Escola Universitária Vasco da Gama
Mestrado Integrado em Medicina Veterinária
“Estudo dos Biomarcadores Cardíacos em cães com
Doença Degenerativa Mixomatosa da válvula Mitral”
Sandra Cristina da Silva Araújo
Coimbra, 2011
Escola Universitária Vasco da Gama
Mestrado Integrado em Medicina Veterinária
“Estudo dos Biomarcadores Cardíacos em cães com
Doença Degenerativa Mixomatosa da válvula Mitral”
Coimbra, 2011
Autor: Sandra Cristina da Silva Araújo
Aluna do Mestrado Integrado em Medicina Veterinária da
Escola Universitária Vasco da Gama
Orientador Interno: Dra. Mª João Vieira
Médica Veterinária docente da Unidade Curricular de Clínica
de Animais de Companhia na Escola Universitária Vasco da
Gama
Orientador Externo: Dr. Luís Lobo
Médico
Veterinário
responsável
pelo
Departamento
de
Cardiologia do Hospital Veterinário do Porto
ii
“Dissertação Final do Mestrado Integrado em Medicina Veterinária apresentada à
Escola Universitária Vasco da Gama”
iii
“As doutrinas apresentadas no presente trabalho são da inteira responsabilidade do autor”
iv
Resumo
A Doença Degenerativa Mixomatosa da Válvula Mitral é a causa mais comum de doença e
insuficiência cardíaca na população canina. Geralmente esta doença tem uma apresentação crónica
e afecta cães idosos de raças pequenas. A patologia origina alterações degenerativas da válvula
mitral, com o desenvolvimento de regurgitação. Cronicamente, resulta em dilatação do átrio esquerdo
e do ventrículo esquerdo. Em alguns animais mais gravemente afectados, resulta no desenvolvimento
de sinais clínicos de insuficiência cardíaca.
Recentemente, a investigação veterinária forneceu novas perspectivas para a utilização dos
biomarcadores cardíacos em pacientes caninos e felinos, principalmente a troponina cardíaca e os
péptidos natriuréticos.
Durante o período de estágio no Hospital Veterinário do Porto, foi realizado um estudo para a
avaliação dos biomarcadores cardíacos em cães com doença degenerativa mixomatosa da válvula
mitral. Os objectivos deste estudo consistiram na determinação dos níveis de troponina I e do NTproBNP em cães assintomáticos afectados pela patologia supracitada, comparando-os com animais
saudáveis. Pretendeu-se também avaliar a alteração dos valores de pressão arterial e da função
renal nos cães com esta patologia cardíaca. A população de estudo foi constituída por treze cães, oito
com a doença cardíaca e cinco saudáveis. Todos os animais foram sujeitos a ecocardiografia,
urianálise, medição das pressões arteriais, electrocardiograma, medição de NT-proBNP, troponina I,
ureia e creatinina. Verificou-se que os níveis de troponina I e do NT-proBNP se encontravam
aumentados na população com doença degenerativa mixomatosa da válvula mitral. Destes dois
parâmetros, a troponina I foi o biomarcador mais significativo da presença da patologia.
v
Abstract
Degenerative mixomatous valvular disease is the most common cause of cardiac disease and
cardiac failure in the canine population. This disease often shows chronic evolution and tipically
affects older dogs of small breeds. It usually leads to degenerative changes in the mitral valve, which
induce valvular regurgitation. Chronically, it frequently causes left atrial and left ventricular dilation.
Cardiac failure often develops in more severely affected individuals.
Recently, veterinary research has provided new trends for the application of cardiac
biomarkers in the canine and feline patients, namely the troponins and the natriuretic peptides.
During the training phase at the Hospital Veterinário do Porto, a study was conducted
concerning the evaluation of cardiac biomarkers in patients with degenerative mixomatous valvular
disease. The main objective of this study was to determine the blood levels of cardiac troponin I and
NT-proBNP in assymptomatic patients diagnosed with this disease in comparison with healty patients.
Other objectives of this study included the evaluation of blood pressure and renal function impairment
in patients presenting with this disease. The population in this study included thirteen dogs, eight were
previously diagnosed with degenerative mitral valve disease and five were healthy dogs. The entire
population was subject to cardiac ultrasound and measurement of troponin I, NT-proBNP and creatinin
blood levels. The results showed that both the troponin I and NT-proBNP levels were higher in
affected animals. Troponin I was found to be the most sensitive cardiac biomarker concerning the
presence of this disease.
vi
Com um realizar desta etapa tão importante na minha vida não posso deixar de dedicar todo
o meu trabalho aos que tanto contribuíram para a sua realização. Por isso, dedico a minha
dissertação final aos meus pais, que para além de país foram meus grandes amigos e confidentes.
Obrigado por sempre acreditarem em mim!
vii
Agradecimentos
No culminar de mais uma etapa não posso deixar incólume a oportunidade de agradecer a
todos aqueles que contribuíram para a minha formação pessoal e profissional. Assim, agradeço:
À minha família, país, irmãos, tios e primos, sem os quais nada seria possível, pelo seu amor,
carinho e apoio incondicional. A eles agradeço toda a força e companheirismo nas horas difíceis
pelas quais passei ao longo do meu percurso académico.
Ao Rui Seabra e à sua família por todo o amor, carinho e pelo apoio incansável que me
prestaram quando mais precisei.
À minha orientadora interna, Dra. Mª João Vieira, por toda a amizade, incentivo e pelo grande
apoio prestado ao longo do meu estágio final e na elaboração da dissertação.
Ao meu orientador externo, Dr. Luís Lobo, pela transmissão de conhecimentos e pelo apoio.
A ele agradeço a toda a sua disponibilidade prestada para a realização deste trabalho.
Ao Dr. Nuno Carolino, pela ajuda prestada na realização da minha dissertação.
Ao Luís Pereira, para além de colega mostrou-se um grande amigo, que sempre me apoiou
de forma incondicional em todos os momentos. Obrigado por toda a paciência e amizade.
Aos meus colegas estagiários e a todos do Hospital Veterinário do Porto, por todos os
momentos de aprendizagem, incentivo e companheirismo ao longo do meu estágio.
À Escola Universitária Vasco da Gama, pelo apoio para a realização do meu estudo.
Aos docentes da Escola Universitária Vasco da Gama, pela contribuição preciosa na minha
formação como futura Veterinária.
À Ju e à Joaninha por todos os momentos que vivemos juntas, por todos os sorrisos e
lágrimas, por toda a cumplicidade, por todo o carinho e dedicação e pelo apoio incondicional.
Ao Bruno Carneiro, ao Bruno Silva, ao Daniel Oliveira, ao Hugo Silva, ao Jorge Lino, ao Luís
Louro, ao Luís Miranda, ao Zé Rui e a todos os amigos que se mostraram presentes quando precisei.
E a todos os outros que, de alguma forma contribuíram para a minha formação, não só
académica mas também pessoal e profissional,
O meu sincero Obrigado.
viii
Índice geral
Resumo ....................................................................................................................................................v
Abstract.................................................................................................................................................... vi
Índice de figuras ..................................................................................................................................... xii
Índice de gráficos .................................................................................................................................. xiii
Índice de tabelas ................................................................................................................................... xiv
Índice de quadros ................................................................................................................................... xv
Lista de abreviaturas ............................................................................................................................. xvi
Lista de unidades .................................................................................................................................. xix
1. Introdução ............................................................................................................................................ 1
2. A Válvula Mitral .................................................................................................................................... 3
2.1. Anatomia do aparelho valvular mitral ........................................................................................... 3
2.2. Função da válvula mitral .............................................................................................................. 3
2.3. Patologias que afectam a válvula mitral ...................................................................................... 4
3. Doença Degenerativa Mixomatosa da Válvula Mitral ......................................................................... 4
3.1. Nomenclatura ............................................................................................................................... 4
3.2. Etiologia........................................................................................................................................ 5
3.3. Prevalência .................................................................................................................................. 7
3.3.1. Predisposição racial .............................................................................................................. 7
3.3.2. Idade e Sexo ......................................................................................................................... 7
3.4. Patologia ...................................................................................................................................... 8
3.5. Patofisiologia .............................................................................................................................. 10
3.5.1. Activação dos mecanismos de compensação .................................................................... 12
3.5.1.1. Activação do sistema nervoso simpático .................................................................... 13
3.5.1.2. Activação do sistema renina-angiotensina-aldosterona ............................................. 14
3.5.1.3. Activação da vasopressina .......................................................................................... 16
3.5.1.4. Activação do sistema de péptidos natriuréticos .......................................................... 16
3.5.1.5. Activação da endotelina-1 ........................................................................................... 17
3.5.1.6. Activação de outros mecanismos de compensação ................................................... 17
3.6. Diagnóstico ................................................................................................................................ 18
3.6.1. História Clínica .................................................................................................................... 19
3.6.2. Sinais clínicos ..................................................................................................................... 19
3.6.3. Exame físico ....................................................................................................................... 21
3.6.4. Radiográfica torácica .......................................................................................................... 23
3.6.5. Electrocadiograma .............................................................................................................. 26
3.6.6. Ecocardiografia ................................................................................................................... 27
3.6.6.1 Modo Bidimensional ..................................................................................................... 27
3.6.6.2. Modo M ........................................................................................................................ 29
3.6.6.3. Doppler espectral ........................................................................................................ 31
3.6.6.4. Doppler a cores ........................................................................................................... 31
ix
3.6.7. Hematologia ........................................................................................................................ 33
3.6.8. Pressão arterial ................................................................................................................... 33
3.7. Classificação da Insuficiência Cardíaca .................................................................................... 33
3.8. Biomarcadores cardíacos .......................................................................................................... 35
3.8.1.Troponina ............................................................................................................................. 36
3.8.1.1. Biologia da troponina ................................................................................................... 36
3.8.1.2. Troponina cardíaca ..................................................................................................... 37
3.8.1.3. Mensuração da troponina ............................................................................................ 39
3.8.1.4. Diagnóstico de doença cardíaca ................................................................................. 39
3.8.1.5. Detecção de lesão miocárdica .................................................................................... 41
3.8.2. Péptidos natriuréticos ......................................................................................................... 44
3.8.2.1. Biologia dos péptidos natriuréticos.............................................................................. 44
3.8.2.2. Utilização dos péptidos natriuréticos ........................................................................... 45
3.8.2.3. NT-proBNP .................................................................................................................. 47
3.8.2.3.1. Biologia do NT-proBNP ........................................................................................ 47
3.8.2.3.2. O uso do NT-proBNP em cães com sinais respiratórios ..................................... 48
3.8.2.3.3. O uso de NT-proBNP em cães com doença cardíaca......................................... 49
3.8.2.3.4. O uso de NT-proBNP para identificação de risco de morbilidade e mortalidade
em doença cardíaca ............................................................................................................. 51
3.8.2.3.5. O uso do NT-proBNP na monitorização da terapia ............................................. 52
3.8.2.3.6. Viabilidade e limitações dos testes de NT-proBNP ............................................. 53
3.8.2.3.6.1 O NT-proBNP e a função Renal .................................................................... 53
3.8.2.3.6.2. Variabilidade Biológica ................................................................................. 54
3.8.2.3.6.3. Manuseamento e processamento de amostras ........................................... 54
3.9. Tratamento da DDMVM ............................................................................................................. 55
3.9.1. Animais assintomáticos ...................................................................................................... 55
3.9.2. Animais com compressão do brônquio esquerdo principal sem congestão e edema
pulmonar ....................................................................................................................................... 56
3.9.3. Pacientes com síncopes, mas sem congestão e edema pulmonar ................................... 57
3.9.4. Pacientes com Insuficiência cardíaca congestiva leve a moderada .................................. 58
3.9.5. Pacientes com insuficiência cardíaca recorrente ............................................................... 60
3.9.6. Pacientes insuficiência com cardíaca grave e fulminante .................................................. 60
3.9.7. Perspectivas futuras de tratamento .................................................................................... 63
3.10. Complicações da DDMVM ....................................................................................................... 64
3.10.1. A ruptura atrial e tamponamento cardíaco ....................................................................... 64
3.10.2. Ruptura de uma corda tendinosa ..................................................................................... 65
3.10.3. Insuficiência cardíaca direita por hipertensão pulmonar .................................................. 66
3.10.4. Exacerbação aguda da congestão pulmonar por taquiarritmias ...................................... 67
3.10.5. Doença renal .................................................................................................................... 67
3.11. Prognóstico e factores de sobrevivência ................................................................................. 70
4. Estudo dos Biomarcadores Cardíacos em Doença Degenerativa Mixomatosa da Válvula Mitral ... 74
x
4.1. Objectivos................................................................................................................................... 74
4.2. Material e Métodos ..................................................................................................................... 74
4.2.1. População de estudo .......................................................................................................... 74
4.2.2. Critérios de inclusão ........................................................................................................... 74
4.2.3. Critérios de exclusão .......................................................................................................... 74
4.2.4. Base de dados .................................................................................................................... 74
4.2.5. Ecocardiografia ................................................................................................................... 75
4.2.6. Medição das pressões arteriais .......................................................................................... 75
4.2.7. Urianálise ............................................................................................................................ 75
4.2.8. Análises sanguíneas ........................................................................................................... 75
4.2.8.1. Medição dos biomarcadores ....................................................................................... 75
4.2.8.2. Bioquímicas ................................................................................................................. 76
4.2.9. Electrocardiograma ............................................................................................................. 76
4.2.10. Análise estatística ............................................................................................................. 76
4.3. Resultados ................................................................................................................................. 77
4.3.1. Caracterização da população de estudo ............................................................................ 77
4.3.2. Resultados da estatística descritiva ................................................................................... 79
4.3.3. Resultados estatísticos segundo T-test e Teste Fisher ..................................................... 79
4.3.4. Resultados da análise de variância .................................................................................... 81
4.3.5. Resultados dos coeficientes de correlação ........................................................................ 83
4.4. Discussão ................................................................................................................................... 83
4.5. Limitações do estudo ................................................................................................................. 86
4.6. Conclusão e Perspectivas futuras ............................................................................................. 87
5. Considerações Finais ........................................................................................................................ 88
6. Referências bibliográficas ................................................................................................................. 89
7. Anexos ............................................................................................................................................. 108
Anexo I: Poster subordinado ao tema “Valvuloplastia por Balão em Canídeo com Estenose
Pulmonar Congénita”. ..................................................................................................................... 110
Anexo II: Poster com o tema “Parálise da Língua”. ........................................................................ 111
Anexo III: Artigo publicado para a revista Veterinária Actual. ......................................................... 112
Anexo IV: Diagnóstico da doença/insuficiência cardíaca segundo o painel do consenso ACVIM. 118
Anexo V: Tratamento da doença/insuficiência cardíaca segundo o painel do consenso ACVIM. . 119
Anexo VI: Tratamento nas diferentes fases de doença/insuficiência cardíaca. ............................. 120
Anexo VII: Folha de consulta. ......................................................................................................... 121
Anexo VIII: Estatísticas descritivas da população total. ................................................................. 123
Anexo IX: Estatísticas descritivas dos animais saudáveis. ............................................................ 124
Anexo X: Estatísticas descritivas dos cães doentes. ...................................................................... 125
Anexo XI: Resultados da análise variância sem significado estatístico. ........................................ 126
Anexo XII: Coeficientes de correlação entre as diversas variáveis na população total. ................ 121
Anexo XIII: Coeficientes de correlação entre as diversas variáveis na população com DDMVM. . 123
xi
Índice de figuras
Figura 1: Aspecto macroscópico do aparelho valvular mitral com DDMVM. .......................................... 9
Figura 2: Esquema representativo da fisiopatogenia de Insuficiência Cardíaca. ................................. 12
Figura 3: Activação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. ....................................................... 15
Figura 4: Radiografia torácica latero-lateral direita com aumento do átrio esquerdo. .......................... 24
Figura 5: Radiografia torácica com edema pulmonar cardiogénico. ..................................................... 25
Figura 6: Radiografia torácica latero-lateral direita com aumento muito significativo do átrio esquerdo.
............................................................................................................................................................... 26
Figura 7: Janela apical esquerda 4 câmaras com espessamento das cúspides. ................................. 28
Figura 8: Janela paraestrenal direita eixo longo com espessamento da cúspide. ............................... 28
Figura 9: Janela paraesternal direita vista eixo curto com rácio AE/Ao de 2.6 ..................................... 29
Figura 10: Janela paraesternal direita, vista eixo longo, com regurgitação mitral. ............................... 32
Figura 11: Esquema ilustrativo da Troponina........................................................................................ 37
Figura 12: Representação esquemática da biologia do NT-proBNP. ................................................... 48
Figura 13: Radiografia torácica latero-lateral direita em que se visualiza edema pulmonar
cardiogénico, antes do tratamento com furosemida. ............................................................................ 61
Figura 14: Radiografia torácica latero-lateral direita após tratamento com furosemida. ...................... 61
Figura 15: Esquema representativo do local de actuação dos principais grupos de fármacos utilizados
no tratamento de insuficiência cardíaca. ............................................................................................... 63
Figura 16: Interacções fisiopatológicas entre o coração e o rim na síndrome cardio-renal tipo 2........ 68
Figura 17: Esquema representativo da relação dos mecanismos de controlo da pressão arterial
sanguínea. ............................................................................................................................................. 69
xii
Índice de gráficos
Gráfico 1: Percentagem de animais das diferentes raças na população com DDMVM e controlo. ..... 77
Gráfico 2: Percentagem de animais dos diferentes géneros na população com DDMVM e controlo. . 78
Gráfico 3: Percentagem de canídeos adultos e geriátricos na população com DDMVM. .................... 78
Gráfico 4: Percentagem de canídeos adultos e geriátricos na população controlo. ............................. 78
Gráfico 5: Percentagem de canídeos de diferentes pesos na população com DDMVM. ..................... 79
Gráfico 6: Percentagem de canídeos de diferentes pesos na população controlo............................... 79
Gráfico 7: Variação do Aoroot consoante o peso dos canídeos. .......................................................... 82
Gráfico 8: Variação do LVPWd consoante o peso dos canídeos. ........................................................ 82
xiii
Índice de tabelas
Tabela 1: Variáveis com médias significativas, ou seja, com intervalo de confiança superior a 95%.. 79
Tabela 2: Variáveis com tendência para ser superior na população com DDMVM. ............................ 80
Tabela 3: Associação de variáveis com significado estatístico. ............................................................ 81
Tabela 4: Associação de variáveis com significado estatístico. ............................................................ 81
Tabela 5: Associação de variáveis com significado estatístico na população doente. ......................... 81
Tabela 6: Resultados da análise variância com significado estatístico. ............................................... 82
Tabela 7: Médias dos quadrados mínimos ± EP segundo o grupo ...................................................... 82
Tabela 8: Coeficientes de regressão dos parâmetros avaliados no peso corporal. ............................. 82
xiv
Índice de quadros
Quadro 1: Efeitos cardiovasculares devido à actividade de vários sistemas neuro-hormonais. .......... 13
Quadro 2: Sinais clínicos possíveis consoante a progressão da DDMVM e IC. .................................. 21
Quadro 3: Relação entre os sinais clínicos e a fisiopatogenia da IC. ................................................... 21
Quadro 4: Classificação da IC de acordo com a NYHA modificada. .................................................... 34
Quadro 5: Classificação da IC de acordo com a ISACHC. ................................................................... 34
Quadro 6: Classificação segundo painel de consenso da especialidade de cardiologia do ACVIM. ... 35
Quadro 7: Doenças cardíacas e não-cardícas nas quais as troponinas cardíacas estão aumentadas
na circulação em cães e gatos. ............................................................................................................. 44
xv
Lista de abreviaturas
2D
Modo Bidimensional
ACVIM
American College of Veterinary Internal Medicine
ADH
Hormona anti-diurética
AE
Átrio esquerdo
AE/Ao
Relação do diâmetro do átrio esquerdo (AE) com a raiz da aorta (Ao)
ANP
Péptido natriurético atrial
Aoroot
Diâmetro da aorta
ATII
Angiotensina II
BNP
Péptido natriuréticos tipo B
Bpm
Batimentos por minuto
C-BNP
Fragmento C-terminal activo do BNP
CC
Condição corporal
CKCS
Cavalier King Charles Spaniel
CNP
Péptido natriurético tipo C
cTn
Troponina cardíaca
cTnC
Troponina cardíaca C
cTnI
Troponina cardíaca I
cTnT
Troponina cardíaca T
DDMVM
Doença Degenerativa Mixomatosa da Válvula Mitral
DNP
Péptido natriurético “dendroaspis”
DRC
Doença renal crónica
DV
Dorsoventral
DVG
Dilatação-volvo gástrico
ECA
Enzima conversora da angiotensina
ECG
Electrocardiograma
EDTA
Etilenodiamino tetra-acético
ELISA
Enzyme linked Immunosorbent Assay
ET-1
Endotelina-1
FC
Frequência cardíaca
FDE
Fosfodiesterase
FE
Fracção de encurtamento
FNT-α
Factor de necrose tumoral alfa
H
Horas
HVP
Hospital Veterinário do Porto
IC
Insuficiência cardíaca
IC
Infusão contínua
ICC
Insuficiência cardíaca congestiva
xvi
ICV
Índice cardíaco vertebral
IECA
Inibição da enzima conversora de angiotensina
IM
Intramuscular
ISACHC
International Small Animal Cardiac Health Council
IV
Intravenoso
IVSd
Septo interventricular em diástole
IVSs
Septo interventricular em sístole
LVIDd
Diâmetro do ventrículo esquerdo em sístole
LVIDs
Diâmetro do ventrículo esquerdo em diástole
LVPwd
Parede posterior do ventrículo esquerdo em diástole
LVPWs
Parede posterior do ventrículo esquerdo em sístole
Min
Minutos
N
Número total
NA
Noradrenalina
NEP
Endopeptidase neutra
NPR-A
Receptor do péptido natriurético tipo A
NPR-B
Receptor do péptido natriurético tipo B
NPR-C
Receptor do péptido natriurético tipo C
NT-proANP
Fragmento N-terminal inactivo do ANP
NT-proBNP
Fragmento N-terminal inactivo do BNP
NYHA
New York Heart Association
PAM
Pressão arterial média
PD
Pressão diastólica
PISA
Área de superfície de isovelocidade proximal
PN
Péptidos natriuréticos
PO
Por via oral
PS
Pressão sistólica
PVM
Prolapso da válvula mitral
RCT
Ruptura de uma corda tendinosa
RM
Regurgitação mitral
rpm
Respirações por minuto
SCR
Síndrome cardio-renal
SNS
Sistema nervoso simpático
SRAA
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
TFG
Taxa de filtração glomerular
TnC
Troponina C
TnI
Troponina I
TnT
Troponina T
xvii
UP/C
Rácio proteína/creatinina urinário
VE
Ventrículo esquerdo
VNP
Péptido natriurético ventricular
VP
Vasopressina
%
Percentagem
<
Menor
>
Maior
≥
Maior e igual
=
Igual a
±
Maios ou menos
®
Registado comercialmente
xviii
Lista de unidades
µg/Kg
Micrograma por kilograma
µg/L
Micrograma por litro
Cm
Centímetros
Kcal/Kg
Kilocaloria por kilograma
Kg
Kilogramas
m/s
Metros por segundo
mg/dL
Miligramas por decilitro
mg/Kg
Miligramas por kilograma
Ml
Mililitros
Mm
Milímetros
mmHg
Milímetros por mercúrio
mV
Milivolts
ng/dL
Nanogramas por decilitro
ng/mL
Nanogramas por mililitro
pg/mL
Picogramas por mililitro
pmol/L
Picomoles por litro
xix
1. Introdução
No âmbito do plano de estudos do 11º semestre do Mestrado Integrado em Medicina
Veterinária, ministrado na Escola Universitária Vasco da Gama, foi realizado o estágio curricular na
área de Clínica de Animais de Companhia, Desporto e Exóticos, no período de 30 de Agosto de 2010
a 25 de Fevereiro de 2011.
O estágio teve lugar no Hospital Veterinário do Porto (HVP), sob a orientação externa do Dr.
Luís Lobo e orientação interna da Dra. Mª. João Vieira.
Os serviços prestados pelo HVP passam pela consulta geral, cuidados de higiene oral,
cirurgia de tecidos moles, cirurgia ortopédica, cardiologia, dermatologia, oncologia, fisioterapia,
oftalmologia e serviços de urgência 24 horas por dia.
