Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203
DOI 10.1007/s12015-009-9082-0
REPÚBLICA FEDERATIVA DO BRASIL
EGIDIO ALEX BERTA DOS SANTOS
TRADUTOR PÚBLICO E INTÉRPRETE COMERCIAL – Matrícula 127/2010
Rua Marquês do Pombal, 783/501 – CEP 90.540-001 – Porto Alegre/RS/Brasil
Tel.: 55 51 3222-2277 – Cel. 55 51 9212-7939 – E-mail:[email protected]
Saibam todos quantos virem este Instrumento Público que eu, Egidio Alex Berta dos Santos, Tradutor Público e
Intérprete Comercial, autorizado pela Junta Comercial do Estado do Rio Grande do Sul, declaro haver recebido um
documento em Língua Inglesa, que passo a traduzir, em Língua Portuguesa, como segue:
Tradução nº: 1062-2012.
BANCO DE SANGUE DE CORDÃO UMBILICAL PRIVADO:
USO ATUAL E FUTURO CLÍNICO
Peter Hollands Catherina McCauley
P. Hollands (H)
Escola de Biosciências, Universidade de Westminster
115, New Cavendish Street, Londres, Reino Unido
C. McCauley
Abbott Ireland Ltd,
Cootehill, Co Cavan, Irlanda
RESUMO
O banco de sangue de cordão umbilical privado internacional tem se expandido
rapidamente nos últimos anos desde o primeiro transplante de sangue de cordão
umbilical, o qual foi há 20 anos atrás. As empresas privadas oferecem aos pacientes a
oportunidade de armazenar o sangue do cordão umbilical para possível uso futuro por
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seu filho ou outros familiares. A indústria privada do sangue de cordão umbilical tem
sido criticada por algumas associações profissionais incluindo o Comitê de Ética da UE,
o Colégio Real de Obstetrícia e Ginecologia, o Colégio Real de Parteiras e o Colégio
Americano de Pediatria. Esta revisão apresenta argumentos dos oponentes do banco
privado de sangue de cordão umbilical e então defende o banco privado de cordão
umbilical com base na evidência clínico-científica mais recente.
Unitermos; Células-tronco. Cordão umbilical; Introdução ao banco privado
A maior parte da crítica ao banco privado de sangue do cordão umbilical provém de
profissionais das áreas da obstetrícia, hematologia e, até certo ponto, da pediatria [35].
Essas objeções são embasadas em questões atuais relacionadas ao transplante
hematológico autólogo. As questões ao redor do uso alogênico de unidades privadas de
sangue do cordão umbilical e a discussão mais amplo a respeito da medicina
regenerativa não foram levadas em conta no debate. A pesquisa e o desenvolvimento da
tecnologia das células-tronco do cordão umbilical também serão discutidos, já que essas
áreas são raramente consideradas neste debate e têm um impacto importante sobre a
validade do banco privado de sangue do cordão umbilical.
Transplantes de células-tronco hematopoiéticas
Os transplantes de células-tronco hematopoiéticas utilizando a medula óssea vêm sendo
realizados desde 1968 [6] e representam o uso clínico mais amplo das células-tronco.
Nos anos recentes tem havido um grande aumento do número de transplantes utilizando
células-tronco do sangue do cordão umbilical ou do sangue periférico [7]. Os
transplantes de células-tronco hematopoiéticas (utilizando medula óssea, células-tronco
mobilizadas do sangue periférico ou sangue do cordão umbilical) são utilizados para
tratar patologias hematológicas como leucemias, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo
e linfoma não Hodgkin, hemoglobinopatias, imunodeficiências e doenças metabólicas
hereditárias [18]. Nos EUA, aproximadamente 30% dos pacientes de transplante
hematopoiético encontram uma combinação adequada a partir de irmãos HLAcompatíveis. Alternativamente, ao pesquisar os bancos públicos internacionais de
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medula óssea, uma unidade sem parentesco pode ser compatível, o que responde por
cerca de 50-80% dos pacientes, dependendo do grupo étnico. Ainda assim, somente
30% dos caucasianos e uma percentagem menor dos outros grupos étnicos acabam
obtendo um transplante de medula a partir de um doador sem parentesco. Isso se deve à
deterioração da condição ou óbito dos pacientes durante a busca [30]. O sangue do
cordão umbilical surgiu nos últimos anos como uma alternativa atraente à medula óssea
[31].
TRANSPLANTES
VANTAGENS
DE
SANGUE
DO
CORDÃO
UMBILICAL
–
AS
O sangue do cordão umbilical é amplamente utilizado na medicina de transplantes como
uma fonte alternativa para as células-tronco hematopoiéticas encontradas na medula
óssea. De acordo com os números de dezembro de 2008 do Netcord (o banco de dados
internacional para transplantes de sangue do cordão umbilical de bancos públicos),
houve 9020 unidades de sangue de cordão umbilical liberadas para transplante em
crianças e adultos no mundo todo a partir de um estoque total de 207981 unidades. Nos
EUA aproximadamente metade de todos os transplantes de células-troncos
hematopoiéticas agora utilizam sangue do cordão umbilical.
