toxicidade
O índice terapêutico (IT) é calculado pela relação:
DL50
IT =
DE50
Onde: DL50 é a dose letal para 50% da população analisada
e DE50 é a dose efetiva para 50% da mesma população.
Quanto maior o IT maior a segurança da substância. A
desvantagem deste índice é que para calculá-lo, utiliza-se as
doses médias e elas não representam, significativamente, as
relações dose-resposta. Sempre que possível é indicado um
outro parâmetro que expressa segurança, qual seja a
Margem de Segurança.
Avaliação da Toxicidade
Quanto maior o IT maior a segurança da substância.
A desvantagem deste índice é que para calculá-lo,
utiliza-se as doses médias e elas não representam,
significativamente, as relações dose-resposta.
Avaliação da Toxicidade
A margem de segurança (MS) é calculada pela relação:
DL1
MS =
DE99
Onde: DL1 é a dose letal para 1% da população estudada e
DE99 é a dose efetiva para 99% da mesma população.
Testes de Toxicidade Aguda
Faixas de doses letais de várias substâncias
Dose Letal
(g/ kg)
> 10
1
Substâncias Naturais
Substâncias Sintéticas
açúcar
NaCl (sal) e etanol
malation
0,1
cafeína
DDT, tilenol
0,01
-
0,001
nicotina
(mg/kg)
0,01
Toxina da cascavel
0,001
Aflatoxina-B (amendoim)
0,00001
Toxina do tétano e do
botulismo
Paration, estricnina
CLASSIFICAÇÃO DE TOXIDADE POR VIA DE EXPOSIÇÃO
Diversos são os índices de toxidade disponíveis na literatura técnica
pertinente à toxicologia, e cada um deles destina-se a uma aplicação
relacionada à proteção da saúde humana ou de sistemas ecológicos
específicos. Como já visto anteriormente, a toxidade também depende da
via de exposição. Relacionam-se, a seguir, as principais vias pelas quais
os produtos perigosos podem atingir os seres vivos.
Tabela de Toxidade Relativa por Ingestão
CLASSE DE
TOXIDADE
Super Tóxico
Provável Dose
Letal Oral
< 5mg/kg
Extremamente Tóxico
5,1-50 mg/kg
Muito Tóxico
51-500 mg/kg
Moderadamente Tóxico
0,51 - 5 g/kg
Ligeiramente Tóxico
5,1 - 15 g/kg
Praticamente Atóxico
Maior do que 15 g/kg
Fonte: CROWL,1995
Principais efeitos deletérios
1. Alterações cardiovasculares e respiratórias;
2. Alterações do sistema nervoso;
3. Lesões orgânicas: ototoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, etc;
4. Lesões carcinogênicas / tumorigênicas;
5. Lesões teratogênicas (malformações do feto);
6. Alterações genéticas
aneuploidização - ganho ou perda de um cromossomo inteiro.
clastogênese - aberrações cromossômicas com adições, falhas,
re-arranjos de partes de cromossomos.
mutagênese - alterações hereditárias produzidas na informação
genética armazenada no DNA (ex. radiações
ionizantes).
7. Infertilidade - masculina, feminina ou mista.
teratogênese - provocada por agentes infecciosos ou drogas.
aborto - precoce ou tardio
8. Alterações da capacidade reprodutora
9- Alguns exemplos:
Vitamina A - Atraso mental; cérebro e coração.
Talidomida - Coração e membros.
Fenobarbital - Palato; coração; atraso mental.
Álcool - Defeitos faciais; atraso mental.
Cloranfenicol - Aplasia medular
Testes de Toxicidade Sub-Crônica
O tempo de exposição deste estudo é de 1 a 3 meses. É
usado 3 doses experimentais (mínima, intermediária e
máxima). Sendo que a dose máxima não deve produzir um
índice de letalidade acima de 10% ( para que não inviabilize
as avaliações histopatógicas e bioquímicas).
Os principais objetivos deste estudo são:
determinar a dose de nenhum efeito observado – NOAEL
(que significa a dose máxima na qual não se observa efeito).
estudar mais efetivamente órgãos alvos e determinar
aqueles com mais suscetibilidade.
prover dados sobre dosagens seletivas para estudo de
toxicidade crônica.
Testes de Toxicidade Crônica
Este estudo é semelhante ao sub-crônico, porém o período
de exposição é de 2 anos ou quase toda a vida do anima.
Como no teste anterior, este também não procura letalidade
e utiliza 3 níveis de dose pela via de administração segundo
a via de uso prescrita.
O protocolo experimental compreende as observações e
alterações especificadas no estudo de toxicidade sub-crônica
e outros parâmetros bioquímicos que permitem uma melhor
avaliação de todos os órgãos e funções, principalmente
função renal e hepática.
Testes de Toxicidade Crônica
Os principais objetivos deste estudo são:
verificar níveis máximos de dose das substâncias que não
produzem efeitos discerníveis de doença quando
administrados durante a maior parte da vida do animal.
verificar os efeitos tóxicos que não são resultados dos
estudos de toxicidade sub-crônica
procura-se determinar o mecanismo de ação tóxica das
substâncias químicas.
Testes de Toxicidade Mutagenicidade
Mutação é uma alteração súbita do material genético que é
transmitida à descendência. Dependendo do tipo celular que
ocorra, germinativa ou somática, a mutação passará,
respectivamente, às células filhas.
A maioria das mutações são deletérias;
Algumas conferem vantagens adaptativas à espécie;
Mutações espontâneas: letais, morfológicas ou deletérias
Mutações bioquímicas ou fisiológicas
Mutações condicionais
Exposição a longo prazo:
Toxicidade Crônica
• Exposição a baixas doses da substância em
questão;
• Durante períodos longos (meses)
• Os efeitos podem aparecer de imediato,
depois de cada exposição ou produzir efeitos
crônicos
• Estabelecimento da dose segura: NOAEL
Substância Teratogênica
A teratogênese resulta de uma ação tóxica
de xenobióticos sobre o sistema
genético de células somáticas do
embrião/feto,
levando
ao
desenvolvimento
defeituoso
ou
incompleto da anatomia fetal.
Toxicologia Reprodutiva
Década de 60 - Teratologia
“A tragédia da Talidomida”
“bebês da talidomida”
Exposição intra-uterina,
focomelia
A talidomida (C13H10N2O4) é uma substância usualmente
utilizada como medicamento sedativo, antiinflamatório e
hipnótico. Devido a seus efeitos teratogênicos, tal
substância deve ser evitada durante a gravidez, pois causa
má-formação ou ausência de membros no feto.
Os bebês da Talidomida
Toxicologia Ambiental
Ecotoxicologia – Efeito dos poluentes sobre
os organismos da biota.
Toxicologia Ambiental
Ecotoxicologia – Efeito dos poluentes sobre
os organismos da biota.
Substância Mutagênica e Carcinogênica
Certas substâncias químicas
têm
a
capacidade
de
alterarem o código genético,
ou seja, de produzirem um
erro no código genético. Se
esta alteração ocorrer nos
genes
de
células
germinativas, ou seja, que
serão enviadas à próxima
geração
(células
hereditárias), pode ocorrer
um efeito mutagênico.
Substância Mutagênica e
Carcinogênica