A realização do estágio teve como principais objectivos acompanhar e participar nas
actividades de rotina em clínica de animais de companhia, adquirir noções de avaliação inicial do
paciente, tomadas de decisões clínicas e seguimento clínico, integrar e consolidar os conhecimentos
adquiridos ao longo do percurso académico e desenvolver capacidades práticas e de raciocínio de
diagnóstico, assim como a compreensão da sua importância no contexto real da profissão.
Durante o estágio curricular fizeram-se rotações semanais nos serviços de internamento,
consultas e cirurgia. Assim, as actividades desenvolvidas incluíram a realização de exames físicos
diários e monitorização dos animais internados, administração de fármacos, colheitas de sangue para
análise, cateterizações e realização de exames complementares de diagnóstico (hemograma,
bioquímicas, urianálise, raio-x, electrocardiograma). Foi possível também acompanhar e auxiliar os
médicos veterinários nas consultas (medicina preventiva, consulta geral e de especialidades) e nas
preparações pré-cirúrgicas, cirurgias e recobro pós-cirúrgico.
Houve oportunidade de enriquecer os conhecimentos teóricos, uma vez que foram realizadas
formações teóricas em diversas áreas, entre as quais: banco de sangue, electrocardiograma,
dermatologia, ortopedia, tomografia axial computorizada e gestão. Por outro lado, semanalmente,
decorreram discussões de artigos publicados recentemente entre o corpo clínico e os estagiários.
Estas actividades devem ser realçadas, uma vez que permitem uma integração, aquisição e
consolidação de conhecimentos. É importante referir que foi também possível realizar dois posters,
um de cardiologia subordinado ao tema “Valvuloplastia por balão em Canídeo com Estenose
Pulmonar congénita” (anexo I) e outro, sobre um mixossarcoma diagnosticado por tomografia axial
computorizada com o tema “Parálise da Língua” (anexo II) para serem expostos no VII Congresso do
Hospital Veterinário Montenegro. Por último, foi publicado um artigo para a revista Veterinária Actual
sobre “Valvuloplastia por balão na Estenose da Válvula Pulmonar. A propósito de um caso clínico”
(anexo III).
Tendo em conta o meu especial interesse por cardiologia, o tema escolhido na presente
dissertação foi o “Estudo dos Biomarcadores Cardíacos em cães com Doença Degenerativa
Mixomatosa da Válvula Mitral”.
1
Visto que a Doença Degenerativa Mixomatosa da Válvula Mitral é a patologia cardiovascular
mais diagnosticada em cães e porque os biomarcadores cardíacos são uma nova e animadora
ferramenta para o diagnóstico de doença cardíaca, decidiu-se juntar estas duas realidades e avaliar a
aplicabilidade dos biomarcadores na referida doença.
O estudo realizado consistiu na avaliação da alteração da troponina I e do NT-proBNP na
patologia supracitada em cães assintomáticos comparando com os valores em cães saudáveis. Por
outro lado, aferiu-se a relação da presença da patologia assintomática com a pressão arterial e com a
função renal.
O presente trabalho está dividido em duas partes. Na primeira, é apresentada o estado actual
dos conhecimentos sobre a Doença Degenerativa Mixomatosa da Válvula Mitral e na segunda, está
exposto o estudo desenvolvido realizado durante o período de estágio.
2
2. A Válvula Mitral
2.1. Anatomia do aparelho valvular mitral
A válvula atrioventricular esquerda, também designada de mitral ou bicúspide, é constituída
por duas cúspides (conhecidas também por folhetos ou valvas), o anel fibroso, as cordas
tendinosas e os músculos papilares do ventrículo esquerdo (Abbott, 2008). As cúspides mitrais são
designadas de septal (anterior) e de parietal (posterior). Ambas possuem forma semicircular, contudo,
a cúspide septal é a maior uma vez que possui um raio de curvatura maior do que a cúspide parietal
(Sisson et al., 1999). Em animais saudáveis, as cúspides são estruturas finas e translúcidas. Estas
ligam-se aos músculos papilares do ventrículo esquerdo através das cordas tendinosas (Abbott,
2008, Sisson et al., 1999). Os bordos das cúspides, onde as cordas tendinosas se ligam à superfície
ventricular, são opacos e rugosos à palpação, sendo esta região designada de zona rugosa. Esta é o
local onde as cúspides entram em contacto durante a sístole. A base e comissuras das cúspides
estão ligadas ao annulus da válvula mitral, uma parte do anel fibroso. Esta porção situa-se entre o
átrio e o ventrículo esquerdo. A base da cúspide septal é contígua com a raiz da aorta (Abbott, 2008,
Sisson et al., 1999).
2.2. Função da válvula mitral
A válvula mitral funciona como uma válvula unidireccional, permitindo que o sangue flua a
partir do átrio esquerdo para o ventrículo esquerdo, durante a diástole, impedindo o refluxo do sangue
do ventrículo esquerdo para o átrio esquerdo durante a sístole (Kittleson, 2010).
Quando a frequência cardíaca é baixa, no início da diástole ventricular a válvula mitral abrese permitindo o enchimento rápido (ponto E na ecocardiografia). Com a diminuição do fluxo no meio
da diástole as cúspides da válvula mitral fecham-se parcialmente. Este encerramento parcial deve-se
principalmente à desaceleração do fluxo sanguíneo, embora o fluxo anterógrado que se forma por
baixo das cúspides seja, também, responsável por este encerramento. Durante a sístole atrial, o fluxo
através da válvula aumenta novamente e esta abre-se amplamente (ponto A na ecocardiografia).
Quando a frequência cardíaca é elevada estas duas fases do ciclo cardíaco fundem-se e a válvula
mitral abre apenas uma vez, sendo mais frequentemente observado em gatos (Kittleson, 2010).
Durante a sístole ventricular a válvula mitral encerra, impossibilitando a passagem de fluxo
sanguíneo no sentido retrógrado. Todos os componentes do aparelho valvular mitral são importantes
para permitir o encerramento adequado (ou seja, aquele onde não há nenhum refluxo) (Sisson et al.,
1999). O encerramento é essencialmente passivo, embora a contracção do annulus da válvula mitral
e do ventrículo esquerdo desempenhe um papel importante no encerramento adequado.
A
contracção dos músculos papilares ajuda a evitar que as cúspides prolapsem para o átrio esquerdo.
O encerramento da válvula durante a sístole ocorre principalmente quando o miocárdio do ventrículo
esquerdo contrai e o sangue da válvula é empurrado contra a mesma, exercendo uma pressão
que leva ao encerramento. À medida que a sístole avança, há um aumento da pressão sobre a
válvula que resulta em firme coaptação das cúspides (Sisson et al., 1999, Kittleson, 2010).
3
2.3. Patologias que afectam a válvula mitral
A função normal da válvula atrioventricular esquerda pode ser afectada por patologias
congénitas e adquiridas (Oyama et al., 2010b, Ware, 2009b).
As alterações congénitas incluem anomalias morfológicas que estão presentes ao
nascimento, mesmo que não sejam detectadas ao nascimento (Oyama et al., 2010b). A displasia da
válvula mitral é uma doença congénita que pode afectar a válvula atrioventricular, sendo mais comum
em cães de raça grande e em gatos. As malformações do aparelho valvular mitral podem incluir
alterações no tamanho das cordas tendinosas e das cúspides, músculos papilares deslocados ou
alterados e dilatação excessiva do annulus valvular (Ware, 2009b). A mucopolissacaridose VII
(deficiência de β-glucuronidase) é responsável por um espessamento da válvula mitral e regurgitação
mitral, juntamente com uma dilatação proximal da aorta em cães (Sammarco et al., 2000). A βglucuronidase é uma das onze enzimas responsáveis pela quebra dos glicosaminoglicanos. Estes
cães têm uma anomalia esquelética progressiva que impede que se movimentem após os 6 meses
de idade. Outras formas de mucopolissacaridoses em crianças produzem também doença
cardíaca das quais o espessamento da válvula mitral com insuficiência mitral ou estenose (Dangel,
1998).
As alterações adquiridas são patologias que se desenvolvem durante a vida do animal. A
endocardite infecciosa é uma doença adquirida, potencialmente fatal, causada por microrganismos
que colonizam o endocárdio cardíaco. Geralmente resulta em lesões proliferativas ou erosivas da
válvula e outras estruturas cardíacas, e, consequentemente insuficiência da válvula (Oyama et al.,
2010b). A doença degenerativa mixomatosa da válvula mitral é uma patologia adquirida de etiologia
desconhecida. Esta patologia caracteriza-se pela degeneração progressiva da válvula e presença de
regurgitação mitral (Ware, 2009b).
3. Doença Degenerativa Mixomatosa da Válvula Mitral
A doença degenerativa mixomatosa da válvula mitral (DDMVM) é a doença cardiovascular
adquirida mais comum no cão (Haggstrom et al., 2009, Olsen et al., 2010). Esta é caracterizada pela
acumulação de glicosaminoglicanos (proliferação mixomatosa) e fibrose das cúspides da válvula e
das cordas tendinosas (Hägsgström, 2010). Embora esta doença seja mais frequentemente
diagnosticada em cães de raça pequena, também pode ocorrer em cães de raça grande (Borgarelli et
al., 2004). A prevalência da doença tem sido correlacionada com a idade, a raça e o sexo (Olsen et
al., 2010). A insuficiente coaptação das cúspides valvulares origina regurgitação valvular e, em alguns
animais, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (Hägsgström, 2010).
3.1. Nomenclatura
Com base nas suas características clínicas e patológicas, inúmeras denominações para a
doença têm sido propostas, tais como degeneração valvular mixomatosa, degeneração valvular
4
mucóide, transformação mixomatosa, degeneração mucóide, fibrose valvular crónica, endocardiose,
doença valvular crónica, doença valvular degenerativa e regurgitação ou insuficiência mitral adquirida
(Abbott, 2008, Olsen et al., 2010, Hägsgström, 2010, Ware, 2009a). Em medicina humana esta
doença é vulgarmente denominada de síndrome do prolapso da válvula mitral (Kittleson, 2010).
3.2. Etiologia
A etiologia da DDMVM em cães é desconhecida, embora tenha sido demonstrado ser
hereditária em algumas raças e em cães de raça pequena (Abbott, 2008, Hägsgström, 2010,
Pedersen et al., 2000, Rush, 2009). Esta etiologia tem sido estudada em Cavalier King Charles
Spaniel e Dachshunds. Nestas raças, tem sido sugerido que a DDMVM não está sujeita a herança
mendeliana simples, mas a um carácter poligénico (Abbott, 2008, Olsen et al., 1999a, Swenson et al.,
1996), ou seja, múltiplos genes influenciam uma característica (Olsen et al., 1999a, Swenson et al.,
1996). O modo de herança poligénica significa que um cruzamento entre um macho e uma fêmea, em
que ambos têm um início precoce de DDMVM, originará uma descendência com início precoce de
DDMVM. Um cruzamento de cães com início tardio de DDMVM, dará descendência que pode
manifestar ou não a doença numa fase de vida avançada. A elevada importância dos factores
genéticos implica que outros factores, como nível de exercício, o grau de obesidade e dieta,
desempenhem um papel relativamente pequeno na etiologia. Provavelmente por causa da elevada
importância da genética, muito pouco é conhecido sobre a influência desses factores na doença
(Olsen et al., 2010).
Programas de melhoramento visando a redução da prevalência de DDMVM em cães das
raças Cavalier King Charles Spaniel e Dachshunds foram lançados na Europa e América do Norte já
há alguns anos e vários países continuam a aderir a estes programas. Estes programas de
melhoramento têm como base identificar a presença de um sopro cardíaco através da auscultação ou
detectar e quantificar o prolapso da válvula mitral ou regurgitação através do exame ecocardiográfico.
Os cães com uma determinada idade e que apresentam sopro cardíaco ou DDMVM diagnosticada
por ecocardiografia não estão autorizados para reprodução. O limite de idade para reprodução de
cães de raças potencialmente afectadas é muito importante. Desta forma, este limite deve ser
definido numa idade, em que cães com um início precoce de DDMVM, sejam excluídos (Häggström,
1996).
A crença científica actual é que o factor principal para o desenvolvimento da doença é um
defeito no tecido conjuntivo no interior da válvula. Os indivíduos afectados nascem normais mas, por
causa deste defeito inerente da válvula, desenvolvem-se alterações degenerativas (raramente numa
idade jovem) (Hägsgström, 2010). Alguns investigadores acreditam que a degeneração do colagénio
é o processo patológico de base responsável pela degeneração mixomatosa ("dyscollagenosis" foi o
termo foi criado para descrever este processo patológico). Assim, uma degeneração influenciada
geneticamente do colagénio pode ser responsável pela DDMVM em cães (Sisson et al., 1999).
Em seres humanos, o prolapso da válvula mitral (PVM), equivalente a DDMVM em cães, é
muitas vezes herdada como traço autossómico dominante (Disse et al., 1999). As mesmas alterações
5
nas válvulas atrioventriculares de cães ocorrem na válvula mitral dos seres humanos com PVM (a
parte fibrosa da válvula é composta principalmente de colagénio tipo I e tipo III) e em pessoas com
alterações do colagénio, incluindo formas severas da síndrome de Ehlers-Danlos e Osteogénese
Imperfeita (mutações no gene de colagénio tipo I) (Pedersen et al., 2000). Tendo em conta que as
lesões histológicas que são identificadas em seres humanos com anomalias do colagénio são
idênticas às que se manifestam em cães com DDMVM, sugere-se que uma alteração do colagénio
pode ser a causa de DDMVM em cães. Por outro lado, visto que esses cães apresentam também,
frequentemente, traqueobroncomalacia (colapso das grandes vias aéreas) e outras doenças devido
ao colagénio alterado (doença do disco intervertebral, ruptura do ligamento cruzado anterior), tornase compreensível a especulação de estes cães poderem ter uma anomalia generalizada do colagénio
(Henney et al., 1989). As raças condrodistróficas são predispostas a DDMVM e essas mesmas raças
também são predispostas a outras doenças do tecido conjuntivo, desta forma, tem sido sugerido que
a DDMVM é apenas uma expressão de uma doença sistémica do tecido conjuntivo (Sisson et al.,
1999). No entanto, os genes que codifiquem o colagénio I, III e V foram excluídos como causa de
PVM em seres humanos, tornando-os improváveis como causa de DDMVM em cães (Henney et al.,
1989).
Evidências recentes sugerem um possível papel para a endotelina na patogenia da DDMVM.
A endotelina-1 é um péptido derivado do endotélio, com potentes propriedades vasoconstritoras
(Yanagisawa et al., 1988). Esta promove a proliferação dos fibroblastos e das células do músculo liso
vascular e aumenta a síntese de colágeneo neste tipo de células (Guarda et al., 1993). Uma vez que
as células intersticiais valvulares têm um elevado grau de semelhança com as células musculares
lisas e com os fibroblastos (Filip et al., 1986), pode-se especular que a endotelina-1 tenha influência
na síntese da matriz nas válvulas (Mow et al., 1999). As células intersticiais valvulares são as células
mais abundantes na válvula mitral, sendo responsáveis pela secreção da matriz valvular (Mow et al.,
1999). Tem sido demonstrado que as células intersticiais valvulares respondem à lesão endotelial
pela proliferação e migração para a superfície adjacente (Lester et al., 1993), desta forma, o aumento
da expressão ou da actividade da endotelina, pode contribuir para a alteração mixomatosa (Mow et
al., 1999). Foi demonstrado que o tecido da válvula mitral de cães com DDMVM, quando comparados
com cães saudáveis, apresentava maior densidade de receptores de endotelina. Além disso, a
densidade de receptores de endotelina estava relacionada com a gravidade da DDMVM (Abbott,
2008, Corcoran et al., 2004).
A degeneração mixomatosa é frequentemente confundida com endocardite. Uma razão para
isso, pode ser devido à denominação de endocardiose que foi atribuída no passado, que é facilmente
confundida com endocardite. A endocardite é a inflamação e destruição do tecido valvular e é quase
sempre devido a um agente infeccioso. Degeneração mixomatosa (endocardiose) é um processo
degenerativo não associada à inflamação ou há presença de um agente infeccioso (Kittleson, 2010).
Uma teoria popular da etiologia da DDMVM é que esta ocorre secundariamente a doenças
dentárias e da cavidade bucal. Muitos cães de raça pequena e idosos têm DDMVM, e a maioria tem,
concomitantemente, doença dentária, o que permitiu esta associação, no entanto não há qualquer
6
evidência científica que associe as duas doenças. Desta forma, não há evidências de que as
bactérias que se originam na cavidade oral possam infectar ou de alguma forma causar alterações
secundárias nas válvulas atrioventriculares (Kittleson, 2010, Rush, 2009).
3.3. Prevalência
A DDMVM é a doença cardíaca valvular adquirida mais comum nos cães (Abbott, 2008,
Olsen et al., 2010). Esta corresponde a 75 % a 80 % das doenças cardíacas caninas (Sisson et al.,
1999, Detweiler et al., 1965, Das et al., 1965, Buchanan, 1977), sendo, por isso, a causa mais comum
de insuficiência cardíaca na população canina (Abbott, 2008).
A prevalência de DDMVM em cães está relacionada com a raça, idade e sexo (Olsen et al.,
1999a, Swenson et al., 1996, Buchanan, 1977).
3.3.1. Predisposição racial
A DDMVM pode ser diagnosticada em todas as raças caninas, mas a prevalência da doença
pode variar bastante. Os cães de raça pequena a média como o Papillon, o Poodle miniatura, o
Yorkshire terrier, o Chihuahua, o Dachshund, o Cavalier King Charles Spaniel e outros cães de peso
<20 Kg, são mais frequentemente afectados (Abbott, 2008, Darke, 1987, Haggstrom et al., 1992,
Beardow et al., 1993, Thrusfield et al., 1985). Outros autores acrescentaram às raças pequenas mais
propensas a desenvolver a doença, o Schnauzer, Poodle (miniatura e Toy), Cocker Spaniel, Fox
Terrier, Boston terrier (Buchanan, 1977) Lhasa Apso e o Shi Tzu. Os dados de prevalência indicam
um aumento na frequência esperada em comparação com outras raças. Contudo, o facto de uma
raça não ter uma prevalência aumentada não significa que a doença não ocorra nessa raça.
Ocasionalmente, um cão de raça grande, como o Dálmata, Doberman Pinscher e o Pastor Alemão,
também se pode apresentar com DDMVM (Borgarelli et al., 2004).
No entanto, a prevalência de DDMVM em Cavalier King Charles Spaniel e em Dachshund é
particularmente elevada (Abbott, 2008).
Mais importante do que a prevalência de DDMVM em populações específicas é a prevalência
de doença grave que leva à insuficiência cardíaca (IC). Não há dados disponíveis sobre esta relação
para a maioria das raças. Sabe-se que nem todos os cães que têm DDMVM desenvolvem IC. Em
Cavalier King Charles Spaniel estima-se que 15-20% desenvolvem IC grave, o suficiente para causar
a morte ou para o proprietário optar pela eutanásia antes dos dez anos de idade (Kittleson, 2010,
Häggström, 1996, Porciello, 2009).
3.3.2. Idade e Sexo
A prevalência de DDMVM é fortemente dependente da idade. Sabe-se que a prevalência é de
aproximadamente 75% em cães com mais de 16 anos e apenas uma pequena percentagem (< 1%)
em cães jovens (Sisson et al., 1999, Detweiler et al., 1965, Das et al., 1965, Porciello, 2009). Desta
forma, a prevalência de DDMVM é maior na população geriátrica (Abbott, 2008).
7
Os machos são ligeiramente mais propensos a desenvolver a DDMVM, do que as fêmeas
(cerca de 1,5 vezes) e podem ser, também, mais predispostos a desenvolver secundariamente outras
doenças mais graves, tais como IC (Abbott, 2008, Olsen et al., 1999a, Swenson et al., 1996,
Buchanan, 1977). Estes têm um limite mais baixo do que as fêmeas, o que significa que os machos
podem desenvolver a doença em idade mais jovem do que as fêmeas dentro de uma família de cães
em que a descendência, em média, tem o mesmo genótipo (Olsen et al., 2010, Swenson et al., 1996,
Häggström, 1996).
A prevalência de DDMVM em Cavalier King Charles Spaniel é particularmente elevada, e
nestes animais a doença pode ser clinicamente evidente, por vezes, em idade jovem (Abbott, 2008).
Nos cães desta raça, o status parental no que diz respeito à idade e intensidade de sopro entre
parentes é um importante factor determinante na prevalência de sopros na descendência aos 5 anos
de idade. Com base nisso, parece que a idade em que se desenvolve DDMVM é herdada (Abbott,
2008). Nesta raça, o sopro de regurgitação mitral pode ser ouvido em 10% dos cães com menos de 1
ano de idade (Beardow et al., 1993).
Na maioria dos cães, a DDMVM é incomum antes dos 5 anos de idade e aumenta com a
idade. Como exemplo, a idade média em que 50 % de uma população de Dachshunds tinha um
sopro apical esquerdo foi aos 9,4 anos (Olsen et al., 1999a). Segundo Detweiler et al., (1968) cerca
de 10% de todos os cães (grandes e pequenos) tinham evidência clínica de DDMVM entre 5 e 8 anos
de idade e cerca de 25% quando tinham entre 9 e 12 anos de idade (Detweiler et al., 1968). A
incidência aumentou para 35% em cães com idade superior a 12 anos quando foram examinados à
necrópsia (Whitney, 1974). Contudo, outros autores referem que as evidências post-mortem de
DDMVM avançada foram encontradas em 58% dos cães com mais de 9 anos. Quando foram
incluídas leves alterações degenerativas, a prevalência post-mortem foi superior a 90% em cães com
mais de 13 anos (Abbott, 2008, Keene, 2011).
Desta forma, a DDMVM é uma doença progressiva, onde as mudanças subtis na estrutura da
válvula
antecedem
o
desenvolvimento
de
disfunção
valvular
clinicamente
evidente,
consequentemente, a prevalência de DDMVM detectada pelo exame post-mortem é maior do que a
relatada em estudos clínicos (Abbott, 2008).
3.4. Patologia
A DDMVM afecta principalmente as cúspides da válvula mitral e as cordas tendinosas
(Buchanan, 1977). É mais frequente a afecção apenas da válvula mitral (60% dos casos), contudo,
também pode ocorrer a afecção da válvula tricúspide. No entanto, a lesão apenas da válvula
tricúspide é menos frequente (10 % dos casos), e em alguns casos pode haver afecção de ambas as
válvulas (30% dos casos). Esta doença raramente afecta a válvula aórtica e pulmonar (Kittleson,
2010).
Na DDMVM, o aspecto macroscópico é caracterizado por uma alteração nodular das
cúspides da válvula, bem como pelo espessamento e, às vezes, alongamento das cordas tendinosas
(Abbott, 2008). As características patológicas da doença são frequentemente mais pronunciadas nas
8
margens livres das cúspides (figura 1) (Kittleson, 2010), desta forma, o aparecimento de um pequeno
número de nódulos no bordo livre da cúspide da válvula é a alteração inicial (Abbott, 2008). Com a
progressão da doença, aumenta o número e tamanho de nódulos e estes coalescem, e em casos
graves, as cúspides apresentam-se contraídas e com o bordo livre prolapsado em direcção ao
endocárdio ventricular. Em fase avançada, estas anomalias impedem a coaptação das cúspides,
resultando em incompetência da válvula mitral (Abbott, 2008).
Figura 1: Aspecto macroscópico do aparelho valvular mitral com DDMVM.
Legenda: A seta indica as alterações nas margens livres das cúspides.
Fonte: Gentilmente cedida pelo Dr. Luís Lobo (Hospital Veterinário do Porto).
Segundo Kogure, K. (1980), a progressão das lesões foram classificadas em três classes. Na
classe I, as lesões geralmente começam como pequenos nódulos discretos ao longo dos bordos das
cúspides da válvula, podendo aumentar de tamanho e coalescer formando alterações maiores. Na
classe II, os bordos livres das cúspides encontram-se espessados tornando-se irregulares e cada
vez mais espessos com a progressão da doença. Algumas zonas rugosas das cordas tendinosas
apresentam-se espessadas na região onde se liga à válvula. Na classe III, os bordos da válvula são
intensamente espessados e nodulares. O espessamento expande-se, por vezes, até à base das
cúspides, podendo haver tecido excessivo devido ao enfraquecimento de tecidos das cúspides e das
cordas tendinosas. A zona rugosa das cordas tendinosas pode apresentar-se espessada e pode ser
evidente a ruptura das mesmas, resultando em “movimento de bandeira” da válvula mitral. As cordas
tendinosas também se apresentam alongadas em cães com doença classe III (Kittleson, 2010,
Kogure, 1980).