Gluckman [9, 10] analisou a literatura sobre transplante com sangue do cordão
umbilical várias vezes inclusive seu artigo em 2000 realizou uma análise em larga
escala de 527 transplantes de sangue do cordão umbilical de 121 centros e 29 países
mostrando que a sobrevida após os transplantes de sangue do cordão umbilical foi
comparável àquela com transplantes de medula óssea de parentes ou não. Embora a
pega do enxerto com sangue do cordão umbilical seja retardado, a incidência de doença
aguda e crônica do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) foi reduzida e a sobrevida livre
de eventos global com sangue do cordão umbilical não foi estatisticamente diferente em
comparação com os transplantes de medula óssea. Também tem sido relatado que
apesar da disparidade do HLA nos transplantes de sangue do cordão umbilical, eles
geram resultados comparáveis em termos de pega do enxerto, GVHD e sobrevida com a
medula óssea HLA-compatível [39].
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As vantagens de utilizar o sangue do cordão umbilical são particularmente evidentes na
questão de transplantes entre parentes. Rocha et al. [24] mostraram que os receptores de
sangue do cordão umbilical de irmãos com HLA idêntico tiveram um risco menor de
GVHD aguda ou crônica do que os receptores de medula de irmãos com HLA idêntico.
As crianças com leucemia aguda que receberam sangue do cordão umbilical HLAincompatível de um doador sem parentesco também tiveram um risco menor de GVHD
do que os receptores da medula HLA-compatível de um doador sem parentesco [25].
Cohen e Nagler [5] revisaram 2500 transplantes de sangue do cordão umbilical e
concluíram que os transplantes de sangue do cordão são acompanhados por uma elevada
probabilidade de pega do enxerto e reconstituição do tipo do doador, mas que o tempo
até a pega do enxerto representa ainda um problema não resolvido. A grande vantagem
dos transplantes de sangue do cordão é que eles permitem um grau mais elevado de
incompatibilidade do HLA (até 50%) e há um índice de mortalidade mais baixo por
GVHD.
O uso do transplante de células-tronco do sangue do cordão em adultos é uma fonte
aceita de células-tronco para transplante quando um doador adulto compatível não se
encontra disponível [19, 26]. O uso clínico do sangue do cordão chegou a um ponto
onde ele pode tornar-se o tratamento de linha de frente para crianças que sofrem de
leucemia [32].
Em resumo, a prática clínica existente, bem como uma gama de estudos, apoia o valor
do transplante de sangue do cordão umbilical [28]. A questão é se há mérito adicional
em se armazenar de forma privada o sangue do cordão umbilical de uma criança no
nascimento, a não ser que haja necessidade de armazenamento direcionado.
O CASO CONTRA O BANCO PRIVADO
Algumas associações profissionais e acadêmicas não estão convencidas ou opõem-se ao
banco privado de sangue do cordão (com exceção do banco de sangue do cordão
direcionado), embora não peçam a proibição. Essas opiniões são expressas
principalmente no Reino Unido pelo Colégio Real de Obstetrícia e Ginecologia
(RCOG) e nos EUA pelo Colégio Americano de Pediatria. Os documentos normativos
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incluem referências às chances de uma criança precisar de um transplante autólogo
serem de 1 em 1.000 até 1 em 200.000 [16].
A Sociedade de Obstetrícia e Ginecologia do Canadá também elaborou um texto
detalhado sobre o banco de sangue do cordão umbilical em apoio à doação altruísta,
mas contra o banco privado para uso autólogo [1].
Os argumentos contra o banco privado de sangue do cordão concentram-se no papel
limitado do transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas [34]. Os críticos
levantam diversos pontos:
• Primeiro, eles alegam que a maioria dos pacientes irá ter êxito em obter um doador
HLA-compatível a partir de uma fonte pública.
• Segundo, eles alegam que o sangue do cordão autólogo não deve ser usado em casos
de leucemia, visto que alterações cancerígenas podem estar presentes nas células-tronco
utilizadas [4]
• Além disso, alega-se que o transplante autólogo não tem o efeito benéfico do enxerto
versus leucemia que está presente no transplante alogênico [36].
Esses autores também desqualificam os possíveis usos futuros das células-tronco não
hematopoiéticas do sangue do cordão na medicina regenerativa como “especulativos”.
A Declaração de Políticas do Colégio Americano de Pediatria diz em relação à pesquisa
de medicina regenerativa, “os resultados de tal pesquisa serão necessários para formular
futuras recomendações a respeito do banco de sangue do cordão autólogo”.
A oposição ao banco de cordão privado, contudo, não se limita às evidências cientificas,
mas estende-se ao difícil terreno da política pública, bioética, organização social da
medicina e acesso à medicina. Assim, ainda que não condenem explicitamente o banco
privado de sangue do cordão como sendo contrário ao interesse comum, tais instituições
deixam claro que sua preferência e recomendação normativa é que a doação a bancos
públicos deve ser estimulada. O banco privado é visto, portanto, como se estivesse
competindo por recursos biológicos limitados com o banco público [29].