O aspecto microscópico da DDMVM é caracterizado pela deposição de mucopolissacarídeos,
principalmente na camada esponjosa da cúspide da válvula. A fibrose da válvula mitral também pode
estar presente, mas esta não é a característica histológica principal (Abbott, 2008). Assim,
microscopicamente, a DDMVM caracteriza-se por alterações nos constituintes celulares, bem como
na matriz intercelular do aparelho valvular (incluindo as cúspides da válvula e as cordas tendinosas)
9
(Black et al., 2005). Essas mudanças envolvem tanto o conteúdo do colágeneo, como o alinhamento
das fibras de colágeneo dentro da válvula (Hadian et al., 2007).
3.5. Patofisiologia
A coaptação das cúspides da válvula mitral normalmente é completa, havendo pouca ou
nenhuma regurgitação através da válvula. A válvula mitral normal assegura que a totalidade do
volume de ejecção do ventrículo esquerdo seja direccionado para aorta. Quando se verifica alteração
da funcionalidade normal da válvula mitral, uma fracção do volume de ejecção do ventrículo esquerdo
é regurgitado através da válvula mitral para o átrio esquerdo (Abbott, 2008).
A progressão da DDMVM envolve dois eventos fisiopatológicos: a progressão da
degeneração da válvula e a progressão da regurgitação mitral (RM). O último é dependente da
gravidade da primeira, mas a DDMVM leve pode estar presente sem RM e a RM pode ser causada
por muitos outros tipos de doenças cardíacas subjacentes (Hägsgström, 2010).
A RM pode ser leve e ter consequências mínimas, ou pode ser grave (Abbott, 2008). Esta
pode ser causada por alterações das cúspides da válvula, dilatação do annulus, ruptura das cordas
tendinosas ou contracção inadequada dos músculos papilares. Normalmente, mais do que um destes
factores podem ser identificados na presença de DDMVM (Olsen et al., 2010).
A gravidade da RM é determinada principalmente pelo tamanho do orifício regurgitante e da
relação entre o átrio esquerdo e a pressão sistólica do ventrículo esquerdo (Abbott, 2008). A RM
primária de menor grau não provoca uma mudança aparente nos índices de tamanho da silhueta ou
função cardíaca. O volume de ejecção é mantido e o pequeno volume regurgitante é facilmente
tolerado pelo átrio esquerdo. Com a progressão da lesão valvular, o volume regurgitante do ventrículo
esquerdo aumenta, mas vários mecanismos de compensação cardíacos e não cardíacos contribuem
para manter o volume de ejecção. Destes mecanismos, os principais incluem a estimulação do
sistema
nervoso
simpático,
sistema
renina-angiotensina-aldosterona,
péptidos
natriuréticos,
hipertrofia ventricular e produção de outras neuro-hormonas (Häggström, 1996, Otto et al., 2008).
O ventrículo esquerdo compensa a diminuição do volume de ejecção, aumentando o volume
telediastólico (pré-carga) e, em certa forma, pelo aumento da frequência cardíaca (Lord et al., 2003,
Haggstrom et al., 1996a).
Normalmente a frequência cardíaca aumenta em fases avançadas de DDMVM (Otto et al.,
2008, Haggstrom et al., 1996a). O aumento da pré-carga provoca uma maior força de contracção de
acordo com o mecanismo de Frank-Starling (Komamura et al., 1993). A resistência ao esvaziamento
ventricular é reduzida nas primeiras fases de ejecção, pois o sangue é regurgitado para o
átrio esquerdo a baixa pressão, antes que seja gerada a pressão suficiente com volumes reduzidos
para abrir a válvula aórtica. Estes mecanismos levam ao movimento exagerado do ventrículo
esquerdo. A função sistólica do miocárdio é aparentemente bem preservada, porque a ejecção para o
átrio esquerdo com baixa pressão exige relativamente pouco esforço pelo ventrículo esquerdo
(Sisson et al., 1999, Otto et al., 2008). Contudo, alguns autores defendem que a contractilidade do
miocárdio diminui lentamente de forma progressiva e inoxorável (Sisson et al., 1999, Lord et al., 2003,
10
Komamura et al., 1993). A arteriosclerose pode complicar esta condição, uma vez que
causa múltiplos e pequenos enfartes no miocárdio que diminuem ainda mais a contractilidade e
aumentam do risco de ICC ou morte súbita (Falk et al., 2000, Falk et al., 2006).
Devido à sobrecarga de volume crónica, ocorre dilatação e hipertrofia excêntrica do ventrículo
(Abbott, 2008).
As consequências da DDMVM dependem de vários factores: a redução da progressão
do fluxo sanguíneo, a quantidade de volume regurgitante, o tamanho e tolerância do átrio esquerdo e
do leito vascular pulmonar, bem como o desenvolvimento de taquiarritmias (atriais ou ventriculares)
ou tromboembolismo (Otto et al., 2008).
O átrio esquerdo tem uma função importante ao permitir que o volume regurgitante seja
tolerado no interior da cavidade atrial e, por outro lado, proteger o leito vascular pulmonar de
congestão (Kihara et al., 1988). O aumento da pressão atrial esquerda resulta em congestão venosa
e edema pulmonar. O efeito do volume regurgitante na pressão e volume do átrio esquerdo,
consequentemente, na pressão capilar pulmonar, depende do tamanho e tolerância do átrio esquerdo
(Olsen et al., 2010).
A tolerância do átrio esquerdo é determinada pelo aumento do volume regurgitante, que por
sua vez é determinado pela progressão da DDMVM e pela remodelação, em resposta à sobrecarga
de volume. Nos casos com progressão lenta da doença, muitas vezes há um aumento muito marcado
do átrio esquerdo e um desenvolvimento mais tardio de congestão e edema pulmonar. O edema
também é retardado pelo desenvolvimento de uma drenagem linfática do interstício pulmonar mais
eficaz nos casos de congestão pulmonar crónica (Olsen et al., 2010).
Nos casos de aumento agudo de RM, como na ruptura das cordas tendinosas, o átrio
esquerdo é incapaz de se adaptar, o que resulta numa rápida elevação da pressão atrial esquerda. A
pressão dos capilares pulmonares aumenta, o que leva à congestão e edema pulmonar (Abbott,
2008). A RM grave pode aumentar as pressões de enchimento do ventrículo esquerdo, pelo que as
altas pressões de enchimento aumentam a pressão venosa pulmonar, podendo dar início ao
desenvolvimento de edema pulmonar. A presença de sinais congestivos é geralmente utilizada como
um critério objectivo para o diagnóstico. A ICC é uma síndrome caracterizada por um conjunto de
sinais clínicos causados pela elevação da pressão venosa que resulta da disfunção cardíaca. A
ICC esquerda é caracterizada pela presença de edema pulmonar (Abbott, 2008).
A estimulação crónica e exagerada dos mecanismos de compensação supracitados acaba
por torná-los prejudiciais ao sistema cardiovascular (figura 2) (Kittleson et al., 1984).
A hipótese neuroendócrina da IC tem em conta que a progressão da IC é uma consequência
da acção excessiva de determinadas respostas neuroendócrinas, tais como o sistema reninaangiotensina-aldosterona (Sisson, 2010).
Desta forma, podem ocorrer complicações severas devido ao desenvolvimento de IC
esquerda e, em casos mais severos, IC direita secundária à hipertensão pulmonar (Enriquez-Sarano
et al., 2005, Gouni et al., 2007).
11
Doença cardíaca
D.C.
P.A.
SNS
Perfusão renal
Força de contracção e FC
Pós-carga
Quimase
ECA
Renina
VP
Vasoconstrição
Angiotensinogénio
Ang. I
Ang. II
ET-1
Aldosterona
Calicraína
Remodelação
cardíaca
Reabsorção H2O
Reabsorção de Na+
Pressão venosa
Sede
Pré-carga
Figura 2: Esquema representativo da fisiopatogenia de Insuficiência Cardíaca.
Legenda: DC, débito cardíaco; PA, pressão arterial; SNS, sistema nervoso simpático; ECA, enzima conversora
da angiotensina; Ang.I, angiotensina I; Ang. II, angiotensina II; ET-1, endotelina 1; VP, vasopressina; FC,
+
frequência cardíaca; Na , sódio; H2O, água.
Fonte: Adaptado de Oyama (2009) e Ware (2009).
3.5.1. Activação dos mecanismos de compensação
A DDMVM resulta em RM sistólica com potenciais consequências hemodinâmicas e nos
sistemas neuro-hormonais (Olsen et al., 2010).
Os sistemas de compensação, como o sistema nervoso simpático (SNS), o sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA), a vasopressina (VP), a endotelina-1 (ET-1), os péptidos
natriuréticos (PN), as prostaglandinas intrarenais, a hipertrofia excêntrica e outras neuro-hormonas,
desempenham um papel fundamental na DDMVM (Oyama, 2009).
A DDMVM provoca regurgitação mitral, o que por sua vez, diminui o débito cardíaco e
aumenta a pressão hidrostática intracardíaca. Estas alterações provocam a resposta dos vários
sistemas neuro-hormonais, cuja activação mantém o débito cardíaco adequado, a pressão arterial e a
perfusão dos tecidos. Há uma via aferente que detecta alterações em parâmetros fisiológicos como a
pressão sanguínea, tensão de oxigénio ou a concentração de sódio e uma via eferente que usa
várias moléculas neuro-hormonais e receptores para modular as respostas fisiológicas (quadro 1). A
presença ou ausência desses receptores nos diferentes tipos de tecidos confere especificidade para
o sistema. A estimulação excessiva destes mecanismos neuro-hormonais provoca a remodelação
cardíaca inadequada, congestão e a elevada morbilidade e mortalidade. Assim, o conhecimento dos
12
mecanismos neuro-hormonais pode levar a uma melhor compreensão de como tratar esta patologia
(Oyama, 2009).
Quadro 1: Efeitos cardiovasculares devido à actividade de vários sistemas neuro-hormonais.
Fonte: Adaptado de Oyama (2009).
Efeitos cardiovasculares devido a vários sistemas neuro-hormonais
Sistema
Sensores aferentes
SNS
Barorreceptores
quimiorreceptores*
SRAA
e
Barorreceptores
e
quimiorreceptores**
Moléculas
eferentes
Noradrenalina
adrenalina
Angiotensina II
Aldosterona
PN
Distensão
miocárdio
VP
Osmorreceptores
barorreceptores
Endotelina-1
Células endoteliais
do
e
ANP e BNP
Vasopressina
Endotelina-1
e
Órgãos alvo
Efeito
Músculo
liso
Coração
Vasoconstrição
vascular
Músculo vascular
liso
Coração
Rins
Glândula adrenal
SNC
Músculo
liso
Coração
Rins
Rins
vascular
Músculo vascular
liso
Coração
Músculo vascular
liso
Ducto colector
Músculo
liso
Coração
vascular
Taquicardia e
aumento da
contractilidade
Vasoconstrição
Hipertrofia
Retenção de sódio
Libertação da
aldosterona
Aumento da sede
Hipertrofia
Hipertrofia e fibrose
Retenção de sódio
Natriurese e
diuerese
Vasodilatação
Anti-fibrose
Vasoconstrição
Reabsorção de
água
Vasoconstrição
(ET-A)
Vasodilatação (ETB)
Aumento da
contractilidade
Legenda: *, SNC, seio carotídeo, arco aórtico, ateria renal aferente e coração; **, células justaglomerulares e mácula densa;
ANP, péptido natriurético atrial; BNP, péptido natriurético tipo B; SNC, sistema nervoso central; SNS, sistema nervoso
simpático; SRAA, sistema renina-angiotensina-aldosterona; PN, péptidos natriuréticos; VP, vasopressina; ET-A, receptor tipo A
da endotelina; ET-B, receptor tipo B da endotelina
3.5.1.1. Activação do sistema nervoso simpático
A via aferente do SNS consiste em receptores químicos e de pressão dentro do sistema
nervoso central, do seio carotídeo, do arco aórtico, das artérias renais aferentes e do coração. A
redução do débito cardíaco, hipotensão arterial e a diminuição dos receptores de pressão resulta na
diminuição central do tónus vagal e aumento do tónus simpático. Os quimiorreceptores centrais e
periféricos respondem a mudanças do ácido láctico, da tensão de oxigénio e de dióxido de carbono.
13
Desta forma, na presença de um tónus simpático aumentado pode ocorrer hipercapnia, hipóxia e
acidose (Oyama, 2009).
Quando estimulado, a actividade eferente do SNS é obtida através de um aumento na
libertação e descarga de noradrenalina (NA) nos terminais nervosos simpáticos, diminuição da
reabsorção da NA, aumento central do turnover NA e aumento da produção medular adrenal de
adrenalina. Estas moléculas ligam-se a receptores adrenérgicos principalmente no coração e nos
vasos sanguíneos. No coração normal, o principal receptor adrenérgico é o receptor β 1. A ligação da
NA a este receptor desencadeia uma cascata de mensageiros secundários que aumentam o cálcio
intracelular, resultando em maior força de contracção e aumento da frequência cardíaca. Na
musculatura lisa periférica, o receptor primário é o receptor adrenérgico α 1. Quando a NA se liga a
este receptor resulta em aumento do cálcio intracelular, que provoca vasoconstrição (Sisson, 2010,
Oyama, 2009). Assim, o aumento da actividade do SNS ao nível do coração e dos vasos aumenta o
débito cardíaco e a pressão arterial (Oyama, 2009).
Na presença de lesão cardíaca crónica e progressiva, a elevação da actividade do SNS é
persistente e inadequada. Cronicamente o tónus elevado do SNS contribui para a aceleração da
doença através de processos múltiplos, incluindo a hipertrofia dos miócitos, taquicardia persistente,
aumento da necessidade de oxigénio pelo miocárdio, aumento da pós-carga, retenção de sódio,
estimulação da renina, diminuição da função renal e a perda de miócitos por apoptose e necrose
(Opie, 2002). Assim, os efeitos nocivos da activação do SNS a longo prazo superam os efeitos
benéficos de curto prazo. Em cães com DDMVM, os níveis circulantes NA tendem a acompanhar o
desenvolvimento da distensão do coração e são consistentemente elevados em ICC (Ware et al.,
1990, Uechi et al., 2002). Em seres humanos, os níveis de NA estão fortemente correlacionados com
a sobrevivência (Cohn et al., 1984, Kaye et al., 1995).
3.5.1.2. Activação do sistema renina-angiotensina-aldosterona
A via aferente do SRAA é constituída por células justaglomerulares da arteríola aferente renal
e as células da mácula densa do túbulo contornado distal. A diminuição do fluxo sanguíneo renal ou a
concentração de cloreto de sódio tubular renal provoca a produção de pré-pro-renina nas células
justaglomerulares. A pré-pro-renina é rapidamente clivada a pró-renina e depois a renina por uma
enzima, a tripsina. A renina converte o angiotensinogénio, que é produzido pelo fígado, em
angiotensina I. A angiotensina I é então convertida em angiotensina II (ATII) pela enzima conversora
da angiotensina (ECA) que passa através dos capilares pulmonares. As acções biológicas do ATII
contribuem para a progressão da doença cardíaca e na presença de níveis elevados de ATII, estes
são preditivos de morte cardiovascular (Roig et al., 2000).
A via eferente do sistema SRAA envolve dois receptores diferentes, o AT-R1 e o AT-R2. O
coração e o músculo liso dos vasos periféricos são ricos em AT-R1 e a sua activação aumenta a
contractilidade, vasoconstrição, hipertrofia, remodelação e fibrose miocárdica. Os AT-R1 também
estão presentes nos rins, onde a sua activação promove a passagem activa de sódio nos túbulos
contornados proximal e distal, vasoconstrição dos vasos sanguíneos renais e retenção passiva de
14
sódio na ansa de Henle. Com uma localização central de AT-R1, a sua ligação aumenta a sede,
enquanto que, no córtex da glândula adrenal estimula a secreção de aldosterona. Assim, o efeito da
ATII e AT-R1 é retenção de fluidos, vasoconstrição e remodelação vascular e miocárdica. As funções
do AT-R2 geralmente são contrários aos da AT-R1, uma vez que os AT-R2 provocam vasodilatação,
porém, a estimulação selectiva de AT-R2 também pode induzir a lesão do miócito, hipertrofia e morte
celular (Henrion et al., 2001). O SRAA é geralmente estimulado em ICC secundária a DDMVM
(Knowlen et al., 1983, Sisson, 2004), contudo, esta não é uniforme em todos os estudos (Haggstrom
et al., 1997). Tanto nos seres humanos como nos cães, a activação do SRAA ocorre aquando do
desenvolvimento da doença sintomática, no entanto, devido às diferenças nas técnicas de medição,
raça, ingestão de sódio na dieta e medicações concomitantes, há dificuldade para saber exactamente
quando se activa o SRAA. Em seres humanos, a activação do SRAA é precedida pela activação do
SNS (Francis et al., 1990). Em cães com DDMVM assintomática, a renina, a angiotensina I, a ATII e a
aldosterona não estão elevadas (Haggstrom et al., 1997, Fujii et al., 2007), ou têm elevação
variável (Rush et al., 2000) em comparação com cães normais. Fujii et al., (2007) observaram que a
actividade da ECA no miocárdio foi maior em cães com RM leve experimental, enquanto que
a circulação de renina, angiotensina I, ATII e aldosterona foram normais (Fujii et al., 2007). Assim, de
forma semelhante ao SNS, a actividade do SRAA local pode ser importante nas fases iniciais de
DDMVM (Oyama, 2009).
Existem vias alternativas de produção ATII capaz de contornar ECA. Em cães, este sistema
alternativo envolve a quimase e a calicreína (figura 3) (Fujii et al., 2007, Sasaguri et al., 1999).
Hipotensão
Hiponatémia
SNS
Bradicinina
activa
Inactiva
Libertação de RENINA
Quimase
Angiotensinogénio
Angiotensina I
Calicraína
da contractilidade
Vasoconstrição
Hipertrofia cardíaca
Remodelação e
fibrose cardíaca
Reabsorção Na+
Sede e VP
ECA
Angiotensina II
AT-R1
Aldosterona
AT-R2
Vasodilatação
Hipertrofia e
morte celular
Retenção de sódio
Hipertrofia cardíaca
Fibrose
Figura 3: Activação do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
+
Legenda: Na , sódio; ECA, enzima conversora de angiotensina; AT-R1, receptor 1 da angiotensina II; AT-R2,
receptor 2 da angiotensina II; VP, vasopressina.
Fonte: Adaptado de Oyama (2009) e Ware (2009).
15
3.5.1.3. Activação da vasopressina
A VP é muitas vezes referida como hormona antidiurética (ADH) na literatura veterinária
(Ware, 2009c).
A via aferente da VP envolve ambos os estímulos osmóticos e não-osmóticos.
Os osmorreceptores nas veias portas e hipotálamo monitorizam a osmolaridade do plasma e
aumentam a liberação de VP central da hipófise posterior. A regulação não-osmótica através de
barorreceptores no coração, grandes vasos e no seio carotídeo também intervêm na libertação de VP
(Oyama, 2009).
A via eferente da VP envolve dois principais receptores periféricos: receptores V1, que estão
presentes no músculo vascular liso responsáveis por vasoconstrição, e receptores V2 que são
responsáveis pelas propriedades da hormona antidiurética. Estes estão localizados no ducto colector
renal e activam os canais de aquaporina-2, o que resulta na reabsorção de água. Nos casos de
doença grave, há libertação de VP que leva à reabsorção da água livre diluindo a concentração de
sódio, originando a hiponatrémia por diluição. Este é um sinal de mau prognóstico, tanto em cães,
como nos seres humanos (Gheorghiade et al., 2007). Em seres humanos, as concentrações de VP
geralmente aumentam com a progressão da doença cardíaca (Francis et al., 1990).
Assim, os estímulos para a libertação da VP da neuro-hipófise para a circulação incluem o
aumento da osmolaridade do plasma ou hipovolémia. A estimulação simpática e a ATII também
estimulam a libertação de VP. Os barorreceptores respondem a níveis plasmáticos elevados de VP
através da diminuição da frequência cardíaca com o objectivo de manter pressão arterial dentro da
normalidade (Sykes et al., 2006).
3.5.1.4. Activação do sistema de péptidos natriuréticos
O péptido natriurético atrial (ANP), o péptido natriuréticos tipo B (BNP) (ambos libertados a
partir do coração) e o péptido natriurético tipo C (CNP) (localizado principalmente na vasculatura)
desempenham funções importantes de regulação na homeostasia (Atkins et al., 2007b, Lombard et
al., 2006). O aumento súbito no plasma de níveis de ANP e BNP ocorrem devido a uma variedade de
estímulos, incluindo a sobrecarga de volume, hipertrofia e hipóxia. Contudo, estes podem também ser
segregados em conjunto com a libertação de outros péptidos neuro-hormonais tais como a NA, ATII e
ET-1 (Prošek et al., 2010, Potter et al., 2009).
Aumentos sustentados na circulação da ANP e BNP, vistos em cães com doenças cardíacas,
são produzidos pela expressão aumentada do RNAm em diferentes regiões do coração (Haggstrom
et al., 1996b). As acções fisiológicas do ANP e BNP geralmente opõem-se às exercida pelo SRAA e
SNS (Ettinger et al., 1998). O ANP e o BNP actuam através do receptor do peptídeo natriurético do
tipo A (NPR-A) para induzir natriurese e diurese através da inibição tubular do transporte de sódio no
ducto colector do rim. Este mesmo receptor intervém o relaxamento das arteríolas sistémicas e
pulmonares, diminuindo assim a resistência vascular sistémica e pulmonar. Outras acções do ANP e
16
BNP mediadas pelo NPR-A incluem a inibição directa da libertação de renina pelos rins e a libertação
de aldosterona pelo córtex adrenal (Ettinger et al., 1998).
Na doença cardíaca, ocorre a super-estimulação crónica do SRAA, o que conduz ao aumento
da silhueta cardíaca, sobrecarga de volume e ICC. Desta forma, os PN contrariam esta actividade
através da estimulação da natriurese, fluxo sanguíneo renal, diurese e vasodilatação, bem como pelo
melhoramento da função diastólica cardíaca (Oyama et al., 2008a).
3.5.1.5. Activação da endotelina-1
A família da endotelina é composta por três péptidos relacionados, a endotelina-1,
endotelina-2 e endotelina-3 (Sisson, 2010). As endotelinas circulantes são derivadas de péptidos
maiores produzidas por células endoteliais vasculares (miócitos e uma variedade de outras células).
A produção de ET-1 é estimulada pela hipóxia, factores mecânicos, por substâncias vasoactivas
(como a AT II), VP, NA, por factores de crescimento e citoquinas incluindo o factor de necrose
tumoral alfa (FNT-α) e a interleucina-1 (Sykes et al., 2006).
A ET-1 actua através de dois receptores, ET A e ETB, para exercer efeitos biológicos
complexos que servem para manter o tónus vascular normal (Sykes et al., 2006, Macdonald et al.,
2004, Calvert et al., 1985). A vasoconstrição da musculatura lisa, o aumento da contractilidade do
miocárdio e a secreção de aldosterona estão entre os efeitos mais proeminentes mediados por
estimulação de receptores ET A (Oyama, 2009). A estimulação crónica dos receptores ETA causa a
proliferação e hipertrofia do músculo liso vascular e hipertrofia do miocárdio (Malik et al., 1999). A
vasodilatação mediada pelo aumento produção óxido nítrico e a secreção de aldosterona resultam da
estimulação dos receptores ETB pelas células endoteliais. As interacções da endotelina e SRAA são
complexas, mas o efeito final é a supressão da produção de renina e estimulação da secreção de
aldosterona (Macdonald et al., 2004).
Em seres humanos com doenças cardíacas, os níveis de ET-1 são elevados e são preditivos
de mortalidade (Pousset et al., 1997, Van Beneden et al., 2004). A ET-1 apresenta-se elevada em
cães com IC experimental (Ray et al., 2008), bem como em cães com cardiomiopatia dilatada ou
DDMVM (Prosek et al., 2004, Tessier-Vetzel et al., 2006). A concentração de ET-1 também
é consistentemente elevada nos pacientes com hipertensão pulmonar e algumas formas de doença
renal, mas, curiosamente, não se apresenta elevada em pacientes com hipertensão sistémica (Sykes
et al., 2006, Kienle et al., 1994). Os cães com doença leve apresentam níveis de ET-1 semelhantes
aos saudáveis, sugerindo que o tempo de activação de ET-1 é relativamente tardio na doença
(Prosek et al., 2004). Em seres humanos, pensa-se que a ET-1 contribui para uma ampla gama de
condições de doença como a hipertensão pulmonar, doença renal, resistência à insulina, cancro e
arteriosclerose (Barton et al., 2008).