O Grupo Europeu de Ética [13] publicou o parecer de Nº 19 intitulado “Aspectos Éticos
do Banco de Sangue do Cordão Umbilical” e chegou às seguintes conclusões:
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• Os bancos privados de sangue do cordão vendem um serviço “sem uso real em relação
às opções terapêuticas” e aumentam de forma irrealista as esperanças dos clientes. Os
bancos privados de sangue do cordão geram “sérias críticas do ponto de vista ético”.
• Os bancos privados de sangue do cordão devem ser desencorajados e, quando
permitidos, operar sob condições estritas. Eles não devem ser proibidos, pois isso
restringiria a liberdade de escolha.
• O consentimento informado é essencial no banco privado de sangue do cordão para
assegurar que os clientes compreendam plenamente a utilidade clínica atual e futura da
unidade de sangue do cordão.
• A propaganda dos bancos privados de sangue do cordão deve ser controlada pelas
autoridades públicas.
• Os bancos privados europeus de sangue do cordão devem operar dentro das Diretivas
para Tecidos e Células da União Europeia (EUTCD). No Reino Unido, essas Diretivas
formaram a base da Lei de Tecidos Humanos de 2004, a qual, por sua vez, resultou no
desenvolvimento do órgão regulador Autoridade de Tecidos Humanos (HTA). A HTA
emite um alvará de funcionamento para todos os bancos públicos e privados de sangue
do cordão no Reino Unido utilizando tanto a auditoria documental quanto a inspeção
formal.
• Informações devem ser prestadas para os clientes dos bancos privados de sangue do
cordão a respeito do armazenamento e segurança de suas unidades de sangue do cordão
em caso de cessação de atividade ou falência.
• Os bancos públicos de sangue do cordão devem receber apoio para garantir o
funcionamento a longo prazo.
Também se pode argumentar que o banco privado de sangue do cordão poderia resultar
em uma injustiça social onde os ricos poderiam pagar pelo serviço (cerca de £1.300 no
Reino Unido) e os pobres não. Além disso, as unidades privadas de sangue do cordão
talvez jamais sejam utilizadas, enquanto que, se fossem colocadas em um banco
público, poderiam ser empregadas para tratar outros pacientes HLA-compatíveis [29].
Uma estimativa recente sobre o tamanho clinicamente útil de um banco público de
sangue do cordão para propiciar um doador adequado para uma população de 61
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milhões de britânicos seria de 50.000 unidades de sangue do cordão [23]. Há ainda um
longo caminho a percorrer e com recursos financeiros restritos tal meta para os bancos
públicos pode demorar a ser atingida.
O CASO A FAVOR DO BANCO PRIVADO
Esses autores e organizações estão corretos em suas percepções sobre o valor do sangue
do cordão para um indivíduo? Acreditamos que não seja o caso e que a evidência
cientifica mostra que o banco privado é razoável e uma escolha racional. Nossa opinião
é que os críticos compreendem errado o valor do banco privado de cordões e
interpretam-no como sendo idêntico ao banco para uso autólogo (reconhecidamente
porque muitos dos próprios bancos privados confundem-se em relação a esse ponto).
Mostramos abaixo que o principal benefício (para o transplante de células-tronco
hematopoiéticas) reside na área do transplante alogênico a partir de parentes (isto é,
irmãos ou pais), o que é geralmente a opção clínica mais desejável para o médico
responsável pelo transplante. Também sucintamente delineamos os novos tipos de
células não hematopoiéticas presentes no sangue do cordão e o potencial destas na
medicina regenerativa.
Nossa opinião é que as associações profissionais mencionadas não prestaram atenção
suficiente aos desenvolvimentos na ciência das células-tronco e medicina regenerativa e
à perspectiva de que a tecnologia da medicina regenerativa autóloga possa ser utilizada
no futuro. A questão de como as terapias com células-tronco chegarão ao mercado
também tem um peso sobre esse problema, já que em alguns casos estas poderão ser
aplicações autólogas.
BANCO PRIVADO – USO AUTÓLOGO OU USO PELA FAMÍLIA?
Sullivan et al. [33] criticam o setor de bancos privados de cordões e referem-se a um
banco privado de cordões na América do Norte que afirma que 34 de suas unidades já
foram utilizadas e comentam “mas ironicamente a maioria foi para o transplante
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alogênico de irmãos”. Ainda assim, relatos mais recentes descrevem o uso bem
sucedido do transplante de sangue do cordão autólogo [12].
Acreditamos que os bancos privados de sangue do cordão em grande parte não
conseguiram explicar o valor de seu serviço ao apresentar o banco privado de sangue do
cordão como sendo exclusiva e primordialmente para uso autólogo. Nos EUA em
particular, os bancos privados de sangue do cordão focam no valor real para a família ao
invés do uso autólogo, embora as associações profissionais no Reino Unido como o
RCOG e RCM ainda estejam se concentrando exclusivamente no argumento autólogo.
Uma apresentação em uma conferência em Wurzburg em 2006 compilou dados
coletados de transplantes em bancos privados de cordões [14]. Uma análise de 52 casos
de transplante de unidades de sangue do cordão armazenadas em bancos privados de
sangue do cordão no período de 1994 a 2004 mostrou que, entre esses, 46 casos eram na
verdade transplantes alogênicos para irmãos. O transplante alogênico é claramente o uso
mais comum das unidades de sangue do cordão armazenadas privadamente.