3.5.1.6. Activação de outros mecanismos de compensação
O aumento da pré-carga origina um aumento na força de contracção e aumento de volume
de ejecção. Este mecanismo é conhecido por Lei de Frank-Starling e permite ao organismo aumentar
17
o débito cardíaco em resposta a elevações na carga hemodinâmica. Este efeito auxilia na
normalização sob condições de aumento da carga de volume e, por outro lado, essas condições
também aumentam a tensão na parede ventricular e o consumo de oxigénio. A DDMVM, é
caracterizada pela degeneração progressiva da válvula mitral causando RM e sobrecarga de volume
crónica o que origina dilatação do átrio esquerdo e hipertrofia ventricular excêntrica (Abbott, 2008,
Ware, 2009a, Ljungvall et al., 2010, Borgarelli et al., 2007).
As prostaglandinas intrarenais contrapõem-se à acção da ATII na vasculatura renal uma
vez que promovem a vasodilatação (Ware, 2009a).
Além dos já descritos existem muitos outros sistemas neuro-hormonais. Alguns destes
sistemas tendem a emergir na sua importância relativamente ao seu papel no desenvolvimento e na
progressão de doenças cardíacas, bem como potenciais alvos terapêuticos (Oyama, 2009).
A cardiotrofina-1 é um membro da superfamília da interleucina-6 que promove a hipertrofia do
miocárdio. Esta é induzida pela distensão do miocárdio e sua libertação precede a do BNP, tornandoo um potencial marcador para a doença cardíaca em seres humanos (Jougasaki et al., 2003).
A adrenomedulina é um membro da família do péptido relacionado ao gene da calcitonina e é
encontrado no coração, na glândula adrenal e nos vasos sanguíneos. Os efeitos da adrenomedulina
são principalmente de protecção uma vez que é anti-apoptótica, vasodilatadora, diurética e antifibrótica (Yanagawa et al., 2007). Em seres humanos, a adrenomedulina aumenta em IC e prediz
futuras alterações cardiovasculares, como acidente vascular cerebral e IC (Nishida et al., 2008). Em
cães
com
IC
experimental,
a
expressão
de
adrenomedulina
também
se
apresenta
aumentada (Jougasaki et al., 2001).
A apelina é um inotropo positivo e vasodilatador endógeno produzido pelo endotélio vascular,
sendo libertada para neutralizar as actividades de ATII (Chandrasekaran et al., 2008). Na IC
encontra-se diminuída e pensa-se que contribui para a perda da contractilidade (Japp et al., 2008).
O urotensina II é o mais potente vasoconstritor identificado até à data, com uma potência 10
vezes superior que a ET-1. Curiosamente, os seus efeitos sobre a função cardíaca podem incluir
tanto inotropo positivo, como negativo e quer vasoconstrição ou vasodilatação, dependendo do
estado do sistema vascular (Russell, 2008). Esta encontra-se elevada em seres humanos com IC
(Richards et al., 2002).
A urocortina é um membro da família da hormona libertadora de corticotrofina e as suas
funções são proteger contra a lesão de isquemia (Davidson et al., 2009), bem como melhorar a
função cardíaca em modelos animais de IC (Bale et al., 2004).
3.6. Diagnóstico
O diagnóstico de RM causada por DDMVM normalmente é simples, porque tanto o sopro
característico como as alterações ecocardiográficas são facilmente reconhecidas. A detecção
precoce pode não ser necessária para um tratamento adequado, visto que o efeito da RM leve sobre
a circulação é mínima, e os sinais clínicos geralmente desenvolvem-se mais tarde na progressão da
18
doença. Mais importante, podendo ser um desafio no diagnóstico, é determinar se a RM é a
verdadeira causa subjacente para os sinais clínicos (Hägsgström, 2010).
3.6.1. História Clínica
Uma história esclarecedora é a base que une os aspectos subjectivos do exame físico e dos
restantes exames de diagnóstico (Fox, 2007).
Os cães com regurgitação crónica secundária a DDMVM normalmente apresentam-se, no
veterinário, de duas maneiras. Por um lado, a apresentação mais comum é um cão com doença leve
a moderada e sem história de alterações clínicas (assintomático). Este tipo de paciente é frequente
apresentar-se para cuidados de medicina preventiva ou para um outro problema não relacionado com
a doença, e ao exame físico de rotina é auscultado um sopro cardíaco (Kittleson, 2010, Keene, 2011).
Nestes casos, o proprietário deve ser alertado que esta é uma doença progressiva que pode culminar
em IC. Por outro lado, os cães que têm IC secundária à DDMVM apresentam-se no médico
veterinário, geralmente, porque o proprietário notou sinais respiratórios anormais. Estes sinais
incluem tosse, taquipneia e dispneia, secundários à presença de edema pulmonar (Kittleson, 2010).
3.6.2. Sinais clínicos
A DDMVM pode não resultar em manifestações clínicas durante anos e até mesmo durante
toda a vida do animal (Ware, 2009a, Pouchelon et al., 2008, Borgarelli et al., 2008).
O primeiro sinal clínico da doença é muitas vezes um sopro típico de regurgitação (Keene,
2011). Pode-se suspeitar de RM em qualquer cão com um sopro apical esquerdo sistólico,
especialmente se for um cão de raça pequena. Há alguns cães de raça grande que são afectados
pela DDMVM, mas esta é uma forma rara da doença. Nestes cães a doença pode ter um
desenvolvimento um pouco diferente em comparação com cães de raça pequena (Borgarelli et al.,
2004). Em cães de raça grande a doença tem uma progressão mais significativa, com manifestações
clínicas mais graves comparativamente aos cães de raça pequena (Olsen et al., 2010).
Os primeiros sinais clínicos de descompensação são geralmente leves, mas podem agravarse num curto prazo de tempo. Os sinais referem-se à presença e ao grau de uma ou de várias das
alterações fisiopatológicos. Estes são: elevação do átrio esquerdo e da pressão venosa pulmonar,
que resulta em alteração respiratória e tosse causada pelo edema pulmonar e compressão brônquica;
redução na progressão do fluxo do ventrículo esquerdo e direito, o que resulta em fraqueza e
intolerância ao exercício; IC direita, que resulta em efusão pleural e ascite; descompensação aguda
com edema pulmonar fulminante ou fibrilhação ventricular, que pode causar morte súbita (Olsen et
al., 2010).
A maioria dos cães com DDMVM, ligeira a moderada, não manifestam sinais clínicos, apesar
de em alguns casos, poder ser notada a intolerância ao exercício e apresentarem sopro cardíaco
apical esquerdo. Nestes animais a tosse é a queixa mais comum. Embora este sinal não seja
específico para a doença cardíaca ou IC (Ware, 2009a). A tosse é muitas vezes agravada pela
19
excitação ou exercício. Ocasionalmente, esta apresenta-se com mais frequência durante a noite.
Deve ter-se em conta que a tosse é comum na doença respiratória e por outro lado, os cães de raça
pequena com RM é frequente apresentarem doença respiratória concomitante. No entanto, a
combinação de tosse e sopro cardíaco não indicam, necessariamente, a IC (Kittleson, 2010).
No caso de DDMVM avançada, a tosse pode ser causada pela pressão do átrio esquerdo no
brônquio principal esquerdo ou lobo acessório, por congestão e edema pulmonar ou, mais
frequentemente, uma combinação destes (Olsen et al., 2010). Geralmente, as vias aéreas não
colapsam com esta compressão. No entanto, a broncomalácia é uma doença frequente em cães
idosos de raça pequena com RM. A combinação de broncomalácia com o aumento grave do átrio
esquerdo pode resultar em compressão das vias aéreas e colapso. O colapso das vias aéreas produz
uma tosse que é muitas vezes grave e refractária à terapia Com a presença de edema pulmonar,
outros sinais clínicos são comuns, tais como a taquipneia e dispneia (Kittleson, 2010).
Nos casos mais avançados, sons respiratórios como sibilos, podem ser audíveis. Estes cães,
geralmente, ficam apáticos e relutantes ao exercício. Pode desenvolver-se caquéxia cardíaca,
embora a perda de peso corporal possa ser mascarada pela retenção de líquidos e edema em
simultâneo. A presença de síncope pode ser outro sinal clínico encontrado em alguns cães com
DDMVM, podendo esta acompanhar os sinais de IC ou estar presente por si só (Kittleson, 2010). A
frequência de síncopes pode variar desde episódios ocasionais a vários episódios por dia. A síncope
pode, também, ocorrer durante um ataque de tosse ou exercício na presença de hipertensão
pulmonar (Olsen et al., 2010). No entanto, pode dever-se, também, a uma arritmia ou a vasodilatação
aguda, resultantes da doença cardíaca, mas não sendo um sinal de IC (Kittleson, 2010).
Desta forma, podem surgir complicações severas no estado clínico do animal devido ao
desenvolvimento de IC esquerda e direita (quadro 2). A presença IC direita secundária a hipertensão
pulmonar arterial pode levar a efusão pleural e ascite. É geralmente aceite que, tal como nos seres
humanos, a gravidade da RM é um dos principais determinantes da progressão natural da doença e
dos sinais clínicos em cães (Enriquez-Sarano et al., 2005, Gouni et al., 2007).
Segundo a hipótese neuro-hormonal da IC, esta síndrome é uma consequência da acção
excessiva de determinados mecanismos neuro-hormonais, tais como o SRAA (quadro 3) (Oyama,
2009).
20
Quadro 2: Sinais clínicos associados à progressão da DDMVM e IC.
Fonte: Adaptado de Ware (2009).
Sinais de baixo débito cardíaco
Sinais congestivos de IC
Sinais congestivos de IC direita
esquerda (congestão e edema
(congestão venosa sistémica)
pulmonar)
Intolerância ao exercício
Tosse
Distensão da veia da jugular
Fraqueza
Dispneia / taquipneia
Congestão hepática e esplénica
Mucosas pálidas
Crepitações e estertores
Ascite
pulmonares
Síncope
Mucosas cianóticas
Efusão pleural/pericárdica
Azotémia pré-renal
Intolerância ao exercício
Edemas periféricos
Arritmia cardíaca
Arritmia cardíaca
Arritmia cardíaca
Quadro 3: Relação entre os sinais clínicos e a fisiopatogenia da IC.
Fonte: Adaptado de Ware (2009) e Oyama (2009).
Sinal Clínico
Causa
Intolerância ao exercício/fraqueza
Inadequada perfusão da musculatura esquelética
devido
a
alterações
vasculares
e
metabólicas
causadas pelo SNS, SRAA, VP e ET-1
Mucosas pálidas
Vasoconstrição periférica (SNS, SRAA, VP,ET-1)
Mucosas cianóticas
Edema pulmonar
Síncope
Diminuição do aporte de oxigénio e glicose ao
cérebro. Arritmias, diminuição do débito cardíaco,
hipotensão, vasodilatação periférica e tosse
Azotémia pré-renal
Diminuição da perfusão renal (SNS, SRAA)
Tosse/ dispneia / taquipneia / Crepitações e
Congestão venosa pulmonar; infiltrados pulmonares e
estertores pulmonares
cardiomegália
Arritmia cardíaca
Cardiomegália e SNS
Legenda: SNS, sistema nervoso simpático; SRAA, sistema renina-angiotensina-aldosterona; VP, vasopressina;
ET-1, endotelina 1
3.6.3. Exame físico
Um exame do estado geral completo e detalhado ajuda a garantir um diagnóstico preciso,
sendo a base para a selecção de exames de diagnóstico e para considerar opções de tratamento
(Fox, 2007).
21
As mucosas geralmente são normais em canídeos com DDMVM (mesmo nos casos com
edema pulmonar). Mas, podem apresentar-se cianóticas ou pálidas (em casos avançados de IC)
(Olsen et al., 2010).
Na auscultação pulmonar em cães com DDMVM sem sinais de IC, espera-se que os sons
pulmonares sejam normais. Em casos de doença avançada, crepitações, síbilos e roncos, podem ser
ouvidos no final da inspiração, em casos de edema pulmonar. Achados semelhantes são comuns em
cães de raça pequena com doença das vias aéreas e, se simultaneamente apresentarem doença
cardíaca, pode ser um desafio determinar a causa dos sinais clínicos. Nos casos mais graves com
edema pulmonar, os sons pulmonares são geralmente mais pronunciados e podem ser auscultados,
mesmo sem um estetoscópio (Olsen et al., 2010).
Na auscultação cardíaca, a frequência cardíaca, em média, encontra-se aumentada em
cães com IC secundária a DDMVM. Em cães sem IC, o ritmo geralmente é sinusal, contudo é
frequente a presença de arritmia sinusal. A taquicardia sinusal pode estar presente em cães muito
excitados. No entanto, em fases avançadas podem-se desenvolver outras arritmias (Haggstrom et al.,
1996a, Borgarelli et al., 2004).
Em fases iniciais de DDMVM, um clique mesosistólico é frequentemente detectado, embora
possa ser difícil a sua auscultação. A presença deste som é dependente da frequência cardíaca e da
posição do animal (Pedersen et al., 1999a). Um clique sistólico pode ser acompanhado por um sopro
sistólico de baixa intensidade. É mais frequentemente a presença de sopro protossistólico mas pode
também ser telessistólico ou, em alguns cães, variar entre os dois. Com a progressão da doença é
mais frequente a auscultação de um sopro holossistólico. Desta forma, o som começa como um
sopro sistólico apical ligeiro no lado esquerdo do tórax (4º ao 6º espaço intercostal) e pode ser
intermitente e às vezes audível apenas durante a inspiração (Pedersen et al., 1999a). Com a
progressão, o som torna-se holossistólico, mais intenso e de maior grau, podendo irradiar para o
lado direito do tórax. O exercício e a excitação, frequentemente aumentam a intensidade do sopro
(Ware, 2009a).
O frémito cardíaco pode ser sentido por palpação sobre a parede torácica esquerda (região
apical) e o batimento apical pode ser pronunciado. Sopros musicais de alta intensidade podem
ocorrer com menor frequência (Häggström, 1996, Ljungvall et al., 2009)
Geralmente, existe uma mudança na intensidade relativa de S1 e S2 (Haggstrom et al.,
1995). Na ausência de insuficiência miocárdica significativa, o primeiro som cardíaco é geralmente
intenso, enquanto que o segundo som cardíaco torna-se menos intenso (Olsen et al., 2010, Ljungvall
et al., 2009, Haggstrom et al., 1995, Kvart et al., 2002a). A presença de um terceiro som claramente
audível (galope) é um forte indicador para insuficiência miocárdica (Kvart et al., 2002a). Em casos
graves de IC pode estar presente um sopro de alta intensidade. No entanto, em casos de efusão
pleural ou tamponamento cardíaco os sons e sopros cardíacos podem ser abafados. Uma série de
factores podem influenciar os resultados, incluindo a experiência do clínico, a obesidade e a
frequência respiratória do animal (Pedersen et al., 1999a).
22
A intensidade do sopro não indica a gravidade da DDMVM (Kvart et al., 2002a), no entanto
alguns autores defendem que a intensidade do sopro cardíaco corresponde aproximadamente à
gravidade da doença (Pedersen et al., 1999a). Num estudo com Cavalier King Charles Spaniel, todos
os cães com sopro grau II ou menor tinham doença leve e a maioria dos cães com um sopro
cardíaco grau V tinham doença grave (Häggström, 1996, Haggstrom et al., 1995).
De acordo com Brown et al., (2005), foram avaliados 74 cães com RM severa devido
à DDMVM que originou IC esquerda. Concluíram que quase todos os cães tinham um sopro cardíaco
moderado a muito grave, ou seja, 53% tinham um sopro cardíaco grau V/VI enquanto 30% tinham um
grau IV/VI e 10% um sopro cardíaco grau III/VI (Brown et al., 2005).
Contudo, mesmo que os resultados da auscultação possam ser sugestivos, o clínico deve
contar com o apoio de dados da anamnese, sinais clínicos, sinais ecocardiográficos e radiológicos
para determinar o significado hemodinâmico da regurgitação (Olsen et al., 2010).
Com a progressão da DDMVM, muitas vezes, tende a desenvolver-se IC direita, como uma
consequência da hipertensão pulmonar ou de taquiarritmias. Nestes cães, na palpação abdominal é
comum notar-se uma onda de líquido (compatível com ascite), hepatomegália e/ou esplenomagália
(Olsen et al., 2010).
Na presença de IC o pulso pode ser fraco e sofrer alterações do ritmo. Se ocorrer
tamponamento, devido a ruptura do átrio esquerdo e hemorragia pericárdica, o pulso femoral
apresenta-se fraco (Ware, 2009a).
Em IC direita grave pode estar presente pulso jugular (Olsen et al., 2010, Ware, 2009a).
3.6.4. Radiográfica torácica
As radiografias torácicas são essenciais para o diagnóstico de doenças cardiovasculares
(Rush, 2009), sendo muitas vezes cruciais para determinar a gravidade da doença (Kittleson, 2010,
Ware, 2009a). É importante ter em conta que a avaliação radiográfica depende do tamanho do
ventrículo esquerdo, do tamanho do ventrículo direito, da conformação do tórax do cão, da fase da
respiração e da posição do coração no tórax (Kittleson, 2010).
A radiologia torácica é utilizada para avaliar a suspeita de cardiomegália em cães (Hansson et
al., 2005). Um dos métodos utilizados para avaliar a cardiomegália é através da medição do índice
cardíaco vertebral (ICV) (Buchanan et al., 1995). Este índice é estimado pela soma do comprimento e
da largura do coração traduzido em unidades de comprimento total de vértebras torácicas (v). Com
base na avaliação de 100 cães clinicamente normais de várias raças, a média foi de 9,7±0,5 v
(Hansson et al., 2005). O ICV é um índice indicativo da severidade da doença cardíaca (Oyama et al.,
2008b). Desta forma, Hansson et al., (2005), demonstraram que 26 cães classificados com um ICV
entre 11,2 e 12,4 apresentavam uma silhueta cardíaca aumentada de forma leve a moderada
(Hansson et al., 2005). Segundo Oyama et al., (2008b), os sinais de ICC geralmente são apenas
observados em canídeos com um ICV ≥ 11,5 (Oyama et al., 2008b).
23
Desta forma, os primeiros achados na radiografia torácica são uma distensão leve do
ventrículo e átrio esquerdo, que podem ser melhor observados na vista dorsoventral (DV), na
localização das 2-3 horas (Rush, 2009). Contudo, o aumento do ventrículo esquerdo é geralmente
mais difícil de avaliar (Kittleson, 2010).
Em todos os cães com RM, o tamanho radiográfico do átrio esquerdo deve ser avaliado com
precaução para avaliar a fase da doença. O átrio esquerdo aumenta de forma considerável com a RM
(figura 4). Em cães com doença leve a moderada, pode verificar-se um aumento do átrio esquerdo
ligeiro a moderado. Cães com RM grave crónica, geralmente têm evidência radiográfica do aumento
atrial esquerdo grave. Estes costumam apresentar edema pulmonar, por isso, é importante avaliar,
também, os pulmões (Kittleson, 2010). O aumento do átrio e ventrículo esquerdo elevam a traqueia e
a carina na projecção lateral, com uma diminuição do ângulo entre a traqueia e a coluna torácica
(figura 4) (Rush, 2009).
Figura 4: Radiografia torácica latero-lateral direita com aumento do átrio esquerdo.
Fonte: Gentilmente cedida pelo Dr. Luís Lobo (Hospital Veterinário do Porto).
Por definição, os cães com RM que têm ICC, têm edema pulmonar. A presença de edema
pulmonar moderado a grave é facilmente diagnosticado. No entanto, o edema pulmonar leve é
frequentemente difícil de diagnosticar (Kittleson, 2010). O início de edema pulmonar é visto como um
aumento difuso na densidade intersticial na região hilar ou caudal, progredindo para perihilar
e broncograma, com o aparecimento de edema alveolar cardiogénico (figura 5) (Rush, 2009). Em
muitos casos, o edema pulmonar como resultado da DDMVM ocorre em cães mais velhos que têm
alterações crónicas do parênquima pulmonar (Kittleson, 2010).
24
Figura 5: Radiografia torácica com edema pulmonar cardiogénico.
Fonte: Gentilmente cedida pelo Dr. Luís Lobo (Hospital Veterinário do Porto).
A bronquite crónica também é comum em muitos cães com doenças cardiovasculares e,
ocasionalmente, pode ser reconhecida pela presença de padrão brônquico grave ou bronquiectasia
(Rush, 2009). Na maioria dos cães, a obtenção de uma radiografia adequada, em fase inspiratória é
difícil. Consequentemente, quando se avalia o edema pulmonar leve nos campos pulmonares
caudodorsais, que aumentam a densidade intersticial, deve-se ter em conta que pode ser devido a
mudanças relacionadas à idade e à fase expiratória. Nesta situação, pode ser útil examinar o
tamanho das veias pulmonares (Kittleson, 2010). Estas podem ser melhor avaliadas na zona cranial
da vista lateral. A distensão das veias pulmonares (e artérias nos casos mais graves) pode, também,
ser identificada nos lobos pulmonares caudais na projecção DV ou ventrodorsal (Rush, 2009).
É importante referir que sempre que não se conseguir confirmar a presença de edema, o
proprietário deve ser instruído sobre como contar a frequência respiratória do cão quando ele está em
repouso e num ambiente fresco. Num cão normal a frequência respiratória em repouso é geralmente
10 a 20 respirações por minuto (rpm), enquanto que num cão com edema pulmonar é superior a 30
rpm (Kittleson, 2010).
Os cães com RM grave secundária à ruptura aguda das cordas tendinosas, no entanto,
podem não manifestar um aumento do átrio esquerdo. Por outro lado, alguns cães com doenças
crónicas e com RM severa têm um átrio esquerdo aumentado e complacente, capaz de acomodar o
volumoso fluxo sem um aumento marcado na pressão. Nestes casos, apresentam um aumento
muito significativo do átrio esquerdo sem edema pulmonar (figura 6) (Kittleson, 2010).
25
Figura 6: Radiografia torácica latero-lateral direita com aumento muito significativo do átrio
esquerdo.
Fonte: Gentilmente cedida pelo Dr. Luís Lobo (Hospital Veterinário do Porto).
Assim, as radiografias torácicas são particularmente úteis para a determinação da fase da
doença, demonstrando a presença ou ausência de cardiomegália e a presença ou ausência de IC
esquerda (Boswood, 2008). Estas são recomendadas a todos os pacientes para avaliar o significado
da hemodinâmica do sopro e também para a obtenção da linha de base do paciente para futuras
avaliações da eficácia do tratamento e exclusão de outras patologias (Rush, 2009, Atkins et al.,
2009).
3.6.5. Electrocadiograma
Os achados eletrocardiográficos em canídeos com DDMVM variam de um traçado normal a
alterações na frequência, no ritmo ou na configuração dos complexos. Com a excepção de
documentar e classificar a presença de arritmia, o electrocardiograma (ECG) é de uso limitado no
diagnóstico e tratamento de DDMVM. O ECG é um indicador sensível de hipertrofia cardíaca mas não
detecta IC ou edema pulmonar (Olsen et al., 2010).
Numa fase inicial de DDMVM é frequente a arritmia sinusal, enquanto que na presença de IC
é comum a presença de taquicardia sinusal (Haggstrom et al., 1996a).
No entanto, é provável observar-se a presença de p mitral (P> 0,04 segundos), ou seja, as
ondas P nas derivações II, III e aVF são largas (aumentadas na duração), indicando a presença de
distensão do átrio esquerdo (Tilley, 1992). A média do eixo eléctrico, muitas vezes, permanece dentro
dos valores de referência em toda a progressão da doença (Abbott, 2008). Raramente observa-se P
pulmonar (P> 0,4 mV). Esta é mais frequente em cães com doença respiratória concomitante (Rush,
2009).
Nos
casos
de
aumento
ventricular
esquerdo
significativo,
os
complexos
QRS
podem estar aumentados de duração e a onda R pode apresentar-se aumentada na amplitude na
derivação II (R> 2,5 a 3 mV), mas o primeiro em geral é um critério mais fiável para detectar
hipertrofia ventricular esquerda (Olsen et al., 2010).