Pouco se duvida de que os transplantes de sangue do cordão de fontes com parentesco
sejam muito superiores aos transplantes sem parentesco em termos de desfecho clínico.
Gluckman et al. [8] analisaram os resultados entre casos de transplante de sangue do
cordão umbilical com e sem parentesco. Mostrou-se que a sobrevida em um ano no
grupo com transplante de parentes foi de 63% vs. somente 29% no transplante de nãoparentes.
Há uma probabilidade de 25% de compatibilidade perfeita do HLA com irmãos e há
também uma maior tolerância de incompatibilidades do HLA que aumentam a
probabilidade de utilidade caso necessário. Parece-nos que o uso do banco privado de
sangue do cordão para oferecer uma fonte imediata de transplante dentro da família tem
seu valor e não foi levado em consideração pelos críticos dos bancos privados de sangue
do cordão. Um benefício adicional aqui é que o sangue do cordão armazenado
privadamente é disponibilizado de imediato, o que é uma consideração importante em
termos de morbidade e mortalidade.
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O uso de transplantes de sangue do cordão umbilical de parentes vai além do uso na
doença maligna. Por exemplo, centenas de pacientes com talassemia foram curados de
seu distúrbio por um transplante alogênico, na maioria dos casos utilizando células de
doadores HLA-idênticos [20].
Esses dados sobre os efeitos benéficos de transplantes de sangue do cordão de parentes
e os benefícios dos transplantes de sangue do cordão em si indicam fortemente que o
transplante de sangue do cordão para irmãos é bastante vantajoso e é a opção preferida,
ao invés da busca de unidades alogênicas compatíveis. Tal disponibilidade para uso
imediato por irmãos (supondo a compatibilidade do HLA) é proporcionada pelo banco
privado de sangue do cordão.
Investigações Clínicas do Transplante Duplo
O número de células nucleadas totais (TNC) transplantadas é fortemente correlacionado
com os resultados clínicos positivos. Geralmente um mínimo de 2 x 107 células
nucleadas totais por kg do paciente receptor é necessário e a maioria dos médicos
buscará níveis mais elevados, caso seja possível (até 4x107). A unidade regular de
sangue do cordão contém ao redor de 1 x 109 TNC. Em alguns casos as unidades
contêm menos através de uma variação natural ou porque somente um volume menor de
sangue foi coletado.
Há um interesse atual significativo no uso de duas unidades de transplante a fim de
reduzir o tempo de pega e para tratar adultos bem como crianças. Uma gama de tais
transplantes foi revisada e a conclusão foi que o resultado em pacientes adultos tratados
com duas unidades foi aprimorado [38].
Outras possibilidades incluem o uso de uma ou mais unidades de sangue do cordão
combinadas com células CD34+ obtidas de outro doador adequado e o uso de tais
transplantes em adultos. Enquanto que a expansão ex-vivo das células-tronco
hematopoiéticas seria a solução ideal conforme discutido abaixo, o uso de múltiplas
unidades pode ser um estágio intermediário valioso para superar a principal limitação do
sangue do cordão, que é a contagem total relativamente baixa de células-tronco.
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O principal obstáculo para o uso dos transplantes de sangue do cordão em adultos tem
sido o risco do fracasso do enxerto e a recuperação hematopoiética retardada, ambos
basicamente originados dos desequilíbrios entre o tamanho do corpo do adulto e o
número de células-tronco hematopoiéticas. Se essa abordagem tornar-se mais
estabelecida na prática clínica, então acabará sendo um desafio obter duas unidades
compatíveis a partir dos bancos públicos. Assim, ter uma fonte de sangue do cordão que
já seja compatível para uso autólogo ou intimamente compatível para uso em um irmão
seria de bastante valor.
QUESTÃO DO USO EM LEUCEMIAS E DOENÇAS GENÉTICAS
O programa World Marrow indicou que o uso autólogo de células em casos de leucemia
é contraindicado caso tais células contenham mutações cancerosas ou pré-cancerosas
[4]. Esta é uma preocupação válida em relação ao transplante autólogo, mas, nos casos
de alta necessidade, tais transplantes têm sido utilizados com sucesso. Porém o uso do
diagnóstico molecular tem o potencial de abrandar tais preocupações. Recentemente,
houve um caso relatado nos EUA em que uma menina de 3 anos com recidiva de
leucemia foi tratada com sucesso com um transplante autólogo. Para testar a ausência de
clones cancerosos no sangue do cordão, o mesmo foi examinado com PCR para
pesquisar reorganizações específicas nos loci do gene receptor da imunoglobulina. A
criança sobreviveu e tinha 6 anos na época da publicação [12]. O transplante autólogo
claramente não pode ser usado na doença genética. Contudo, o banco privado de sangue
do cordão não é equivalente aos transplantes simplesmente autólogos e o uso de
transplantes alogênicos de parentes para algumas doenças genéticas é uma opção
valiosa. O transplante autólogo utilizando a tecnologia de terapia gênica pode ser útil no
futuro para as doenças genéticas.
O DESENVOLVIMENTO DE TECNOLOGIAS DE EXPANSÃO EX-VIVO
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A situação atual em relação aos transplantes de cordão umbilical é que seria desejável
poder tratar rotineiramente pacientes maiores (adultos) sem a necessidade de
transplantes duplos. Isso poderia ser obtido caso as tecnologias de expansão ex-vivo
permitissem a autorreplicação das células-tronco. Isso apresenta uma gama de
dificuldades técnicas; o isolamento das células-tronco hematopoiéticas verdadeiras
representa um grande desafio e os trajetos de sinalização responsáveis por manter essas
células como tal enquanto passam por autorrenovação não são plenamente
compreendidos. Várias pesquisas básicas estão em andamento nessa área e há um
pequeno número desses programas que estão atualmente sob estudos clínicos. Foi
recentemente relatado que o programa da Viacell nesse campo chegou ao fim, mas um
bom progresso está sendo feito aparentemente pela empresa Gamida Cell em Israel.
Essa companhia tem um sistema proprietário de sequestro de íons de cobre que resulta
na manutenção das células-tronco hematopoiéticas em um estado indiferenciado durante
a expansão. Neste estágio é impossível especular quando tal tecnologia irá receber
aprovação normativa e passar para a prática clínica rotineira.
CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS ADULTAS VS. CÉLULAS DO
CORDÃO UMBILICAL
A questão se as células-tronco hematopoiéticas da medula óssea adulta têm ou não uma
capacidade proliferativa semelhante às células derivadas do sangue do cordão é incerta
neste momento. Entretanto, um estudo mostrou que as células CD34+ humanas
derivadas do sangue do cordão mostraram uma maior capacidade proliferativa em um
modelo murino que passou por engenharia genética para tolerar células humanas [17].
O DESENVOLVIMENTO DA MEDICINA REGENERATIVA
A medicina regenerativa refere-se aos vários programas de pesquisa que visam tratar a
doença através do uso de células-tronco, não necessariamente por meio da reposição
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tecidual. Há um grande número dessas pesquisas em andamento em universidades e em
companhias de biotecnologia voltadas para as células-tronco.
Os alvos terapêuticos iniciais incluem aplicações ortopédicas como o reparo de
cartilagens ou fusão espinhal, aplicações cardíacas como tratamentos para infarto do
miocárdio e outras áreas incluindo diabetes e aplicações no sistema nervoso central
(SNC) [40].
A maioria das empresas nesta área está utilizando células-tronco mesenquimais (MSC)
derivadas do sangue do cordão ou da medula óssea ou tipos de células derivadas
proximamente. As MSC são encontradas na medula óssea, no sangue do cordão
umbilical e em outras fontes, tal como o tecido adiposo. Essas células diferenciam-se in
vitro em osso, cartilagem e tendão, mas também podem ser manipuladas para
diferenciar-se em uma gama mais ampla de tipos celulares. As MSC são definidas pela
presença de alguns antígenos de superfície e um estudo recente sugere que essas células
originam-se na crista neural [22]. Além disso, tem-se demonstrado que há uma
população de células CD45+ de linhagem negativa no sangue do cordão que também
pode ter capacidades multipotenciais [27].
NEM TODAS AS CÉLULAS-TRONCO MESENQUIMAIS SÃO CRIADAS
IGUAIS
Os críticos dos bancos privados de sangue do cordão dizem que, caso seja possível obter
as MSC a partir da medula óssea de uma criança ou adulto, então qual seria o valor de
se armazenar sangue do cordão? Há razões convincentes pelas quais as MSC obtidas
mais tarde não seriam tão boas. Estudos têm demonstrado que essas MSC iniciais têm
um grau muito maior de potencial de pega do implante do que as células mais tardias.
Essas MSC mais jovens também têm padrões de expressão gênica diferentes. É evidente
que estas são de fato células diferentes, ainda que relacionadas [3].
Se as células-tronco mobilizadas a partir do adulto podem ou não substituir o potencial
de pega do implante e a plasticidade das células obtidas a partir do sangue do cordão em
estudos clínicos ainda tem de ser verificado. Contudo, se as células mesenquimais do
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sangue do cordão mostram-se superiores às células mesenquimais adultas como
proposto por Harris e Rogers [11], então será tarde demais para um indivíduo fazer
qualquer coisa a respeito a não ser que o sangue do cordão e as células-tronco
mesenquimais iniciais tenham sido preservados no nascimento.
MODELOS COMERCIAIS AUTÓLOGOS VS. ALOGÊNICOS
Terapias com células-tronco estão sendo desenvolvidas por companhias de
biotecnologia especializadas e departamentos dentro de grandes empresas de
dispositivos médicos. A fim de apreciar por completo o valor potencial do banco
privado de sangue do cordão, a maneira pela qual essas companhias promovem
produtos no mercado e os modelos comerciais das empresas de células-tronco devem
ser considerados.