26
A elevação ou depressão do segmento ST, que pode resultar de lesão do miocárdio,
isquemia ou hipóxia e pode ser evidente em alguns cães com hipertrofia ventricular esquerda (Rush,
2009).
Complexos prematuros supraventriculares são comuns em DDMVM, embora, na maioria dos
casos, este achado seja de pouco significado hemodinâmico (Olsen et al., 2010).
As arritmias em DDMVM podem ser, na maioria das vezes, taquiarritmias supraventriculares
que reflectem dilatação atrial. Pode desenvolver-se ocasionalmente fibrilhação atrial, o que
geralmente é indicativo de doença avançada, com dilatação atrial marcada (Rush, 2009). As arritmias
ventriculares (complexos ventriculares prematuros) podem-se desenvolver em associação com a
dilatação ventricular esquerda e fibrose miocárdica (Abbott, 2008).
A dissociação atrioventricular, extra-sístoles ventriculares e taquicardia ventricular, são
menos comuns. Estas arritmias são mais frequentes em casos que evoluíram e, portanto, muitas
vezes indicam um prognóstico reservado (Olsen et al., 2010). Os complexos ventriculares prematuros
são raros em cães de raça pequena, no entanto são mais comuns em cães de raça grande (Borgarelli
et al., 2004).
3.6.6. Ecocardiografia
A ecocardiografia pode identificar lesão valvular, confirmar a presença de RM, documentar a
remodelação cardíaca, estimar as pressões intracardíacas e quantificar a função sistólica do
ventrículo esquerdo (Bonagura et al., 2009). Assim, este é um método útil para diagnosticar a
presença de DDMVM e, posteriormente, monitorizar a sua evolução, contudo, não permite
diagnosticar a presença de IC (Olsen et al., 2010).
É raro, mesmo em casos graves de DDMVM, a confirmação da presença da RM pela
detecção de encerramento incompleto das cúspides. Em vez disso, a RM deve ser detectada e
quantificada por Doppler espectral ou fluxo de cores (Pedersen et al., 1999a).
3.6.6.1 Modo Bidimensional
O modo bidimensional (2D) permite avaliar a anatomia da válvula mitral e identificar
espessamento e prolapso da cúspide para o átrio esquerdo (Pedersen et al., 1999b, Pedersen et al.,
1995).
As janelas paraesternal direita e apical esquerda (vista de 4 câmaras) fornecem as
informações mais úteis sobre a insuficiência mitral, uma vez que permitem uma fácil visualização da
válvula mitral (figura 7 e 8). Na DDMVM as cúspides aparecem espessadas e nodulares, no entanto,
estas alterações não são tão evidentes em cães de raça grande. A espessura das cúspides pode ser
medida e correlacionada com a gravidade da doença (Porciello, 2009, Pedersen et al., 1995). Com a
progressão da doença, as alterações degenerativas tornam-se mais proeminentes e as cúspides têm
muitas vezes uma aparência irregular, com maior espessamento na ponta (Olsen et al., 2010).
27
Figura 7: Janela apical esquerda 4 câmaras com
espessamento das cúspides.
Fonte: Gentilmente cedida pelo Dr. Luís Lobo (Hospital
Veterinário do Porto).
Figura 8: Janela paraestrenal direita eixo longo
com espessamento da cúspide.
Fonte: Gentilmente cedida pelo Dr. Luís Lobo
(Hospital Veterinário do Porto).
Nos casos com cúspides insuficientes, o grau de deslocamento está relacionado com a
gravidade da RM (Olsen et al., 1999a, Pedersen et al., 1999b, Pedersen et al., 1995).
As medidas ecocardiográficas devem ser realizadas em diástole, quando as cúspides se
encontram relaxadas (Porciello, 2009). Quando existe insuficiência, o exame de válvulas em sístole
evidencia, muitas vezes, a deficiente coaptação. Um exame rigoroso da válvula mitral pode permitir a
diferenciação de etiologias degenerativas e infecciosas. Contudo esta diferenciação é subjectiva e
exige experiência para distinguir as vegetações de nódulos degenerativos sendo, por vezes,
impossível (Porciello, 2009).
É importante examinar a válvula por completo visto que podem ser várias as lesões. Pode ser
identificado um espessamento das cordas, assim como um prolapso ou um “movimento de bandeira”
da cúspide. O “movimento de bandeira” da cúspide é quando o bordo da cúspide ou, em casos
graves, a cúspide completa, move-se para o átrio esquerdo na sístole. Na presença de “movimento
de bandeira” pode suspeitar-se de ruptura de uma corda tendinosa (Jacobs et al., 1995). Esta pode
ser vista, em muitos casos, como uma estrutura linear hiperecogénica ligada à cúspide da válvula e
com um movimento semelhante a um chicote, movendo-se do ventrículo esquerdo na diástole para o
átrio esquerdo na sístole ventricular. O prolapso da cúspide pode ser observado frequentemente na
sístole como uma convexidade no meio da válvula dirigida para o átrio (Porciello, 2009).
Alguns investigadores têm conseguido obter medidas objectivas do grau de prolapso e têm
relacionado o grau de prolapso com a fase e a taxa de progressão da doença valvular (Porciello,
2009).
O átrio esquerdo é uma estrutura importante para avaliar a RM, uma vez que a sua dimensão
reflecte a gravidade da doença. Embora o átrio esquerdo possa ser analisado a partir de uma janela
paraesternal esquerda eixo longo e de uma vista apical esquerda de quatro câmaras, o melhor ponto
de vista é na janela paraesternal direita de eixo curto, com a visualização raiz da aorta e do corpo do
átrio esquerdo em simultâneo, e tendo em vista a aurícula. A informação mais útil a partir desta vista
28
é o tamanho do átrio esquerdo, porque pode ser comparado com o tamanho da raiz da aorta
(rácio AE/Ao), que é relativamente constante com o peso do cão (Olsen et al., 2010, Porciello, 2009).
O intervalo normal, em 2D, do rácio AE/Ao é de 0,84 a 1,27 em Cavalier King Charles
Spaniel e 0,86 a 1,59 noutras raças (Hansson et al., 2002, Rishniw et al., 2000). Assim, globalmente,
em modo 2D, um rácio AE/Ao maior que 1,5 representa um átrio esquerdo aumentado em todas as
raças, podendo esse limite ser presumivelmente mais baixo em algumas raças específicas (Olsen et
al., 2010). Os casos de DDMVM com RM ligeira, podem não apresentar sinais ecocardiográficos
compatíveis com o aumento do átrio esquerdo. No entanto, com a progressão da DDMVM observa-se
um aumentando do átrio esquerdo e em cães com IC frequentemente o rácio AE/Ao é superior a 2
(figura 9) (Haggstrom et al., 1994).
Figura 7: Janela paraesternal direita vista eixo curto com rácio AE/Ao de 2.6
Fonte: Gentilmente cedida pelo Dr. Luís Lobo (Hospital Veterinário do Porto).
O aumento do ventrículo e do átrio esquerdo depende da gravidade e da cronicidade da
insuficiência. A insuficiência hiper-aguda grave não manifesta aumento, porque não houve tempo
suficiente para a hipertrofia, apesar do desenvolvimento de ICC (Porciello, 2009).
Em cães com DDMVM, as paredes ventriculares apresentam espessura normal e a
contractilidade aparece exagerada, a não ser que exista insuficiência do miocárdio (Porciello, 2009).
Se existir hipertensão pulmonar secundária, o ventrículo direito pode aparecer aumentado
apesar da válvula tricúspide se apresentar normal. Além disso, uma vez que muitos cães com
DDMVM podem apresentar doença da válvula tricúspide concomitante, a válvula tricúspide pode
apresentar-se alterada e o átrio e o ventrículo direito podem estar aumentados (Porciello, 2009).
3.6.6.2. Modo M
A avaliação do tamanho e do movimento do ventrículo esquerdo é importante em casos de
RM e as medições ecocardiográficas são geralmente obtidas em modo M (Olsen et al., 2010).
Na janela paraesternal direita (vista eixo longo ou eixo curto), podem ser medidas as
dimensões do ventrículo e do átrio esquerdo em sístole e diástole, a espessura da parede livre e
septal e a fracção de encurtamento (Porciello, 2009).
29
Para visualizar a válvula mitral, o cursor de modo M deve ser deslocado no sentido do átrio
esquerdo, até que ambas as cúspides valvulares sejam visualizadas. Se o tracto de saída ventricular
esquerdo surgir na imagem, isto significa que o cursor foi movido de forma exagerada, devendo ser
movido ligeiramente no sentido apical. O ponto de máxima abertura valvular no início da diástole é
chamado de ponto E (abertura diastólica precoce) e o ponto que representa o encerramento
diastólico precoce é denominado ponto F. Este ponto precede a sístole atrial. Juntos, estes dois
pontos criam uma linha designada de declive E-F, que representa o equilíbrio de pressões entre o
átrio esquerdo e o ventrículo esquerdo. Na DDMVM, o declive E-F aparece frequentemente
exagerada devido à rápida desaceleração do fluxo na protodiástole (Porciello, 2009).
A função ventricular esquerda pode ser examinada na janela paraesternal direita. Um
ventrículo normal ou hipercinético costuma ser observado com insuficiência mitral primária (isto é,
função sistólica preservada), dependendo da gravidade da doença. Assim, observa-se um diâmetro
telessistólico normal e um diâmetro telediastólico aumentado e, consequentemente, uma fracção de
encurtamento (FE) também aumentada. É esperada uma FE > 45%, com uma função sistólica
preservada, em DDMVM moderada a grave (Sisson et al., 1999, Porciello, 2009, Kittleson et al.,
1984).
Em DDMVM grave com contractilidade preservada, o septo adopta uma configuração
semelhante aos dentes de uma serra quando a frequência cardíaca se encontra elevada (Porciello,
2009). No entanto, em casos avançados, a presença de um aumento da dimensão telessistólica e
uma FE normal ou reduzida indicam insuficiência miocárdica (Sisson et al., 1999, Porciello, 2009,
Kittleson et al., 1984).
No desenvolvimento agudo da insuficiência mitral moderada a grave, as dimensões
diastólicas são frequentemente normais. Um aumento da fracção de encurtamento ocorre devido a
uma diminuição súbita da pós-carga e aumento do tónus simpático (Porciello, 2009).
O diâmetro telessistólico pode aumentar em cães de raça pequena com DDMVM em fase
final. Contudo, este aumento é mais comum em cães de raça grande que apresentam IC e RM grave,
mas com uma fracção de encurtamento normal ou ligeiramente aumentada (Kittleson, 2010, Olsen et
al., 2010, Porciello, 2009, Kittleson et al., 1984). No entanto, Borgarelli et al., (2007) verificaram que
tanto os cães de raça pequena como os cães de raça grande afectados com DDMVM e IC moderada
possuíam algum grau de disfunção sistólica (Borgarelli et al., 2007). Os canídeos de raça pequena e
grande com DDMVM, as cúspides da válvula mitral podem ou não surgir gravemente afectadas, no
entanto, muitas vezes os canídeos de raça grande parecem ser menos afectados (Porciello, 2009).
Em cães de raça grande com RM e insuficiência miocárdica com fracção de encurtamento normal ou
levemente diminuída pode ser questionada a presença de cardiomiopatia dilatada. Tem sido sugerido
que estes cães podem, na verdade sofrer de displasia congénita mitral em vez de degeneração
mixomatosa (Kittleson, 2010). Outros autores sugerem que a função miocárdica é influenciada pelo
grau de arteriosclerose intramiocárdica, atrofia do miocárdio e fibrose que, juntamente com diferentes
graus de alteração mixomatosa valvular leva à IC (Falk et al., 2006).
30
Assim, nas raças grandes é importante diferenciar insuficiência mitral primária com
insuficiência do miocárdio de cardiomiopatia dilatada primária com insuficiência mitral secundária. Isto
pode ser difícil em clínicos inexperientes (Porciello, 2009).
O valor normal do diâmetro do átrio esquerdo em comparação com a raiz da aorta (AE /Ao),
em modo M é entre 0,8 a 1,2. O método de medição em modo M é o método mais tradicional, no
entanto, a dimensão do átrio esquerdo medido não é o maior que pode ser obtido, uma vez que mede
o diâmetro da aurícula esquerda e subestima o diâmetro do corpo do átrio esquerdo. Em cães com
RM, o diâmetro do corpo do átrio esquerdo pode ser consideravelmente maior do que a aurícula
esquerda (Hansson et al., 2002).
3.6.6.3. Doppler espectral
O doppler espectral pode ser usado para identificar o jacto regurgitante quando o doppler a
cores não está disponível. Além disso, o doppler espectral permite obter a velocidade do jacto
regurgitante e o traçado do tempo versus velocidade pode ajudar na estimativa do volume
regurgitante (Olsen et al., 2010).
O ideal é que o fluxo regurgitante esteja alinhado com o feixe de ultra-som o que acontece na
janela apical esquerda, vista de quatro câmaras. Uma vez que a direcção do fluxo depende da
orientação do orifício regurgitante, que por sua vez depende da morfologia da cúspide, outros pontos
de vista também podem dar um bom alinhamento (Olsen et al., 2010).
Através do doppler pulsátil, na janela apical esquerda vista de quatro câmaras, com o cursor
dentro do ventrículo, pode avaliar-se o fluxo diastólico. Há um aumento da velocidade da onda E com
o aumento da gravidade da doença. Tanto a aceleração como a desaceleração do enchimento
protodiastólico (curvas da onda E) apresentam-se aumentadas. Ao colocar o cursor no átrio
esquerdo, é detectado o fluxo turbulento de alta velocidade. Pode ser necessário procurar o jacto se
este for excêntrico (Porciello, 2009).
Com o doppler contínuo, na janela apical esquerda, é possível medir a velocidade máxima do
jacto regurgitante. Normalmente, os cães com DDMVM sem insuficiência miocárdica apresentam
uma velocidade de jacto regurgitante de aproximadamente 5-6 m/s (Kittleson, 2010). Contudo, a
velocidade pode ser reduzida se existir insuficiência miocárdica grave e aumento marcado da
pressão atrial esquerda ou aumentada em indivíduos com hipertensão arterial sistémica (Olsen et al.,
2010).
3.6.6.4. Doppler a cores
O doppler a cores é o método mais fácil para confirmar a presença e tamanho da RM,
independentemente da etiologia, em quase todas as vistas e permite comparar o tamanho da RM
com o tamanho do átrio esquerdo (Olsen et al., 2010, Porciello, 2009). Os pequenos jactos nas
proximidades da válvula mitral, não devem ser interpretados como significativos em cães sem
31
qualquer outras alterações valvulares, uma vez que a regurgitação pode muitas vezes ser detectada,
de forma ocasional, em cães normais (Nakayama et al., 1994).
A regurgitação patológica pode ser avaliada semi-quantitativamente medindo o tamanho do
jacto com fluxo a cores dentro do átrio (Cooper et al., 1989, Helmcke et al., 1987). A janela
paraesternal direita, vista de eixo longo, permite, muitas vezes, a visualização ideal da regurgitação.
Pode-se observar um jacto com padrão em mosaico, de duração variável, estendendo-se por uma
distância variável, no átrio esquerdo (figura 10) (Porciello, 2009).
Figura 8: Janela paraesternal direita, vista eixo longo, com regurgitação mitral.
Fonte: Gentilmente cedida pelo Dr. Luís Lobo (Hospital Veterinário do Porto)
A direcção do jacto pode ser variável, embora, na maioria das vezes se encontrar dirigido
para o meio do átrio ou ao longo da parede posterior atrial. Por vezes a direcção do jacto explica
alguma incongruência à auscultação, uma vez que jactos direccionados para a parede atrial lateral
são frequentemente mais audíveis, que jactos da mesma dimensão mas direccionados para o septo
(Porciello, 2009).
Se o jacto ocupar menos de 20% do átrio é considerado insuficiência leve, se ocupar de 20 a
50% da área atrial é considerado representar insuficiência moderada. Quando mais do que 50% do
átrio é preenchido pelo fluxo de regurgitação, considera-se insuficiência valvular grave. Este método
usa o maior jacto regurgitante encontrado em qualquer plano. Em casos de insuficiência mais
pronunciada, o jacto atinge muitas vezes a parede dorsal do átrio (Porciello, 2009, Helmcke et al.,
1987).
Outra forma de quantificar a fracção regurgitante pode ser recorrendo ao uso da área de
superfície de isovelocidade proximal (PISA) em cães com a RM (Gouni et al., 2007, Doiguchi et al.,
2000, Kittleson et al., 2003). Em RM, o fluxo de sangue converge para o lado ventricular no orifício da
válvula mitral antes de passar o orifício regurgitante, e esta área é caracterizada pelo doppler a cores
como um hemisfério. Com base nos valores do raio do hemisfério, a velocidade de graduação gráfica,
a velocidade máxima do jacto regurgitante, o tempo integral da velocidade do fluxo regurgitante (os
dois últimos são obtidos a partir de medições doppler espectral) e o volume regurgitante podem ser
calculados. A fracção regurgitante é obtida dividindo-se o volume regurgitante pela soma dos volume
32
de regurgitação e de ejecção. Embora este método apresente vantagens significativas em
comparação com outros métodos de medição da fracção regurgitante, este também apresenta várias
limitações práticas impedindo que este seja facilmente aplicável em todos os casos de RM (Olsen et
al., 2010).
A fracção regurgitante com valores moderados a severos em cães com RM indica que estes
podem ejectar mais de 75% do volume de ejecção total para o átrio esquerdo (Olsen et al., 2010).
3.6.7. Hematologia
Os exames laboratoriais de rotina (hematócrito, proteínas totais, creatinina sérica e urianálise)
são indicados em todos os pacientes (Atkins et al., 2009).
As análises de sangue de rotina e bioquímica séricas são úteis para detectar alguma doença
concomitante ou consequências secundárias da DDMVM (por exemplo, azotemia pré-renal,
desequilíbrio electrolítico, anemia) e para orientar nas decisões terapêuticas.
Geralmente, a
hematologia e painel bioquímico são normais em casos leves de DDMVM (Hägsgström, 2010).
3.6.8. Pressão arterial
A aferição da pressão arterial é recomendada em todos os pacientes (Atkins et al., 2009),
devendo esta ser medida para identificar cães com alterações de pressões, como por exemplo
canídeos com hipertensão arterial sistémica. A hipotensão, manifesta-se com sinais de baixo débito,
podendo ocorrer devido a arritmias, disfunção sistólica secundária, terapia vasodilatadora excessiva
ou excesso de diurese (Hägsgström, 2010).
3.7. Classificação da Insuficiência Cardíaca
A IC é um termo geral que descreve uma síndrome clínica que pode ser causada por uma
variedade de doenças cardíacas específicas, incluindo a DDMVM. A IC é caracterizada por
alterações cardíacas, hemodinâmicas, renais e hormonais (Atkins et al., 2009).
Os sistemas de classificação funcional para a IC mais familiar para os médicos veterinários
são New York Heart Association (NYHA) modificada (quadro 4) e International Small Animal Cardiac
Health Council (quadro 5). Estes sistemas de classificação funcionais foram projectados para fornecer
informação para comparação dos sinais clínicos de pacientes com IC (Ware, 2009a, Atkins et al.,
2009, Griffiths, 2010). Estes variam nas suas classificações, mas ambos baseiam-se em regimes de
avaliação semi-quantitativa para avaliar a gravidade dos sinais clínicos de um paciente. Esta
classificação ajuda na instrução de protocolos terapêuticos e constitui uma base para a estratificação
dos pacientes (Atkins et al., 2009).
33
Quadro 4: Classificação da IC de acordo com a NYHA modificada.
Fonte: Adaptado de Ware (2009).
Classificação da IC segundo NYHA modificada
Classes
Sinais Clínicos
I
Presença de doença cardíaca
Sem sinais de IC ou de intolerância ao exercício (assintomático)
Cardiomegália ausente a mínima
II
Sinais de doença cardíaca evidentes
Intolerância ao exercício
Cardiomegália evidente à radiografia
III
Sinais de IC durante actividade física normal ou apenas nocturnos (ex. tosse e
ortopneia)
Cardiomegália significativa à radiografia
Edema pulmonar ou efusão pleural/ascite
IV
IC severa com sinais clínicos à mínima actividade física e mesmo em repouso
Sinais radiográficos marcantes de ICC e cardiomegália
Legenda: IC, insuficiência cardíaca; ICC, insuficiência cardíaca congestiva
Quadro 5: Classificação da IC de acordo com a ISACHC.
Fonte: Adaptado de Ware (2009).
Classificação da IC segundo ISACHC
Classe
I -Assintomático;
-Ao exame físico (sopro cardíaco);
Subclasses
Classe Ia – cardiomegália ausente ou mínima
Classe Ib – cardiomegália presente
-Ausência de sinais clínicos.
II -IC ligeira a moderada
-Intolerância ao exercício, tosse, dispneia e
O tratamento é necessário, nesta fase, mas é possível em
casa.
ascite.
III -IC severa
-Dispneia severa, ascite e hipoperfusão em
Classe IIIa – Tratamento em casa é possível.
Classe IIIb – Hospitalização é necessária.
repouso.
Os sistemas de classificação funcional compartilham um problema comum, uma vez que se
baseiam em avaliações relativamente subjectivas de sinais clínicos que podem mudar com frequência
e de forma dramática durante curtos períodos de tempo. Além disso, os tratamentos não podem
diferir substancialmente entre as classes funcionais (Atkins et al., 2009).
Para classificar os doentes de uma forma mais objectiva e para complementar o sistema de
classificação actualmente disponível, o painel de consenso da especialidade de cardiologia do
American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) desenvolveu um conjunto de orientações
para o diagnóstico e tratamento de DDMVM. Este novo sistema de classificação (quadro 6) está
34
planeado para ajudar a identificar e a tratar DDMVM, utilizando uma metodologia semelhante à já
usada para doentes oncológicos (Atkins et al., 2009).
Quadro 6: Classificação segundo painel de consenso da especialidade de cardiologia do ACVIM.
Fonte: Adaptado de Borgarelli (2010).
Sistema de Classificação de cães afectados com DDMVM
Fase
Classificação
A
Cães com risco elevado de desenvolver DDMVM mas sem alteração estrutural identificável (ou
seja, King Charles Spaniel, Dachsunds)
B1
Cães com DDMVM (por exemplo, sopro cardíaco típico de RM), que nunca desenvolveram
sinais clínicos e sem evidência radiológica ou ecocardiográfica de remodelação cardíaca.
B2
Cães com DDMVM, que nunca desenvolveram sinais clínicos, mas têm evidência radiográfica
ou ecocardiográfica do remodelação cardíaca (ou seja, aumento do coração do lado esquerdo)
C
Cães com DDMVM, com presença de sinais clínicos relatados no passado ou actuais de IC
associada à remodelação cardíaca estrutural (cães que apresentem IC pela primeira vez podem
apresentar sinais clínicos severos e podem requerer hospitalização)
D
Cães em fase final de DDMVM e IC refractária à terapia padrão (ou seja, furosemida, IECA,
pimobendan ± espironolactona )
Legenda: DDMVM, doença degenerativa mixomatosa da válvula mitral; IECA, inibidores da enzima conversora de
angiotensina; RM; regurgitação mitral; IC, insuficiência cardíaca.
O diagnóstico da doença/insuficiência cardíaca segundo o painel do consenso ACVIM
encontra-se de forma resumida no anexo IV (Atkins et al., 2009).
3.8. Biomarcadores cardíacos
De acordo com o Instituto Nacional de Saúde, um biomarcador é uma molécula que é
objectivamente medida e avaliada como um indicador de processos biológicos normais, processos
patológicos ou que surge em resposta a uma intervenção terapêutica (Atkinson et al., 2001). Assim, é
uma substância elaborada por um tecido específico que pode ser detectada em circulação (Oyama et
al., 2008a).
Estabeleceram-se três critérios a serem preenchidos por um biomarcador para ser
considerado clinicamente útil. Primeiro, o clínico deve ter disponíveis medidas repetidas e precisas a
um custo razoável e obtidos num curto período de tempo. Em segundo, o biomarcador deve fornecer
informação que não é disponibilizada pela avaliação clínica já realizada e, finalmente, a capacidade
de o conhecimento da medição justificar uma decisão médica (Morrow et al., 2007).
Apesar de existirem pelo menos 40 biomarcadores cardíacos identificados até o momento, os
importantes de realçar são os que se aproximam do cumprimento dos três critérios supracitados
(Prošek et al., 2010, Braunwald, 2008).