A terapia de células-tronco ocorre dentro do contexto da prática médica atual. O
desenvolvimento de produtos terapêuticos com células-tronco pode ser mais do que
“minimamente manipulado” e, por isso, será regulado pelo MHRA e outras autoridades
reguladoras semelhantes tais como a FDA como produtos medicinais.
Há uma gama de companhias de biotecnologia e muitas companhias públicas que estão
desenvolvendo terapias com células-tronco. Além disso, algumas das maiores
companhias de biotecnologia como a Amgen têm interesse nesse campo, bem como as
companhias de dispositivos médicos como a Smith & Nephew e Medtronic. Há
atualmente duas abordagens comerciais principais sob desenvolvimento nas companhias
de biotecnologia de células-tronco; estas podem ser chamadas de “modelo comercial
alogênico” e “modelo comercial autólogo”. A ausência de um modelo comercial nítido
é uma das principais razões pelas quais as companhias farmacêuticas têm evitado
investir nessa área até o momento.
O modelo comercial alogênico é baseado na hipo ou não-imunogenicidade das célulastronco derivadas da medula óssea (MSC) e, por isso, o objetivo é desenvolver um
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“produto” de células-tronco universalmente compatível para várias doenças de uma
maneira análoga às drogas ou moléculas biologicamente ativas existentes. Isso
obviamente teria grandes benefícios em termos de lucratividade e também
compatibilidade com os modelos comerciais “Big Pharma” e propiciaria, assim,
oportunidades de licenciamento. As companhias aqui incluem a Osiris Therapeutics Inc.
e Mesoblast (Austrália). Os produtos dessas companhias estão agora sob estudos
clínicos iniciais.
O modelo comercial autólogo, por outro lado, baseia-se no desenvolvimento de sistemas
comerciais que permitiriam o amplo uso da terapia de células-tronco autólogas. A
companhia líder nessa área é provavelmente a Aastrom Bio-sciences Inc, que está
desenvolvendo terapias para uso ortopédico, cardíaco e outros. A Aastrom utiliza
células-tronco derivadas da medula óssea retiradas do paciente e expandidas em seu
sistema de cultura celular proprietário. Essas células, as quais irão ser reguladas nos
EUA e UE como produtos biológicos, são então devolvidas ao paciente para terapia.
Esta revisão não pode analisar os méritos científicos e comerciais de cada abordagem
aprofundadamente, mas é bem possível, se não provável, que o futuro mercado de
células-tronco seja dividido naquelas doenças que são tratadas de acordo com o modelo
comercial alogênico (supondo que os produtos poderão obter aprovação reguladora) e
aquelas tratadas de acordo com o modelo comercial autólogo. É improvável que um
único tipo de célula resolva todas as diversas necessidades terapêuticas.
Em vista do cenário acima sobre o futuro da medicina regenerativa, é razoável supor
que o processamento e armazenagem privados das MSC iniciais e tipos celulares
relacionados possam provar ser extremamente valiosos no futuro. Ainda assim, neste
momento é impossível especificar com precisão como essas células seriam utilizadas.
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NOVOS TIPOS CELULARES PRIMITIVOS NO SANGUE DO CORDÃO?
A possibilidade de que haja células do tipo embrionário no adulto (ou no sangue do
cordão) é bastante empolgante, embora em alguns aspectos seja uma área controversa.
Jiang et al. [15] relataram que haviam identificado uma célula denominada de “Célula
Progenitora Adulta Multipotente” (MAPC) a partir da medula óssea murina, a qual tinha
a capacidade de diferenciar-se em quase todas, se não todas, as células do embrião,
quando injetadas em blastócitos. Esses resultados não foram repetidos por completo por
outros grupos e são controversos.
Entretanto, McGuckin e Forraz [21] descrevem a descoberta de “células-tronco de tipo
embrionário derivadas do sangue do cordão” (CBE) a partir do sangue do cordão
humano. Utilizando a separação sequencial imunomagnética, eles obtiveram uma
população de células que representa somente 0,16% do total de células mononucleares.
A similaridade com as hESC (células-tronco embrionárias humanas) foi confirmada
testando-se a imunorreatividade a uma seleção de marcadores
de hESC.
Significativamente, as CBEs também expressaram o fator de transcrição de
pluripotência Oct-4 envolvido na inibição da diferenciação e autorrenovação das hESC.
Os autores fazem a importante observação de que, caso células com esse grau de
plasticidade possam ser obtidas a partir do sangue do cordão, há uma menor necessidade
da controversa célula-tronco embrionária humana.
Um grupo da Universidade de Minnesota junto com cientistas da empresa BioE Inc
descreveram e patentearam um novo tipo de célula primitiva chamada de MLPC ou
células progenitoras de multilinhagem, oriundas do sangue do cordão umbilical [2].
POTENCIAL CLÍNICO E COMERCIAL
E que tal o potencial clínico e comercial dessas novas células-tronco primitivas? Ainda
que algumas empresas tenham agido logo para apropriar-se dessas descobertas, a
significância comercial dessas células não pode ser completamente avaliada neste
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momento, mas o terreno comercial desses tipos de descobertas pode ser
contextualizado. Como no caso dos produtos farmacêuticos ou outras áreas da
biotecnologia, a concorrência é movida pelo objetivo de criar e comercializar produtos
inovadores voltados para a necessidade clínica ainda não atendida que possam ser
protegidos por patentes. A posição competitiva das empresas e o retorno dos gastos com
pesquisa e desenvolvimento residem na proteção das patentes. Na indústria das célulastronco, a identificação e proteção de células e subtipos celulares proprietários são o
principal fator que impulsiona a concorrência (sendo possivelmente também um fator
inibitório na inovação).