Os biomarcadores cardíacos poderão ser essenciais no futuro da medicina veterinária
(Morrow et al., 2007).
35
Segundo Lee et al., (2009), foram avaliados em 38 cães (15 cães saudáveis e 23 com
DDMVM) os níveis de expressão do gene ligado à recaptação de cálcio do retículo sarcoplasmático,
entre eles SERCA2a , PLN e HAX -1. Estes foram avaliados em sangue periférico em todos os
animais. Os níveis de expressão de RNAm de PLN e HAX-1 reduziram em cães com
DDMVM moderada a severa, o que levou à conclusão que o PLN e o HAX-1 podem ser potenciais
biomarcadores para a IC causada por DDMVM (Lee et al., 2009).
Nos últimos dez anos, os biomarcadores cardíacos, principalmente a troponina cardíaca e os
péptidos natriuréticos, conquistaram uma presença constante tanto no diagnóstico como na
monitorização do paciente humano com doença cardíaca. A investigação veterinária forneceu novas
perspectivas para a utilização destes biomarcadores cardíacos sanguíneos em pacientes felinos e
caninos (Oyama et al., 2008a). Para que tenha utilização clínica, devem ser libertados em relação a
um determinado processo patológico e fornecer informação que diga respeito à presença, severidade
e prognóstico da doença. A troponina cardíaca e os péptidos natriuréticos parecem proporcionar
informação útil nos casos de doença cardíaca canina (Oyama et al., 2008a). Muitos biomarcadores,
especialmente os PN que estão envolvidos na remodelação cardíaca e no volume de hemostase
podem também ser úteis na detecção de cães com risco de IC (Prošek et al., 2010).
Deste modo, os biomarcadores podem fornecer informação prognóstica que não pode ser
obtida através de métodos tradicionais de análise, como a ecocardiografia (Ljungvall et al., 2010).
3.8.1.Troponina
3.8.1.1. Biologia da troponina
As troponinas são proteínas reguladoras que fazem parte do sistema contráctil do tecido
muscular esquelético e cardíaco. A actina e a tropomiosina são proteínas presentes nos filamentos
finos das miofibrilhas. Estas são essenciais para a regulação da contracção muscular mediada
pelo cálcio (Wells et al., 2008).
O complexo troponina é composto por três subunidades: a troponina C (elemento de ligação
ao cálcio), troponina I (elemento inibitório da tropomiosina) e troponina T (elemento de ligação da
troponina), e, juntos, ajudam a regular o acoplamento excitação - contracção das proteínas do
sarcómero (Solaro et al., 2008) (figura 11). Desta forma, a ligação do cálcio à troponina C desloca a
troponina I e provoca uma mudança conformacional na tropomiosina para que esta não interfira com
a ligação miosina/actina e a contracção muscular possa ocorrer (Wells et al., 2008).
No interior dos filamentos, os dímeros de tropomiosina formam uma cadeia contínua ao longo
do sulco da hélice de actina. O complexo troponina encontra-se em intervalos regulares ao longo do
filamento. A tropomiosina actua bloqueando os locais de ligação da miosina na actina. Cada proteína
de troponina tem funções especificas que regulam a contracção muscular (Wells et al., 2008).
36
Figura 9: Esquema ilustrativo da Troponina.
Fonte: http://www.google.pt/imgres?imgurl=http://lbcd.icb.ufmg.br/prodabi4/grupos/grupo1/figuras/actinatroponina.jpg&imgrefurl=http://lbcd.icb.ufmg.br/prodabi4/grupos/grupo1/actina-tropomiosina.htm
É importante referir que para cada tipo de troponina existe uma isoforma específica (Filatov et
al., 1999).
A troponina C (TnC) está presente em duas isoformas. Uma isoforma está presente em
fibras de contracção rápida do músculo e a outra nas fibras musculares de contracção lenta e no
coração. A homologia entre a isoforma cardíaca (cTnC) e uma das isoformas do músculo esquelético
reduz a especificidade da cTnC e, portanto, limita a sua utilidade diagnóstica na doença cardíaca
(Schreier et al., 1990).
Existem várias isoformas de troponina T (TnT) no músculo esquelético. No tecido cardíaco
humano existem quatro isoformas, três expressam-se no tecido fetal e apenas uma no coração de
indivíduos adultos. As isoformas fetais podem ser re-expressas durante a insuficiência cardíaca ou na
presença de lesão do músculo esquelético (Filatov et al., 1999).
Relativamente à troponina I (TnI) existem três isoformas, pelo que duas estão presentes no
músculo esquelético e apenas uma está presente no músculo cardíaco. Quando consideradas todas
as isoformas, a isoforma cardíaca (cTnI) é a maior (Wells et al., 2008). Ao contrário da troponina T
cardíaca (cTnT), a cTnI não é expressa no músculo esquelético durante o desenvolvimento fetal, nem
após a lesão e regeneração do músculo esquelético em adultos, o que a torna mais específica de
lesão cardíaca (Wells et al., 2008).
3.8.1.2. Troponina cardíaca
A cTnI é a componente inibitória que previne a interacção entre a actina e a miosina até que
a cTnC se ligue aos iões de cálcio. As lesões no sarcómero causam a separação do cTnI da actina e
a subsequente destruição da membrana celular que permite a libertação de cTnI para a circulação
geral. Deste modo, um nível elevado de cTnI detectado no soro ou no plasma é considerado ser um
indicador altamente sensível e específico de lesão e necrose celular miocárdica (Oyama et al.,
2008a).
A troponina cardíaca (cTn) está fortemente ligada a filamentos de actina do sarcómero, e na
ausência de lesão cardíaca, as concentrações circulantes de cTnI em indivíduos saudáveis são
baixas (O'brien et al., 2006, Adin et al., 2005, O'brien et al., 1997a).
37
A cTnI intramiocárdica livre no citoplasma é responsável por cerca de 2-4% do total de cTnI.
Esta pode ser libertada sem evidência histológica de lesão das células miocárdicas (Adin et al.,
2005). Desta forma, a concentração de cTn em circulação é um equilíbrio entre a libertação do
miocárdio para a circulação e a degradação por proteases séricas, e, como a maioria das proteínas
com pesos moleculares acima de 20 kDa, a depuração ocorre em órgãos com uma elevada taxa
metabólica, como o fígado, os rins e no sistema reticuloendotelial (Goldmann et al., 2001, Oyama et
al., 2004a). A lesão e a desintegração do sarcómero cardíaco provoca a libertação da cTnI para o
citoplasma e seguidamente para o espaço intersticial (O'brien et al., 1997a). A drenagem linfática
cardíaca tem como função limpar as concentrações de cTnI, mas quando sobrecarregada, ocorre
infiltração na circulação geral (Oyama et al., 2004a). A semi-vida sérica de cTnI em animais de
laboratório e cães é aproximadamente 6 horas, dependendo da gravidade da lesão, o que sugere
que níveis elevados, de forma consistente, de cTnI indicam lesão miocárdica progressiva. A semivida da cTnT sérica é cerca de duas horas, desta forma uma detecção prolongada sugere também, a
libertação contínua, devido a lesão dos miócitos. A cTn é geralmente detectada no sangue 5-7 horas
após a lesão cardíaca, com picos de 1 a 2 dias, e desaparece dentro de 1 a 2 semanas (Goldmann et
al., 2001).
Relativamente ao mecanismo de ICC, pensa-se que o aumento da concentração de
troponina no plasma de pacientes com ICC é causado pela degradação progressiva de troponina
miocárdica, levando à insuficiência progressiva da função contráctil. O miocárdio viável
sobrecarregado pode levar à libertação de troponina (ou produtos de degradação da troponina) na
circulação e tornar-se parcialmente elevada se a taxa de libertação exceder a taxa de síntese
(Ricchiuti et al., 1997).
A cTnI tem sido reconhecida como um marcador muito sensível e específico de necrose
miocárdica em seres humanos e animais, demonstrando uma maior especificidade e sensibilidade do
que a cTnT (Oyama et al., 2004a, Defrancesco et al., 2007, O'brien et al., 1997b).
A presença de cTnI na circulação pode representar a morte do miócito ou uma consequência
normal do envelhecimento (Ljungvall et al., 2010, Oyama et al., 2004a). A forte associação entre
idade e a concentração de cTnI, indica que a idade provoca alterações do miocárdio levando à sua
libertação (Ljungvall et al., 2010). A perda de miócitos causada por aumento da idade pode ocorrer
devido a defeitos no potencial de oxigenação do miocárdio. Constatou-se assim, que a idade e o sexo
podem influenciar as concentrações detectáveis de cTnI (O'brien et al., 2006, Oyama et al., 2004a,
Eggers et al., 2009). A arteriosclerose pode causar isquémia e lesão de miócitos, desta forma, têm
sido descritas associações entre aterosclerose e a idade em cães (Whitney, 1976).
Alguns investigadores acreditam que a libertação de cTnI apenas resulta de lesão irreversível
da membrana (Wells et al., 2008). No entanto, vários estudos têm sugerido que a cTnI pode ser
libertada por isquémia reversível (Feng et al., 1998).
38
3.8.1.3. Mensuração da troponina
Os primeiros testes para a detecção da cTn foram desenvolvidos no final de 1980, no entanto,
estes têm evoluído consideravelmente desde a sua introdução com uma maior sensibilidade e
precisão. O tempo para a obtenção dos resultados também diminuiu de várias horas para alguns
minutos. Existem vários testes disponíveis para a mensuração da cTnI (Apple, 1999, Katrukha et al.,
1998).
Contudo, não existe nenhum teste padrão para a determinação da cTnI. Desta forma,
recomenda-se que, até os ensaios serem padronizados, os intervalos de referência sejam
estabelecidos para cada teste individualmente. Além disso, os valores obtidos nos diferentes testes
não podem ser comparados (Apple, 1999).
Relativamente às amostras, dependendo do teste que é usado, podem ser utilizadas para o
doseamento de cTn soro, plasma heparinizado ou sangue total (Oyama et al., 2004b).
Os testes de primeira geração para a mensuração da cTnT utilizavam um anticorpo que
reagia de forma cruzada com TnT do músculo esquelético, diminuindo assim a sua especificidade
para lesão cardíaca (Katus et al., 1992). As gerações seguintes substituíram este anticorpo por um
mais específico para a cTnT, eliminado assim os falsos positivos (Muller-Bardorff et al., 1997).
Embora a sensibilidade dos testes de mensuração das troponinas tenha melhorado ao longo
dos anos, a preocupação permanece sobre a sua precisão perante valores baixos (Wells et al., 2008).
Por outro lado, foi demonstrado a ocorrência de resultados falsos positivos devido a
substâncias que interferem com a mensuração da troponina. Estas substâncias são: factor
reumatóide, fibrina, anticorpos heterófilos, hemólise, lipémia, aumento da fosfatase alcalina e
formação de complexos imunes (Wells et al., 2008, O'brien et al., 1997b).
Os anticorpos utilizados nos ensaios de última geração para análise de cTn não tem
especificidade de espécie e não têm reactividade cruzada com isoformas esqueléticas, possibilitando
a detecção de altas concentrações de cTnT ou cTnI em circulação, como um indicador específico de
lesão miocárdica e necrose celular (Fishbein et al., 2003, Morrow, 2001).
A estrutura molecular da troponina é muito semelhante entre os mamíferos e testes para
seres humanos, desta forma, estes têm sido utilizados e validados em cães e gatos (Adin et al., 2005,
Sleeper et al., 2001, Oyama et al., 2004b, Rishniw et al., 2004).
Os valores normais para a cTnI e cTnT têm sido relatados nas espécies veterinárias (Sleeper
et al., 2001). É importante referir que a maioria dos animais apresenta níveis normais de cTn, ou seja,
níveis abaixo do limiar de detecção. Foram validados, em cães, imunoensaios para a determinação
de cTnI (Schober et al., 1999, Sleeper et al., 2001). De acordo com Sleeper et al., (2001) o valor de
cTnI para cães normais foi ≤0,03 a 0,07ng/ml, com média de 0,02ng/ml (Sleeper et al., 2001).
3.8.1.4. Diagnóstico de doença cardíaca
39
Há um grande interesse na aplicação do doseamento sérico da cTn para fins de diagnóstico
em cães, mas a avaliação do desempenho de tais medições para o diagnóstico de doença cardíaca
em espécies domésticas está na fase inicial (Sleeper et al., 2001).
Em Medicina Humana, as troponinas cardíacas são um critério diagnóstico integral de
síndromes coronárias agudas. A cTnI elevada pode ser detectada dentro de 3 a 4 horas após o início
da lesão miocárdica e permanece elevada durante 4 a 7 dias após o enfarte miocárdico inicial.
Cronicamente, os pacientes com falha cardíaca retêm elevações modestas de cTnI na circulação, a
qual pode ser utilizada para monitorizar a progressão da doença e fornecer informação prognóstica
(Peacock et al., 2008, Healey et al., 2003). É provável que a determinação de cTnI em animais
ofereça uma informação prognóstica similar, apesar do facto de o enfarte do miocárdio ser
relativamente menos comum em cães (Oyama et al., 2008a).
No caso de doença cardíaca, foi demonstrado que a cTnI tem valor preditivo de mortalidade
(Croal et al., 2006, Eggers et al., 2007, You et al., 2007, Fonarow et al., 2008), com redução no tempo
de sobrevivência em cães com cTnI> 0,2 ng/mL (Oyama et al., 2004a). Um maior risco de
desenvolver problemas cardíacos e pior prognóstico foi atribuído a aumentos de cTnI relacionados
com a idade em seres humanos, bem como em cães saudáveis (O'brien et al., 2006, Eggers et al.,
2007, Myint et al., 2008). Outras indicações para a análise de troponina são o diagnóstico e a
monitorização do sucesso terapêutico (Prošek et al., 2010).
Oyama et al., (2004a) avaliaram a cTnI em 269 cães com e sem doença cardíaca. Relataram
uma elevação significativa de cTnI em cães com cardiomiopatia (média de 0.14ng/ml), DDMVM
(0.11ng/ml), estenose subaórtica (0.08ng/ml) quando comparada com cães saudáveis (0.03ng/ml).
Em cães com cardiomiopatia e com um valor de cTnI superior a 0.20ng/ml foi observado um menor
tempo médio de sobrevivência (Oyama et al., 2004a). Contudo, verificaram que em cães com
DDMVM uma correlação significativa mas moderada entre a hipertrofia cardíaca e a cTnI, e nem
todos os cães com evidências de aumento do coração clinicamente relevantes tinham a cTnI elevada
(Oyama et al., 2004a).
Em Boxers com cardiomiopatia arritmogénica do ventrículo direito, a troponina cardíaca pode
estar elevada (Baumwart et al., 2007). Em Dobermans, Boxers e Dogues Alemães com
cardiomiopatia dilatada oculta, a cTnI foi significativamente superior quando comparado com cães
saudáveis (Baumwart et al., 2007).
Segundo La Vecchia et al., (2000), os pacientes que apresentaram a cTnI > 0,3 ng/ml
apresentaram um risco aproximadamente sete vezes maior de morte do que aqueles com
concentrações mais baixas (La Vecchia et al., 2000).
De acordo com Ljungvall et al., (2010), a concentração circulante de cTnI aumenta com a
idade e com a frequência cardíaca (FC). A FC pode ser explicada por uma activação do SNS como
consequência do aumento da severidade da DDMVM. Por outro lado, constataram que a libertação
cardíaca de cTnI começa nos estágios iniciais de DDMVM e, que o aumento da concentração se
acentua com a severidade da DDMVM, o que indica que existe lesão dos miócitos progressiva num
processo de remodelação crónico (Ljungvall et al., 2010).
40
Spratt et al., (2005) determinaram que, usando o sistema de classificação funcional de IC
ISACHC, os cães na classe II e IIIa apresentaram níveis de cTnI significativamente mais elevados
de que cães normais e cães na classe Ia e Ib. Utilizaram um nível limite de cTnI de 0,095 ng/mL, o
que permitiu identificar os animais da classe II ou superior com uma sensibilidade de 96% e
especificidade de 88% (Spratt et al., 2005).
O Springer Spaniel Inglês é uma das raças em que são mais frequentemente colocados
implantes de pacemaker no Reino Unido, uma vez que são predispostos a bradiarritmias e podem
faze-lo em uma idade jovem. Em comparação com cães de outras raças, apresentadas para colocar
o implante de pacemaker, foi avaliada a cTnI e os resultados de sobrevivência. Na apresentação
dos animais os valores cTnI estavam elevados e uma redução significativa estava presente após o
implante de pacemaker em todos os cães. Assim, a colocação do implante de pacemaker é
recomendado nos Springer Spaniel Inglês com um tempo de sobrevivência médio de 30 meses e com
uma boa qualidade de vida (Fonfara et al., 2010b).
Linklater et al., (2007) verificaram que a cTnI estava significativamente aumentada em 40%
dos cães com ICC por DDMVM. Os cães com troponina > 0,1 ng/mL apresentaram menor tempo de
sobrevivência a longo prazo, em comparação com os cães com concentrações de troponina não
detectáveis, sugerindo um valor de prognóstico da cTnI em cães com DDMVM (Linklater et al., 2007).
3.8.1.5. Detecção de lesão miocárdica
A cTnI é um marcador de necrose miocárdica e não é específico da causa subjacente da
lesão miocárdica; isto é, tanto a doença cardíaca primária como a doença sistémica que afecta
secundariamente o coração podem causar elevações da cTnI. Em Medicina Humana, a insuficiência
renal terminal, a sépsis e o trauma são causas descritas de valores de cTnI elevados (Oyama et al.,
2008a).
Em medicina veterinária, um aumento da troponina foi demonstrado em pacientes com várias
doenças cardíacas e não cardíacas. Foram comprovados aumentos detectáveis de cTn na
circulação em situações como a dilatação-volvo gástrico (DVG) (Schober et al., 2002, Burgener et al.,
2006), piómetra (Hagman et al., 2007), contusão cardíaca (Schober et al., 1999), babesiose (Schober
et al., 1999), doenças cardíacas congénitas e adquiridas (Oyama et al., 2004a, Spratt et al., 2005),
cardiomiopatia arritmogénica ventricular em Boxers (Baumwart et al., 2007), enfarte experimental
[27], dispneia cardíaca e não cardíaca em cães (Ricchiuti et al., 1998), efusão pericárdica (Spratt et
al., 2005, Shaw et al., 2004, Linde et al., 2006), trauma e sépsis (Oyama et al., 2008a, Hagman et al.,
2007), neoplasia (Fonfara et al., 2010a), infecção por parvovírus (Ammann et al., 2004) e erliquiose
(Diniz et al., 2005, Diniz et al., 2008). A miocardite pode causar aumentos de 100 vezes no valor de
cTnI, como ocorre em cães afectados com babesiose e com doença de Chagas (Oyama et al.,
2008a).
As complicações cardiovasculares resultantes da DVG são comuns. Estas incluem choque,
isquemia, anomalias na perfusão e arritmias. Tem sido demonstrado que os cães com DVG podem
ter degeneração do miocárdio e necrose (Schober et al., 2002). De acordo com Shober et al., (2002)
41
foram avaliados 85 cães com DVG onde encontraram elevações de cTnI e de cTnT em 87% e 51%
dos pacientes, respectivamente, e todos os cães que morreram (19%) tinham níveis elevados de
cTnI. O nível máximo de cTnI foi encontrado 48-72 horas após a cirurgia. Os níveis cTnI e de cTnT
foram preditivos dos resultados (Schober et al., 2002). Burgener et al., (2006) obtiveram resultados
semelhantes, com aumento cTnI e de cTnT em 93% e 57% dos pacientes, respectivamente. Níveis
de troponina máximos foram encontradas 24-48 horas após a cirurgia e todos os cães que morreram
(21%) tinham níveis elevados de cTnI (Burgener et al., 2006). Assim, a avaliação de cTn em cães
após a cirurgia DVG pode identificar pacientes que exigem um acompanhamento mais intensivo,
ajudar na terapia e fornecer informações úteis para o prognóstico (Wells et al., 2008).
Em pacientes com arritmias agudas ou disfunção sistólica, a elevação extrema de cTnI é
consistente com miocardite e pode ser uma ferramenta para monitorizar a resposta à terapêutica
(Oyama et al., 2008a).
Em cães com bloqueio atrioventricular de terceiro grau têm sido registadas concentrações de
cTnI significativamente elevadas. A causa subjacente da arritmia, tal como a fibrose ou a lesão por
hipóxia secundária à diminuição da perfusão podem ser as possíveis causas (Wells et al., 2008).
De acordo com Selting et al., (2004) os níveis de cTnI foram elevados em 32 dos 44 cães,
durante a quimioterapia com Doxorrubicina para o tratamento de linfoma e osteosarcoma (Selting et
al., 2004).
Diniz et al., (2005) avaliaram cães infectados naturalmente com Ehrlichia canis e constataram
que 44% dos pacientes tinham concentrações elevadas de cTnI sem doença cardíaca clinicamente
aparente sugerindo envolvimento miocárdico (Diniz et al., 2005). Segundo Diniz et al., (2008) a
infecção aguda com E. canis é um factor de risco para lesão miocárdica em cães naturalmente
infectados. A gravidade da anemia e da síndrome de resposta inflamatória sistémica (SIRS) pode
contribuir para a fisiopatologia da lesão miocárdica (Diniz et al., 2008).
Há pouca informação sobre a associação da elevada concentração sérica de troponina com
os processos de doença primária que não envolvem o coração (Schober et al., 2002). O potencial
para pacientes com insuficiência renal a ter uma elevada concentração sérica de troponina sem
doença cardíaca primária que requer a intervenção clínica é considerado um dilema crítico no
diagnóstico em medicina humana (Freda et al., 2002, De Zoysa, 2004, Abbas et al., 2005). Nos seres
humanos com insuficiência renal crónica (creatinina sérica de 8,0 mg/dL), as concentrações de
troponina podem ser elevadas, devido à diminuição da depuração renal (Christenson et al., 1998),
mas este efeito é aparentemente mais significativo para cTnT do que para cTnI (Li et al., 1996).
Devido à alta prevalência de insuficiência renal em animais, vários estudos têm vindo a ser
realizados para determinar a utilidade da troponina (Sharkey et al., 2009). Segundo Sharkey et al.,
(2009) os cães com insuficiência renal apresentaram níveis séricos significativamente mais elevados
de cTnI (0,35 ng/mL) do que os cães saudáveis (0,20 ng/mL). O grupo com insuficiência renal
também teve uma elevação significativa na média da pressão arterial sistólica (156 mmHg)
comparando com os cães saudáveis (138 mmHg) (Sharkey et al., 2009). Os factores etiológicos que
podem causar o aumento na concentração sérica de cTnI são desconhecidos, no entanto, os
42
resultados podem ter sido atribuídos a um aumento da incidência de doença cardíaca subclínica ou à
diminuição da depuração de cTnI ou dos seus metabolitos como resultado de uma diminuição da
função renal (Sharkey et al., 2009). Porciello et al., (2008) avaliaram 56 cães e 14 gatos com doença
primária não-cardíaca (39 cães com insuficiência renal azotémica, 14 gatos com insuficiência renal
azotémica, 17 cães com doença sistémica não-cardíaca). As concentrações de cTnI foram elevadas
em 70% nos cães e 70% nos gatos com insuficiência renal azotémica e em 70% dos cães com uma
variedade de doenças sistémicas não-cardíacas. Contudo não se correlacionam as concentrações de
cTnI com o grau de azotémia, presença de sopros, hipertensão ou outro tipo de doença não-cardíaca.
Desta forma, a cTnI é frequentemente elevada em cães e gatos com insuficiência renal azotémica e
em cães com outras doenças sistémicas não-cardíacas, sugerindo que estas condições, muitas
vezes resultam em lesão miocárdica clinicamente inaparentes ou, eventualmente, alterando a
eliminação da cTnI. Os pacientes com insuficiência renal com hipertensão não foram mais propensos
a ter aumento da concentração de cTnI quando comparados com pacientes normotensos. No
entanto, uma vez que a população em estudo era pequena, existe a possibilidade da hipertensão
poder causar elevação da cTnI em cães e gatos (Porciello et al., 2008). Evidências limitadas em
seres humanos com hipertensão primária e hipertrofia ventricular esquerda demonstraram um
aumento cTnI (Siciliano et al., 2000). Não há conhecimento sobre o efeito da hipertensão
na concentração de cTnI em animais (Nelson et al., 2002).