Visto que muitos desses tipos de células atualmente utilizados não oferecem uma
população de células homogênea, a concorrência está sendo direcionada para a melhor
caracterização e definição dos tipos celulares conforme definido pelos padrões
exclusivos dos antígenos de superfície celular (incluindo a ausência de outros
antígenos). Assim, ainda que seja provável que as células-tronco do sangue do cordão e
células derivadas da medula óssea serão bastante importantes, não está claro de forma
alguma que as “células-tronco mesenquimais” conforme atualmente definidas irão
tornar-se o tipo celular mais útil e predominante a ser empregado em um contexto
alogênico ou autólogo na medicina regenerativa.
Algumas das células “mais novas” poderão provar ser mais versáteis ou melhores para a
terapia por motivos relacionados à toxicologia de longo prazo, pega do implante, tempo
até a pega e interações célula-hospedeiro. A questão aqui é que as empresas estão
comercialmente motivadas a buscar a identificação, isolamento e patenteamento de
diferentes subtipos de células e progenitores. Além disso, em vista das recentes
descobertas acima, é razoável supor que tipos ou subtipos adicionais dessas células
serão encontrados no sangue do cordão umbilical futuramente. Este é claramente um
campo confuso e em rápido movimento, mas nossa opinião aqui é que, no mínimo,
alguns desses tipos celulares relatados são possíveis candidatos futuros para fins
terapêuticos, independente de provarem ou não ser plenamente pluripotentes.
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O SIGNIFICADO DESTA INCERTEZA
A descoberta de novos tipos celulares no sangue do cordão e a incerteza sobre seu valor
(tanto clinicamente quanto comercialmente) junto com a hipótese razoável de que haja
outros tipos celulares não descobertos no sangue do cordão, significa que há um grau
razoável de incerteza sobre o que acabará sendo comercializado ou o que se mostrará
útil em qualquer doença específica a longo prazo. Essa incerteza é um motivo bastante
forte para se processar e armazenar o sangue do cordão umbilical e, especificamente,
para o processamento e armazenagem privados do sangue do cordão umbilical.
Ninguém sabe com exatidão o que está sendo destruído atualmente quando uma
placenta e o sangue do cordão são incinerados. Ninguém sabe se as células adultas
alogênicas ou autólogas serão um substituto para as células do sangue do cordão no
futuro. Na ausência de tais informações, o indivíduo é defrontado com a escolha de
desqualificar toda essa questão atual e em andamento como “especulativa”, isto é, lutar
contra o potencial de maior duração da ciência e rejeitar o armazenamento do sangue do
cordão ou então preservar o sangue do cordão e, através disso, aceitar as probabilidades
sobre seu possível uso no futuro, mesmo se tal uso não possa ser previsto por completo
neste momento.
Nossa opinião é que seja prudente e que esteja totalmente em sintonia com o saber
científico atual supor que o sangue do cordão umbilical represente um recurso
potencialmente valioso de particular utilidade para o indivíduo e seus irmãos e
familiares próximos para fins de medicina regenerativa e que, portanto, o mesmo deva
ser preservado.
BANCO PÚBLICO VS. PRIVADO E INOVAÇÃO NA EXPANSÃO CELULAR
Ainda que esta seja basicamente uma revisão científica, as questões mais amplas não
científicas que respaldam as críticas ao banco privado de sangue do cordão também
precisam ser abordadas. As críticas ao banco privado de sangue do cordão oriundas de
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associações profissionais e bioeticistas precisam ser contextualizadas em relação aos
valores que respaldam a doação de órgãos. A doação de órgãos, incluindo a doação de
sangue, tem sido historicamente vista como se fosse um presente entre o doador e a
sociedade e o aspecto desejável dessa relação ainda respalda a maioria das políticas
nacionais nesse campo [37].
Os críticos do setor afirmam que a doação para um banco privado priva o domínio
público de células que de outra maneira seriam úteis para os bancos públicos. Visto que
os bancos públicos são em muitos lugares bem menos desenvolvidos do que os bancos
privados, o argumento é que estes seriam contra o interesse público e minariam a
solidariedade social (uma visão especialmente favorecida na França, mas também em
outros países do oeste europeu). Ainda que os bancos públicos de sangue do cordão
sejam indubitavelmente bons para a sociedade, as escolhas defrontadas pelo indivíduo
nessa situação são complexas. Caso esteja motivado a doar a unidade de sangue do
cordão para um banco público, isso significa que não há garantia de que, caso seu filho
necessite, o mesmo estará disponível, isto é, ele poderá ser selecionado para outro
indivíduo primeiro. Assim, isso não é como doar sangue para um banco de sangue.
Argumentaríamos que não exista uma obrigação ética por parte do indivíduo de doar o
sangue do cordão de seu filho para uso público quando tal doação não possa ser
recuperada e possa não estar disponível quando sua família necessitar.
Contudo, argumentaríamos também que os ataques ao setor privado de sangue do
cordão por seus críticos representam uma oposição ao princípio de autonomia do
paciente, um pilar básico da bioética atualmente. De acordo com esse princípio, os
pacientes são vistos como agentes racionais com o direito de serem informados e de
fazerem escolhas que afetem a si próprios e à sua prole. Tem havido tendências sociais
nas últimas décadas em direção a um maior grau de conhecimento do paciente, saúde
privada, seguro de saúde privada, mais autonomia e responsabilidade para o bem-estar e
menos paternalismo médico, combinados com maiores expectativas de responsabilidade
paterna. A recente Lei de Conscientização e Educação sobre o Sangue do Cordão no
senado americano propõe uma educação pública e profissional na área de tecnologia das
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células-tronco do sangue do cordão e o requisito de que os médicos forneçam
informações sobre o sangue do cordão para todas as mulheres grávidas. Tal legislação
possibilitará um consentimento plenamente informado sobre o destino do sangue do
cordão. Consideramos isso como um acontecimento positivo e, ao manter o princípio da
autonomia, aqueles que apoiam tais desenvolvimentos também poderão prestar um
apoio substancial ao banco privado de cordões. Por outro lado, rejeitamos que os
médicos neguem-se permitir que seus pacientes façam escolhas a esse respeito, mesmo
se eles próprios não estejam convencidos. Muitos desses médicos, de acordo com nossa
própria pesquisa ainda não publicada, têm, de fato, armazenado o sangue do cordão de
forma privada para sua própria família!
Além do mais, acreditamos que os argumentos das associações profissionais estejam
errados, pois não ponderam cuidadosamente todas as evidências aqui apresentadas antes
de julgarem que o serviço seja de pouco valor e parecem em alguns casos estarem
desinformadas sobre os avanços da pesquisa sobre células-troncos adultas. Há, de fato,
razões convincentes para o banco privado de sangue do cordão, as quais podem ser
embasadas cientificamente como descrito acima. Além disso, o conflito de interesse
entre os setores público e privado dos bancos de sangue do cordão não é inevitável.
Pode ser possível, mesmo hoje, cumprir ambos os objetivos e, muito provavelmente de
forma mais fácil, quando a expansão ex-vivo tornar-se realidade. Uma pequena unidade
de sangue do cordão poderá ser retida do banco privado de cordões para uso futuro
quando a expansão ex-vivo estiver bem desenvolvida e, da mesma forma, uma mulher
que doar para o banco público poderá em princípio manter uma pequena quantidade
para o uso de sua família, mais uma vez dependendo da disponibilidade futura e
aprovação reguladora da expansão ex-vivo. A questão dos padrões precisaria de um
acordo mútuo entre bancos públicos e privados e cumprir os requisitos normativos que
irão regulamentar as células expandidas como produtos biológicos.
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CONCLUSÃO
O caso contra o banco privado de sangue do cordão concentra-se quase que inteiramente
na questão dos transplantes autólogos de células-tronco hematopoiéticas. Raramente ele
considera o valor do transplante alogênico de parentes e não é bem informado sobre a
medicina regenerativa e suas perspectivas futuras. As razões para apoiar o banco
privado de cordões podem ser resumidas conforme a seguir:
• Nos transplantes de células-tronco hematopoiéticas, a unidade de sangue do cordão é
útil para transplantes autólogos ou de irmãos/pais e também pode ter valor como um
transplante de unidade dupla ou no co-transplante com medula óssea ou células-tronco
do sangue periférico.
• Há particularmente uma forte evidência apoiando o valor dos transplantes de parentes
versus o de não parentes.
• Há, portanto, um bom caso a ser feito de que a probabilidade de uso do sangue do
cordão familiar é bem mais elevada do que fora previamente estimado.
• Na medicina regenerativa, as células-tronco mesenquimais iniciais e as células
relacionadas mostram propriedades que não são replicadas pelas células mais velhas.
• Novos tipos de células estão sendo descobertos no sangue do cordão que poderão ser
úteis.
• Não está claro neste momento qual modelo comercial irá predominar, mas é
pouquíssimo provável que uma única célula seja útil para todas as enfermidades ou que
o uso tanto autólogo quanto alogênico com parentesco não tenha um papel a
desempenhar na terapia.
Em vista dessas incertezas científicas e empresariais sobre o valor das células-tronco
presentes no sangue do cordão e a utilidade futura para o individuo em particular, há
razões convincentes para que os pais sejam prudentes e aproveitem essa oportunidade
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sem igual para processar e armazenar o sangue do cordão no nascimento para ser
possivelmente utilizado no futuro por seu filho ou familiar próximo.
Conflito de Interesse: PH atua como consultor para o banco privado de sangue do
cordão Smart Cells International.
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Nada mais constando no documento que traduzi, lavrei o presente Instrumento Público de Tradução na
cidade de Porto Alegre em 18 de junho de 2012.
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