As troponinas cardíacas também têm sido utilizadas para detectar lesão miocárdica em seres
humanos com cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica e hipertensão arterial sistémica
(Prošek et al., 2010). Estudos de doseamento de cTn são habitualmente realizados em medicina
humana (Wagner et al., 2000). Toda a elevação da cTnI no sangue é indicativo de lesão miocárdica
(De Winter et al., 2001), contudo a lesão isquémica produz uma maior elevação da cTnI (> 11 vezes)
(Alehan et al., 2003) do que lesão não-isquémica (3 a 5 vezes na miocardite) (Lang et al., 2000).
Estudos realizados com a troponina sugerem que pode haver uma população de pacientes
com doença leve a moderada que apresentam níveis indetectáveis ou muito baixos, complicando a
interpretação dos dados (Schultze et al., 2008, Latini et al., 2007).
Assim, as troponinas cardíacas podem estar elevadas em diversas doenças cardíacas e não
cardíacas (quadro 7), tornando-as mais úteis em termos de prognóstico, ao invés de diagnóstico
(Prošek et al., 2010).
Apesar de ambas as troponinas, cTnI e cTnT, serem usadas para detectar lesão miocárdica,
a medição da cTnI tem uma limitação importante, pois não há ensaios padronizados para a sua
mensuração. Num estudo metanalístico utilizando 500 amostras de soro medidas simultaneamente
em uma variedade de condições clínicas em cães e gatos, a cTnI estava elevada mais cedo e mais
frequentemente do que cTnT. A razão para essa elevação é desconhecida, mas pode resultar de uma
ligação estruturalmente fechada da cTnT à cadeia da tropomiosina (Prošek et al., 2010)
43
Quadro 7: Doenças cardíacas e não-cardícas nas quais as troponinas cardíacas estão aumentadas na
circulação em cães e gatos.
Fonte: Adaptado de Prošek (2010).
Causas Cardíacas
Causas não-cardíacas
Cardiomiopatia arritmogénica do ventrículo direito em
Trauma torácico
boxers
Enfarte do miocárdio
Tromboembolismo
Cardiotoxicidade induzida por Doxorrubicina
Dilatação e volvo gástrico
Miocardite
Piómetra
Insuficiência cardíaca congestiva
Sépsis
Estenose subaórtica
Doença pulmonar
Cardiomiopatia dilatada e hipertrófica
Hipóxia
Doenças valvulares congénitas e adquiridas
Dispneia não cardíaca
Endocardiose
Babesiose, Erliquiose e Parvovirose
Efusão pericárdica
Insuficiência renal
Neoplasia (linfossarcoma, massa esplénica)
Hipertermia
Epilepsia
3.8.2. Péptidos natriuréticos
3.8.2.1. Biologia dos péptidos natriuréticos
Desde a descoberta do péptido natriurético atrial, em 1984 (Kangawa et al., 1984), o coração
tem sido reconhecido não apenas como uma importante “bomba”, mas também como um verdadeiro
órgão endócrino, que liberta hormonas em resposta a um estímulo definido. A família dos péptidos
natriuréticos até o momento inclui o ANP, o BNP, o CNP, o péptido natriurético “dendroaspis” (DNP),
o péptido natriurético ventricular (VNP) e o “urodilatin”. Os ANP, BNP e VNP são essencialmente
produzidos pelos cardiomiócitos, o CNP é sobretudo produzido no cérebro e no endotélio e o DNP,
actualmente, só é encontrado no veneno da cobra Mamba Verde (Takei et al., 2007). Assim, seis
diferentes péptidos natriuréticos têm sido descritos, no entanto, o ANP e o BNP são os péptidos
natriuréticos cardíacos predominantes em cães e gatos (Van Kimmenade et al., 2009a).
O ANP é produzido principalmente nos átrios, em resposta ao aumento da tensão na parede
atrial após um aumento do volume intravascular ou pressão (Oyama et al., 2008a). Também pode ser
expresso no tecido ventricular de fetos e na doença do miocárdio ventricular (Prošek et al., 2010).
O BNP é produzido principalmente pelo estiramento dos miócitos cardíacos (maioritariamente
do ventrículo) e isquémia (Oyama et al., 2008a, Nakagawa et al., 1995, Goetze et al., 2004).
No entanto, o ANP e o BNP podem também, ser segregados em conjunto com a libertação
de outros péptidos neuro-hormonais tais como a NA, ATII e ET-1 (Prošek et al., 2010, Potter et al.,
2009).
44
Os PN regulam o volume e a pressão sanguínea, antagonizam o SRAA e SNS, provocam a
broncodilatação e inibem a proliferação de células musculares lisas. Ao antagonizar o SRAA e o
SNS, protegem ao sistema cardiovascular da sobrecarga de volume (Prošek et al., 2010). A oscilação
entre estes sistemas contribui para o desenvolvimento de ICC (Potter et al., 2009). Com o
agravamento da doença cardiaca, a eficácia do sistema dos PN é diminuída e oprimida (Oyama et al.,
2010a).
O ANP e o BNP actuam através do receptor NPR-A para induzir a diurese e natriurese por
inibição do transporte de sódio tubular no ducto colector do rim. O receptor NPR-A também intervém
na vasodilatação das arteríolas sistémicas e pulmonares, levando à diminuição da resistência
vascular sistémica e pulmonar e inibição da libertação da renina e da aldosterona. Os
receptores NPR-A são amplamente distribuídos e podem ser encontrados nos pulmões, coração, rins,
glândulas supra-renais, na vasculatura e
no sistema nervoso central. Um segundo receptor,
o receptor de péptido natriurético tipo B (NPR-B), também responde ao ANP e ao BNP, mas
preferencialmente liga-se ao CNP (Levin et al., 1998). O receptor NPR-B é mais abundante nas veias
do que nas artérias, quando comparado com os receptores NPR-A que são expressos tanto nas
veias como nas artérias. O NPR-B também é expresso no cérebro, pulmões, pele, rins, glândulas
adrenais, útero e ovários (Prošek et al., 2010).
O ANP e o BNP são principalmente retirados de circulação através de dois mecanismos:
através do receptor de péptido natriurético tipo-C (NPR-C), que actua como um receptor de
depuração pela internalização celular dos PN (ANP> BNP), levando à degradação lisossomal e
através da ligação da enzima endopeptidase neutra (NEP) à membrana celular que cliva os PN em
fragmentos inactivos por hidrólise (Prošek et al., 2010, Chen et al., 2002). A NEP é uma
metaloprotease ligada à membrana e a sua expressão e actividade aumenta com activadores como
adenilato ciclase, trombina, glucocorticoides, calcitonina, e citoquinas (como a interleucina-1b, FNT-α,
granulócitos e macrófagos) (Roques et al., 1993). Pode ser encontrada no rim, cérebro e pulmão
(Turner et al., 2001). Os fragmentos N-terminal inactivos, como o fragmento N-terminal inactivo do
BNP (NT-proBNP), não são removidos através NPR-C ou NEP, pensa-se que estes sejam removidos
pelos órgãos com alto grau de fluxo sanguíneo como o rim (Van Kimmenade et al., 2009b).
3.8.2.2. Utilização dos péptidos natriuréticos
Actualmente, no paciente humano, a determinação das concentrações séricas ou plasmáticas
de PN são consideradas como parte da informação diagnóstica base. A função renal, o sexo, a
obesidade e a idade podem influenciar os níveis sanguíneos dos PN e devem ser considerados
aquando da interpretação dos resultados (Oyama et al., 2008a).
Actualmente, o BNP e fragmento N-terminal inactivo do BNP (NT-proBNP) são amplamente
utilizados na medicina humana para o diagnóstico diferencial da disfunção ventricular esquerda no
enfarte agudo do miocárdio e ICC, bem como para prever a mortalidade (Maisel et al., 2008). Na
verdade, o BNP plasmático proporciona uma maior sensibilidade e especificidade que as radiografias
torácicas e o ECG e apresenta um melhor valor custo/benefício em comparação com a
45
ecocardiografia, na detecção de doença cardíaca em seres humanos (Ogawa et al., 2002). Dados
recentes sugerem que o uso das concentrações de BNP e NT-proBNP de forma rotineira apresenta
vantagens na escolha e eficácia do tratamento (Troughton et al., 2000).
Os testes com os PN têm recebido impulso em medicina veterinária durante os últimos anos.
A experiência inicial com concentrações de ANP em medicina veterinária foi promissora. Um aumento
do ANP foi observado em cães com RM, com dirofilariose e com ICC (Haggstrom et al., 1994,
Takemura et al., 1991, Vollmar et al., 1991).
Os NP são uma grande promessa para a identificação precoce de pacientes em risco de
desenvolver ICC, bem como para confirmar o diagnóstico nos cães com sinais de ICC, tais como
dispneia ou tosse. Estes podem também, oferecer alguma informação prognóstica e auxiliar nas
decisões de tratamento ou resposta à terapia (Prošek et al., 2010).
Através do desenvolvimento de ensaios específicos de BNP canino, a utilidade do
doseamento do BNP em medicina veterinária está a emergir. O BNP e o NT-proBNP têm
demonstrado ser capazes de discriminar entre a presença e ausência de IC e também, correlacionar
com a gravidade da doença (Defrancesco et al., 2007, Oyama et al., 2008b). Proseck et al., (2007),
verificaram que o fragmento N-terminal inactivo do ANP (NT-proANP), o BNP e a ET-1 são úteis para
diferenciar cães com dispneia cardíaca e não-cardíaca. Neste estudo, o NT-proANP apresentou
maior sensibilidade (95,5%) e especificidade (84,6 %) (Prosek et al., 2007). Outros estudos
confirmaram a utilidade dos PN nestes casos (Defrancesco et al., 2007, Fine et al., 2008).
É importante abordar os factores que podem originar um aumento de PN na circulação.
Eriksson et al., (2001) avaliaram 17 Cavalier King Charles Spaniel saudáveis. Demonstraram que o
NT-proANP aumentou significativamente com a idade e diminuiu significativamente com o
peso (Eriksson et al., 2001). Contudo, o mesmo não foi observado no estudo de Oyama et al.,
(2008b) com uma população com várias raças. Neste estudo, foi demonstrado que a idade, o peso e
o sexo não tiveram um efeito significativo sobre os níveis do fragmento N-terminal inactivo do ANP
(NT-proANP) e de NT-proBNP no sangue. No entanto, os aumentos significativos nas taxas de ureia
e creatinina podem causar elevações na circulação NT-proANP e NT-proBNP (o efeito parece ser
mais significativo no NT-proANP) (Defrancesco et al., 2007, Oyama et al., 2008b).
MacDonald et al., (2003) avaliaram 34 cães, 9 saudáveis e 25 cães com DDMVM. Os
pacientes foram divididos em 4 grupos: grupo I-10 cães com DDMVM moderada a severa e nenhuma
evidência radiográfica da ICC; grupo II-6 cães com DDMVM grave e ICC leve; grupo III-7 cães com
DDMVM grave e ICC moderada e grupo IV-2 cães com DDMVM grave e ICC grave. Houve uma
correlação positiva entre a concentração plasmática de BNP e doença/insuficiência cardiaca
(P=0,0036). A concentração de BNP aumentou progressivamente com o aumento da gravidade da
DDMVM e ICC. Os cães do Grupo I apresentaram maior concentração de BNP do que os dos cães
controlo (P<0,0001), e a concentração de BNP foi maior em cães com ICC (grupos II-IV vs. grupo I,
P=0,012). O BNP também foi fracamente correlacionado positivamente com o tamanho do átrio
esquerdo (P=0,04). Para cada aumento de 10 pg/mL na concentração de BNP, a taxa de mortalidade
ao longo de 4 meses aumentou aproximadamente 44% (Macdonald et al., 2003).
46
Haggstrom et al., (2000) demonstraram que as concentrações médias de NT-proANP foram
37,4 e 83,5 vezes maior que a ANP e BNP, respectivamente. As concentrações plasmáticas de NTproANP e de ANP foram ligeiramente maiores em cães assintomáticos com o aumento das
dimensões cardíacas. Os cães que apresentaram sinais de ICC revelaram valores médios de
concentrações de NT-proANP e ANP 3-7 vezes maiores do que cães saudáveis. As concentrações
de BNP apresentaram-se aumentadas apenas em cães com ICC e os níveis foram cerca de duas
vezes mais elevados quando comparados com os valores em indivíduos normais. Demonstraram que
principalmente o tamanho do átrio e do ventrículo esquerdo influenciaram as concentrações
plasmáticas dos três péptidos (aumentou com o aumento de medição). Indicaram que o NT-proANP e
o ANP tiveram maior capacidade de discriminar para cardiomegália ou IC que o BNP. Assim, os NP,
especialmente o NT-proANP e o ANP, podem ser benéficos na avaliação global dos cães em que
ocorre naturalmente RM (Haggstrom et al., 2000).
Isoladamente, o BNP é preditivo dos riscos de morte ou de IC no paciente assintomático,
constituindo, deste modo, uma ferramenta útil na avaliação do risco e no exame clínico do paciente. A
determinação das concentrações de BNP ajuda igualmente a monitorizar a curto prazo a resposta à
terapêutica da ICC (Maisel et al., 2006).
Actualmente, o BNP e o NT-proBNP são considerados entre os mais confiáveis marcadores
neuro-hormonais de doenças cardíacas humanas (Abassi et al., 2004).
O NT-proBNP é um biomarcador mais estável do que o BNP, tornando a sua medição mais
prática (Prošek et al., 2010).
3.8.2.3. NT-proBNP
O diagnóstico e tratamento da doença cardíaca canina pode ser facilitado por um teste de
laboratório altamente sensível e específico que prevê risco de morbilidade e mortalidade, sendo útil
para orientar a terapia, de fácil execução, barato e amplamente disponível (Oyama et al., 2010a).
Assim, a determinação NT-proBNP pode ser utilizada em conjunto com outras ferramentas de
diagnóstico, incluindo o exame físico, a radiografia e a ecocardiografia como adjuvante do diagnóstico
da doença cardíaca em cães (Oyama et al., 2008a).
3.8.2.3.1. Biologia do NT-proBNP
O NT-proBNP pertence à família dos PN e regula a homeostasia dos fluidos. Os PN são
produzidos no miocárdio como pré-pro-hormonas, que são posteriormente clivados, em primeiro, em
pro-hormonas (proBNP) e, em seguida, em hormonas activas. Assim, o proBNP é clivado por
proteases do soro num fragmento C-terminal activo (C-BNP) e um fragmento N-terminal inactivo (NTproBNP) (Oyama et al., 2008a, Oyama et al., 2008b, Prošek et al., 2010, Abassi et al., 2004). O CBNP liga-se a dois principais receptores de PN, o NPR-A e o NPR-B. A activação destes receptores
provoca natriurese e vasodilatação e também efeitos anti-hipertróficos e anti-fibróticos (Oyama et al.,
2008b).
47
O C-BNP possui tempo de semi-vida muito curto e a determinação da sua concentração
circulante pode ser difícil. Por outro lado o NT-proBNP possui tempo de semi-vida mais longo o que o
torna mais estável para colheita e mensuração da amostra (figura 12) (Oyama et al., 2008a).
ProBNP
NT-proBNP
Inactivo
Mais estável
Maior tempo de semi-vida
C-BNP
Natriurese
Vasodilatação
Anti-hipertrófico
Anti-fibrótico
Biologicamente activo
Menos estável
Menor tempo de semi-vida
Figura 10: Representação esquemática da biologia do NT-proBNP.
Fonte: Adaptado de Oyama, M. e Reynolds, C. (2008).
Legenda: NT-proBNP, fragmento N-terminal inactivo do BNP; C-BNP, fragmento C-terminal activo do BNP
3.8.2.3.2. O uso do NT-proBNP em cães com sinais respiratórios
No cenário de emergência, o NT-proBNP pode ser utilizado em conjunto com o exame físico,
radiografia torácica e electrocardiografia para diferenciar as causas respiratórias primárias de
dispneia das causas de ICC que também cursem com a mesma sintomatologia (Swedberg et al.,
2005).
Desta forma, talvez a melhor indicação veterinária para o doseamento de NT-proBNP seja
em cães com sinais respiratórios de etiologia desconhecida (Prosek et al., 2007, Defrancesco et al.,
2007, Fine et al., 2008). A DDMVM e a doença respiratória concomitante são comuns em cães
geriátricos, e a presença de sopro cardíaco pode subverter o reconhecimento da doença respiratória
como causa primária dos sinais clínicos (Oyama et al., 2010a). Um resultado de NT-proBNP > 1200
pmol/L nestes casos pode ser particularmente útil caso a anamnese, o exame físico e os sinais
radiográficos não estejam disponíveis ou sejam equívocos (Fine et al., 2007).
Uma interpretação adequada dos resultados, com uma sensibilidade e especificidade superior
a 90%, é que valores inferiores a 900 pmol/L são altamente específicos para a doença respiratória, e
valores aproximadamente superiores a 1800 pmol/L são altamente específicos para a ICC, enquanto
que valores intermédios entre estes (ou seja, entre 900 e 1800 pmol/L) têm menor valor clínico e
devem ser interpretados de forma mais cautelosa (Oyama et al., 2009). Desta forma, os valores do
NT-proBNP devem ser interpretados como um todo no contexto do quadro clínico, tendo em conta
que quanto menor o valor do NT-proBNP, menos provável é a hipótese de ICC (Oyama et al., 2010a).
Boswood et al., (2008) estimaram as concentrações de NT-proBNP tanto no soro como
no plasma em 77 cães. Discriminaram com precisão cães com doença respiratória de cães com
48
doença cardíaca, com um valor limite de 210 pmol/l. Com base nesse valor, o NT-proBNP apresentou
um valor preditivo positivo de 94% e um valor preditivo negativo de 77% para a previsão de cães com
doença cardíaca ou IC (Boswood et al., 2008). Isto significa que os cães com um teste positivo
apresentam 94% de possibilidade de ter doença ou IC, enquanto que os cães com um teste negativo
possuem 77% de probabilidade de não apresentar doença ou IC (Oyama et al., 2008a). A idade e
sexo não foram relacionados com as concentrações do NT-proBNP neste estudo (Boswood et al.,
2008).
Fine et al., (2008) avaliaram 46 cães com tosse ou stress respiratório e determinaram que os
cães com ICC apresentavam uma média significativamente mais elevada de concentrações NTproBNP do que os animais com doença respiratória (média IC de 2554pmol/L; média respiratória de
357pmol/L]. Assim, a ICC e doença pulmonar primária foi diagnosticada em 25 e 21 cães,
respectivamente. A avaliação da concentração de NT-proBNP no soro ou plasma pode ser útil para a
discriminação de ICC de doença pulmonar primária em cães com stress respiratório ou tosse (Fine et
al., 2008).
Estes resultados sustentam fortemente a possibilidade de que o NT-BNP pode ajudar a
determinar a causa subjacente dos sinais respiratórios em cães. Na verdade, Oyama et al., (2008)
avaliaram 116 cães apresentados em hospitais de referência com sinais respiratórios moderados a
severos (tosse, sibilos, dispneia). O valor sérico de NT-proBNP > 1200 pmol/l apresentou um valor
preditivo positivo de 85.5% e um valor preditivo negativo de 81.6% para a distinção de cães com
ICC dos animais com sinais devido a doença respiratória primária (Oyama et al., 2008c).
No futuro, seria interessante um teste rápido, na clínica ou no hospital, para os animais que
não toleram a radiografia devido à severidade do stress respiratório até se encontrarem estabilizados
pelo tratamento inicial. Nos casos de doença pulmonar severa e hipertensão pulmonar concomitante,
o NT-proBNP pode ser falsamente elevado, o que pode conduzir a má interpretação dos resultados
(Oyama et al., 2008a).
Vários estudos focando o interesse de diagnóstico do BNP e NT-proBNP em seres humanos
foram publicados. O NT-proBNP é hoje amplamente reconhecido como um poderoso marcador para
fins de diagnóstico, especialmente para distinguir pacientes com dispneia de origem cardíaca e nãocardíaca em humanos e cães (Fine et al., 2008, Boswood et al., 2008, Oyama et al., 2008c, Mueller et
al., 2005).
3.8.2.3.3. O uso de NT-proBNP em cães com doença cardíaca
Uma indicação potencial para o teste NT-proBNP é a detecção de doença cardíaca
assintomática ou oculta. Durante esta fase, o diagnóstico precoce é necessário para monitorizar a
progressão e, eventualmente, intervir antes do desenvolvimento de sinais clínicos (Oyama et al.,
2010a).
O interesse potencial do BNP para diagnóstico das doenças cardíacas ocultas foi descrito
usando um modelo canino de cardiomiopatia dilatada (Chetboul et al., 2004).
49
O diagnóstico de cardiomiopatia oculta requer, tipicamente, uma ecocardiografia, o que é
relativamente dispendioso (Oyama et al., 2008a). Oyama et al., (2007) avaliaram 118 Doberman
Pinschers, Boxers e Dogues Alemães, onde o NT-proANP, o C-BNP e a cTn foram significativamente
diferentes entre os 21 cães diagnosticados com cardiomiopatia oculta versus cães saudáveis.
Considerando os três biomarcadores, o BNP apresentou melhor sensibilidade e especificidade
(95.2% e 61.9%, respectivamente) para a detecção de doença oculta (Oyama et al., 2007).
As recomendações existentes indicam que a doença cardíaca é pouco provável em cães
quando o nível de NT-proBNP é < 566pmol/l (Oyama et al., 2008a).
Takemura et al., (2009) avaliaram o valor de diagnóstico da concentração plasmática de NTproBNP em 72 cães com insuficiência mitral e 36 animais controlo. Nos cães controlo, a concentração
plasmática de NT-proBNP foi de 163,9114,7pmol/L. Segundo a classificação funcional de IC
ISACHC classe Ia, Ib, II e III de insuficiência mitral os valores foram 302,8257,1 (n=21), 634,2642,5
(n=23), 1,277.9756,2 (n=18) e 1,908.9538,8 (n=10) pmol/L, respectivamente. Os valores da classe
Ib ou grupos mais severos foram significativamente maiores do que no grupo controlo. Em cães, com
a intensidade do sopro cardíaco de III, IV, V e VI, as concentrações plasmáticas de NT-proBNP foram
647,6577,3 (n=27), 1,184.7841,0 (n=18), 1,532.4784,2 (n=10) e 1,461.8932,2 (n=4) pmol/L,
respectivamente, e foram significativamente maiores do que no grupo controlo. A concentração
plasmática de NT-proBNP foi significativamente correlacionada com o ICV e AE/ Ao (p<0,01 e
p<0,01, respectivamente). Quando os cães ISACHC classe II ou III foram considerados com IC, o
valor limite foi de 713,5 pmol/l, e a sensibilidade e especificidade foram de 0,913 e 0,857,
respectivamente. Estes resultados indicam que a concentração plasmática de NT-proBNP foi
associada de forma significativa com a gravidade da IC devido à insuficiência da válvula mitral em
cães (Takemura et al., 2009).
Oyama et al., (2008b) demonstraram em 119 cães com doença valvular mitral, 18 cães com
cardiomiopatia dilatada e 40 cães saudáveis para controlo, que a concentração sérica de NT-proBNP
foi significativamente maior em cães com doença cardíaca do que nos animais controlo e que uma
concentração sérica de NT-proBNP> 445 pmol/L pode ser usada para discriminar cães com doença
cardíaca de cães de controlo com uma sensibilidade de 83,2% e especificidade de 90,0%. Os valores
séricos de NT-proBNP discriminaram os cães com doença cardíaca dos cães saudáveis com um
valor preditivo positivo de 97% e um valor preditivo negativo de 61% quando se utilizava um valor
limite de 445pmol/l. Em cães com doença cardíaca, a concentração sérica de NT-proBNP
correlacionou-se com a FC, frequência respiratória, volume cardíaco ecocardiográfico e função renal.
Para cães com doença cardíaca, a concentração sérica de NT-proBNP foi usada para discriminar os
cães com e sem evidências radiográficas de cardiomegália, utilizando um valor limite de 680pmol/l
(valor preditivo positivo, 81%; valor preditivo negativo, 86%). Desta forma, os resultados sugerem que
a concentração sérica de NT-proBNP pode ser um teste auxiliar útil para o diagnóstico clínico de
doença cardíaca em cães e avaliação da gravidade da doença cardíaca (Oyama et al., 2008b).
50
3.8.2.3.4. O uso de NT-proBNP para identificação de risco de morbilidade e mortalidade em
doença cardíaca
Os médicos veterinários possuem uma capacidade limitada para prever o risco de
morbilidade e mortalidade futura em cães com doença cardiaca (Oyama et al., 2010a).
Em cães com DDMVM, o rácio AE/Ao é uma variável significativa, contudo, esta tende a não
mudar drasticamente até ao desenvolvimento da IC (Haggstrom et al., 2009).
Tarnow et al., (2009) avaliaram o NT-proANP e o NT-proBNP em 39 cães da raça Cavalier
King Charles Spaniel (CKCS) com RM, 16 cães com sinais clínicos IC e 13 cães de controlo. Vinte e
sete cães CKCS e dez de controlo foram re-examinados quatro anos após o exame inicial. Os CKCS
com RM grave apresentaram concentrações maiores de NT-proANP e de NT-proBNP em relação aos
cães controlo e CKCS com menor RM. Os cães com sinais clínicos de IC tinham valores elevados de
NT-proANP e NT-proBNP. As concentrações plasmáticas dos PN medidos no re-exame podem
prever a progressão no tamanho do jacto regurgitante (Tarnow et al., 2009). Assim, a concentração
de PN aumenta com o aumento da severidade da doença entre cães com e sem história de sinais
clínicos (Tarnow et al., 2009, Oyama et al., 2008b).
Desta forma, é possível que biomarcadores, como NT-proBNP, possam prever com precisão
quando a IC ou mortalidade é esperada. Chetboul et al., (2009) avaliaram o NT-proBNP em 72 cães
com DDMVM assintomáticos. Verificaram que o NT-proBNP estava elevado em cães com DDMVM Ia
e Ib segundo ISACHC. A diferença não foi significativa nos cães de ISACHC Ia com a fracção de
regurgitação menor que 30%. O NT-proBNP foi maior em cães que se submeteram a uma
descompensação da DDMVM num espaço de 12 meses. Assim, concluíram que o NT-proBNP está
correlacionado com a severidade e com o prognóstico nos cães assintomáticos com DDMVM
(Chetboul et al., 2009).
De forma similar, Moonarmart et al., (2010) numa população de 100 cães com DDMVM,
apenas 2 variáveis (diâmetro do ventrículo esquerdo normalizado e a concentração de NT-proBNP)
foram utilizadas para prever todas as causas de mortalidade cardíaca durante o período de estudo de
3 anos. Um aumento do diâmetro ventricular esquerdo telediastólico de 0,1 aumentou o risco de
mortalidade por qualquer causa em 20% (95% intervalo de confiança: 4-37%, P = 0,01). Para cada
aumento de 100 pmol/L da concentração de NT-proBNP, o risco de morte por todas as causas
aumentou 7%. O tempo médio de sobrevivência em cães com concentração de NT-proBNP superior
a 738,5 pmol/L foi de 318 dias e 786 dias nos cães com a concentração de NT-proBNP entre 391,1 e
738,5 pmol/L (P=0,001). Na sub-população de cães que morrem de causas especificamente
cardíacas, o tempo médio de sobrevivência em cães com concentração de NT-proBNP superior a
738,5 pmol/L foi de 351 dias. O tempo médio de sobrevivência em cães com concentrações de NTproBNP inferior ou igual a 738,5 pmol/L não foi calculado, pois mais da metade destes cães ainda
estavam vivos no final da duração do estudo, sugerindo que o NT-proBNP foi especificamente
preditivo de risco de mortalidade cardíaca (Moonarmart et al., 2010).
51
De acordo com Serres et al., (2009) foram avaliados 74 cães divididos em 2 grupos A (classe
II ISACHC) e B (classe III ISACHC). Demonstraram que o NT-proBNP foi maior no grupo B do que no
grupo A e este foi a única variável testada significativamente diferente entre cães sobreviventes e não
sobreviventes em ambos os grupos. Relataram que a concentração de NT-proBNP foi estreitamente
relacionada com a severidade clínica da doença da válvula mitral em cães com ICC. Informaram,
também, que o NT-proBNP teve uma sensibilidade de 80% e especificidade de 73% em predizer a
mortalidade, ao longo dos 6 meses seguintes, com uma concentração do NT-proBNP superior a
1500 pmol/L, conferindo um pior prognóstico (Serres et al., 2009).
Estes estudos fornecem um realce de como o teste com biomarcadores pode fornecer
informação clinicamente importante em relação à estratificação de risco (Oyama et al., 2010a). É
evidente que a previsão do resultado e os riscos em cães com DDMVM tem grande potencial de
impacto, especialmente se puder ser demonstrado que após a identificação de pacientes de alto
risco, a intervenção pode alterar favoravelmente a história natural da doença. Assim, esta é uma das
indicações mais importantes para o uso da análise de NT-proBNP (Oyama et al., 2010a).
Relatórios mais recentes têm enfatizado a utilidade prognóstica do NT-proBNP em ambos os
pacientes humanos sintomáticos e assintomáticos. Num grande grupo de pessoas assintomáticas, o
nível plasmático de BNP foi recentemente utilizado para prever uma ampla gama de resultados
cardiovasculares tais como ICC, fibrilhação atrial e morte cardíaca após o ajustamento para os
tradicionais factores de risco (Wang et al., 2004).
3.8.2.3.5. O uso do NT-proBNP na monitorização da terapia
Outra indicação para a medição de biomarcadores envolve o uso de terapia adaptada pelos
níveis destes (Oyama et al., 2010a).
De acordo com Achen et al., (2009), as alterações de amostras seriadas do NT-proBNP em
cães com DDMVM estavam de acordo com a decisão clínica de um cardiologista. Os cães que
receberam diuréticos no tratamento da DDMVM grave foram monitorizados, e as análises seriadas de
NT-proBNP foram realizadas juntamente com os exames convencionais, que incluiu o exame físico,
exames de sangue, ecocardiografia e radiografia de tórax. Com base no diagnóstico convencional
(e desconhecendo os resultados do NT-proBNP), os clínicos decidiram então aumentar, diminuir ou
não alterar a dose do diurético. Nos cães, que registaram uma diminuição nas concentrações
seriadas de NT-proBNP, era significativamente mais provável que os clínicos tivessem diminuído a
dose de furosemida, e no exame radiográfico, a evidência de ICC foi improvável. Por outro lado, em
cães que tiveram um aumento das concentrações de NT-proBNP, era significativamente mais
provável que os clínicos tivessem aumentado a dose de furosemida , e no exame radiográfico, a
evidência de ICC foi mais provável (Achen et al., 2009). Estes resultados, embora preliminares,
sugerem que o registo das concentrações de NT-proBNP muda consoante as alterações no estado
clínico e pode ajudar os médicos a determinar a necessidade de tratamento. A resolução de ICC
bem sucedida normalmente diminui as concentrações de NT-proBNP, mas não para o valor normal
de referência (Oyama et al., 2010a).
52
3.8.2.3.6. Viabilidade e limitações dos testes de NT-proBNP
Tal como em todos os testes de diagnóstico, a análise de NT-proBNP tem algumas
limitações. Múltiplos factores interferem com o seu doseamento, incluindo doenças concomitantes
(disfunção renal, hipertensão sistémica e pulmonar, doenças infecciosas), administração de fármacos
(alteração do estatuto de volume através de diuréticos) e a variabilidade semanal (esta variação pode
resultar do ritmo circadiano alterações na dieta, ingestão de água, exercício ou eliminação dos PN).
Além disso, a estabilidade do NT-proBNP canino é altamente dependente do tempo e da
temperatura. Desta forma, os valores de NT-proBNP devem ser cuidadosamente interpretados de
acordo com cada caso clínico e, por outro lado, deve ser reconhecido que o manuseamento das
amostras pode afectar os resultados (Oyama et al., 2010a).
3.8.2.3.6.1 O NT-proBNP e a função Renal
Nos seres humanos, o BNP e o NT-proBNP são excretados parcialmente através de filtração
renal. Por conseguinte, os níveis de circulação podem ser elevados nos indivíduos com disfunção
renal e com diminuição na filtração glomerular (Oyama et al., 2010a).
De acordo com Schmidt et al., (2009) foram comparados 31 cães, 8 com doença renal e 23
saudáveis. A concentração sérica média de NT-proBNP foi significativamente maior em cães com
doença renal (617 pmol/L, 95% IC, 260 e 1467 pmol/L) do que nos cães saudáveis (261 pmol/L, 95%
IC, 225 e 303 pmol/L; P = 0,0014). Houve uma modesta correlação positiva entre o NT-proBNP, a
creatinina e a ureia. Assim, a disfunção renal pode falsamente elevar as concentrações de NTproBNP canino. O efeito da doença renal foi diminuído pela indexação de NT-proBNP à ureia e à
creatinina (Schmidt et al., 2009).
Raffan et al., (2009) avaliaram 119 cães, divididos em quatro grupos: 39 saudáveis, 36
azotemicos, 37 com doença cardíaca e 7 com IC. A média da concentração de creatinina plasmática
foi de 1,47 (1,06-1,70), 4,36 (1,74-15,6), 1,22 (0,69-1,91) e 1,45 (0,63-1,64) mg/dL e a média do NTproBNP foi de 118 (2-673), 556 (37-1,819), 929 (212-5,658) e 3144 (432-5,500) pmol/L para o grupo
saudável, azotémico, doença cardíaca, e IC, respectivamente. A concentração plasmática de
creatinina foi significativamente maior no grupo azotémico em comparação com os outros grupos
(Raffan et al., 2009). De acordo com os estudos supracitados, a diferença na concentração de NTproBNP entre estes grupos variou de 2.4 a 4.7 vezes maior em cães com doença renal. Em ambos os
estudos, a presença de azotémia foi muitas vezes suficiente para aumentar a concentração de NTproBNP acima do valor de referência normal, originando resultados falsos positivos. A interferência
deste factor nos resultados pode ser parcialmente suavizada ao usar valores corrigidos para azotemia
(isto é, rácio de NT-proBNP/creatinina) (Schmidt et al., 2009, Raffan et al., 2009).
Em pacientes com doença renal ou hipertensão arterial sistémica ou pulmonar, é provável
que as elevadas concentrações de NT-proBNP não sejam apenas resultado da diminuição da
filtração renal. O aumento da libertação de BNP na doença renal crónica pode ocorrer secundária à
disfunção
diastólica
ou
expansão
do volume
plasmático,
levando
a
um
aumento
da
53
distensão do miocárdio. A hipertensão sistémica e/ou pulmonar é uma sequela frequente da doença
extracardíaca e ambas estão associados com elevações da NT-proBNP em cães (Atkinson et al.,
2009). Elevações dos PN podem reflectir a síndrome chamada cardio-renal, ou seja, uma entidade
clínica complexa caracterizada por uma disfunção cardíaca e renal concomitante que resulta das
interacções fiosiopatológicas do sistema cardiovascular e renal (Ronco et al., 2008). Nos cães, a falta
ou a fraca correlação entre o NT-proBNP e a creatinina do soro apoia a teoria que o aumento do NTproBNP não é simplesmente o resultado da diminuição da filtração glomerular (Schmidt et al., 2009,
Raffan et al., 2009, Oyama et al., 2007). Além disso, em cães com insuficiência renal, o BNP e o NTproBNP elevados podem ainda fornecer importante informação de diagnóstico. Nos pacientes
humanos, as elevações das concentrações de BNP ou NT-proBNP têm vindo a ser repetidas e
convincentemente mostradas como preditores de morbilidade e mortalidade, independente da função
renal, tamanho ecocardiográfico do coração e resultados de outros testes convencionais (Svensson
et al., 2009, Maisel, 2009, Reny et al., 2009).
Esta descoberta sugere que os PN adicionam informação única para uma avaliação clínica
para além de actuarem como uma medida substituta de outros parâmetros (Oyama et al., 2010a).
3.8.2.3.6.2. Variabilidade Biológica
Ao contrário do ANP, pouco BNP é armazenado antes da libertação. A secreção de BNP é
modulada por um aumento na transcrição, requerendo um período suficientemente longo (geralmente
de 1-3 horas) entre o estímulo inicial para a sua libertação e a elevação na circulação. A variação
biológica na concentração de NT-proBNP existe a um nível diário e pode afectar os resultados das
análises, levando a falsos positivos e falsos negativos (Wu, 2006). As flutuações nos pacientes
humanos podem afectar a interpretação das análises, e uma variação semanal substancial tem vindo
a demonstrar-se nos cães saudáveis (Kellihan et al., 2009). Estas flutuações podem resultar de uma
variação na produção, uma vez que o ritmo circadiano pode estar relacionado com a variação diária
no estatuto de volume resultando em mudanças de dieta, ingestão de água, exercício ou eliminação
de PN (Wu, 2006, O'hanlon et al., 2007).
Kellihan et al., (2008) avaliaram a variação semanal de NT-proBNP em cães saudáveis, onde
verificaram uma elevação de 51% em alguns cães. O nível de variação fez com que alguns cães
apresentassem ocasionalmente o actual limite superior de referência de 556 pmol/l. Assim, os cães
saudáveis, com apenas ligeira elevação de um único teste NT-proBNP, podem beneficiar de testes
seriados (Kellihan et al., 2008).
3.8.2.3.6.3. Manuseamento e processamento de amostras
A semi-vida do BNP canino é muito curta (aproximadamente 90 segundos) (Thomas et al.,
2003), e apesar de ser pensado que o NT-proBNP é mais estável, os protocolos da colheita de
amostras, manuseamento e transporte podem afectar os resultados. O NT-proBNP canino pode ser
medido em soro ou plasma, e as concentrações entre os 2 tipos de amostras são geralmente, mas
não totalmente, semelhantes (Kellihan et al., 2008, Boswood et al., 2008). É recomendado que as
54
amostras de NT-proBNP sejam recolhidas em tubos de ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA) e o
plasma transferido para tubos com um inibidor de protease. O tubo pode ser refrigerado até ser
enviado para o laboratório no mesmo dia (Oyama et al., 2010a).
3.9. Tratamento da DDMVM
Idealmente, a terapia de DDMVM deveria parar a progressão da degeneração valvular, ou
melhorar a função das válvulas através de reparação cirúrgica ou da substituição da válvula. No
entanto, actualmente não se conhece nenhuma terapia capaz de inibir ou evitar a degeneração
valvular, e a cirurgia não é geralmente possível do ponto de vista técnico, económico ou ético, em
pacientes caninos (Olsen et al., 2010). Contudo os procedimentos cirúrgicos como a annuloplastia da
mitral ou outras técnicas de reparação ou mesmo substituição da válvula mitral podem ser opções de
tratamento em alguns pacientes, embora não estejam amplamente disponíveis (Ware, 2009a,
Kittleson, 2010).
O tratamento tem como objectivo melhorar a qualidade de vida do animal, diminuindo os
sinais clínicos e prolongando a sua sobrevivência. Isso geralmente significa que a terapia é feita de
acordo com o paciente, o proprietário e o médico, e em muitos casos envolve o tratamento
simultâneo com dois ou mais fármacos quando são evidentes sinais de IC (Olsen et al., 2010).
Desta forma, o tratamento de DDMVM é apresentado em seis grupos de pacientes:
assintomáticos; com compressão do brônquio esquerdo principal; com síncopes; com insuficiência
cardíaca leve a moderada; com insuficiência cardíaca recorrente e com insuficiência cardíaca grave e
fulminante (Olsen et al., 2010).
Segundo o painel de consenso da especialidade de cardiologia do
ACVIM, as
recomendações para o tratamento estão descritos no anexo VI. Estas orientações integram a fase da
doença e o estado clínico com a medicação e as recomendações alimentares (Atkins et al., 2009).
3.9.1. Animais assintomáticos
Na fase inicial de DDMVM há regurgitação da válvula mitral. Com o tempo, a regurgitação
valvular é compensada através de uma variedade de mecanismos, mas com o aumento do volume
regurgitante, estes mecanismos tornaram-se incapazes de evitar pressões e manter o débito
cardíaco (Olsen et al., 2010).
É provável que pequenos sinais de redução da actividade e mobilidade estejam presentes
antes de se desenvolver IC. No entanto, é muito difícil avaliar objectivamente a presença
de diminuição da capacidade de exercício na maioria dos cães com DDMVM, pois muitas vezes são
cães idosos, pequenos e obesos, com pouca ou nenhuma necessidade de exercício. Além disso,
outras doenças concomitantes no sistema locomotor ou noutro local são comuns e podem restringir o
exercício. Assim, sintomas inespecíficos como uma ligeira redução da capacidade de exercício em
cães predispostos a DDMVM podem ou não ser devido à DDMVM. Este dilema leva à questão de
55
quando começar o tratamento, e se a terapia antes do início da IC é benéfico, ineficaz ou prejudicial
(Olsen et al., 2010).
Os inibidores da ECA (IECA) são frequentemente prescritos para cães com DDMVM antes do
início de IC. Actualmente, no entanto, não há nenhuma evidência de que qualquer medicação a um
paciente com DDMVM assintomático tenha efeito preventivo sobre o desenvolvimento e a progressão
dos sinais clínicos de IC, ou aumente a sobrevivência (Olsen et al., 2010, Ware, 2009a). Em dois
grandes estudos, com o objectivo de avaliar o efeito da monoterapia com o IECA, enalapril, sobre a
progressão dos sinais clínicos em DDMVM assintomáticos, não houve confirmação da sua eficácia
(Kvart et al., 2002b, Smith et al., 2005).
Os antagonistas dos β-receptores têm mostrado efeitos benéficos na RM experimental,
melhorando a situação hemodinâmica e contractilidade miocárdica (Nemoto et al., 2002). Há, no
entanto, muito poucos estudos sobre o efeito destes fármacos em animais com DDMVM, e não há
actualmente evidências conclusivas de tenham efeitos preventivos em animais assintomáticos
(Marcondes-Santos et al., 2007).
Os proprietários de cães com DDMVM assintomática progressiva devem ser instruídos sobre
o desenvolvimento de sinais de IC e, em caso de reprodução, devem ser alertados para o facto de
que a doença é significativamente influenciada por factores genéticos (Olsen et al., 2010, Ware,
2009a).
A doença pode ser monitorizada em intervalos regulares de 3 a 12 meses na presença
de cardiomegália significativa. Casos mais leves não justificam a monitorização frequente.
Actualmente, não há informações baseadas em evidências sobre os efeitos do exercício e da dieta na
progressão da DDMVM. Os cães com DDMVM leve não necessitam de nenhuma restrição
na alimentação ou exercício. No entanto, do ponto de vista fisiopatológico, o exercício físico intenso
ou dietas com alto teor de sódio deve ser evitadas em cães com DDMVM em desenvolvimento. Além
disso, os cães com DDMVM avançada, assintomáticos, usualmente toleram longas caminhadas e é
benéfico para estes animais evitar a obesidade (Olsen et al., 2010, Ware, 2009a).
3.9.2. Animais com compressão do brônquio esquerdo principal sem congestão e edema
pulmonar
O aumento grave do átrio esquerdo pode produzir tosse devido à compressão do brônquio
principal esquerdo, que pode ser identificado na radiografia lateral, mesmo na ausência de congestão
pulmonar e edema. Na presença de tosse significativa, a terapia visa suprimir o reflexo da tosse ou
reduzir a influência das causas subjacentes para a compressão, como a distensão do átrio esquerdo.
Assim, fármacos para suprimir a tosse, como o butorfanol (0,55 a 1,1 mg/kg PO cada 6-12h),
hidrocodona (bitartarato) (2,5 a 10 mg/cão PO cada 6-12h), ou o dextrometorfano, (0,5 a 2 mg/kg PO
cada 6-q8h) podem aliviar a tosse em alguns casos. Os cães com evidência de instabilidade traqueal
simultânea ou doença crónica das vias aéreas podem melhorar com um broncodilatador ou
um glucocorticoide (de uso breve). Derivados de xantinas, tais como aminofilina (8-11 mg/kg PO cada
56
6-8h) e teofilina (libertação prolongada 20 mg/kg PO 12h) são frequentemente usadas como
broncodilatadores, embora a eficácia destes fármacos variem consideravelmente entre os indivíduos
(Olsen et al., 2010, Ware, 2009a).
Os agonistas do receptor β-2, como a terbutalina e o salbutamol devem ser usados com
precaução em cães com DDMVM, visto que podem produzir elevação indesejada da frequência
cardíaca e da contractilidade como consequência da estimulação dos receptores β-2 do miocádio. A
regurgitação pode ser diminuída através da redução da resistência aórtica com um vasodilatador
arterial ou pela redução do volume de sangue com um diurético. Assim, um IECA ou um
vasodilatador arterial de acção directa, como hidralazina ou amlodipina devem ser administrados para
reduzir a resistência arterial sistémica (Atkins et al., 2007b). Além disso, o pimobendan (um
sensibilizador das células de cálcio e inibidor da fosfodiesterase [FDE] III), para além de seu efeito
inotropo tem também efeitos vasodilatadores arteriais em cães (Van Meel et al., 1989).
Os IECA são vasodilatadores arteriais substancialmente mais fracos do que a amlodipina,
hidralazina ou pimobendan. Os efeitos colaterais dos IECA não são frequentes, mas a monitorização
da função renal e eletrólitos séricos, particularmente do potássio, pode ser indicado (Olsen et al.,
2010).
A amlodipina tem sido estudada na dose de 0,57 mg/kg PO cada 12h em cães, mas existem
actualmente muito poucos estudos sobre a eficácia clínica e segurança em cães com DDMVM (Atkins
et al., 2007b). O pimobendan geralmente é administrado numa dose de 0,25 mg/kg PO cada 12h. Foi
demonstrado que este diminui o tamanho cardíaco em DDMVM grave, presumivelmente por
causa dos seu efeito vasodilatador arterial e inotropo (Lombard et al., 2006, Furukawa et al., 1989).
A hidralazina tem sido amplamente utilizada em pacientes com DDMVM na dose inicial de 0,5
mg/kg PO cada 12h. A dose diária é aumentada em intervalos semanais até a dose de manutenção
adequada de 1 a 2 mg/kg PO cada 12h, ou até ocorrer hipotensão, detectado por meio de medições
de pressão arterial ou sinais clínicos. A hipotensão clínica é definida como uma pressão arterial
média inferior a 50-60 mmHg ou pressão arterial sistólica inferior a 90 mmHg (Kittleson, 2010). A
taquicardia reflexa pode desenvolver-se em resposta à hipotensão arterial, e, por vezes, podem ser
observados problemas gastrointestinais. A hidralazina pode provocar retenção de líquidos e, portanto,
a necessidade de uma terapia diurética concomitante pode ser necessária (Haggstrom et al., 1996b).
Os pacientes que recebem hidralazina devem ser regularmente monitorizados, inclusive pelo
proprietário para verificar a frequência cardíaca em repouso e avaliação periódica da função renal. A
monoterapia com diuréticos pode ser considerada para diminuir a RM e, assim, o tamanho do
ventrículo esquerdo. No entanto, os diuréticos activam o sistema SRAA, e, a longo prazo podem
causar distúrbios eletrolíticos, não sendo, por isso, recomendada a monoterapia (Haggstrom et al.,
1996b).
3.9.3. Pacientes com síncopes, mas sem congestão e edema pulmonar
Não é incomum que com o avançar da DDMVM ocorra o aparecimento de episódios de
síncope. Estes episódios variam entre episódios isolados a vários episódios diários. Em cães com
57
DDMVM com síncopes, é importante verificar se o paciente não sofre de outras patologias. Além
disso, é importante descartar a presença de ICC ou de uma bradiarritmia, como bloqueio
atrioventricular de 3º grau ou taquiarritmias como a fibrilhação atrial. Apesar de taquiarritmias
ventriculares ocorrerem em cães com DDMVM avançada, a taquiarritmia supraventricular é a mais
comum. O tratamento destes cães geralmente inclui a digoxina para controlo da taquiarritmia
supraventricular. De facto, a frequência de síncopes podem, muitas vezes, ser controladas com
doses mais baixas (por exemplo, 50%) da dose recomendada de digoxina (0,22 mg/kg cada 12h).
O uso dos β-bloqueadores ou diltiazem no controlo dos episódios de síncopes em cães DDMVM não
é claro. Alguns autores indicam resultados positivos do carvedilol. No entanto, o diltiazem e
principalmente os β-bloqueadores podem reduzir o desempenho do miocárdio e, portanto, alguns
cães não toleram este tipo de terapia (Olsen et al., 2010).
Pacientes com Edema Pulmonar Secundária à DDMVM
Considerando a fisiopatologia da DDMVM, a terapia deve ser direccionada para: redução da
pressão venosa para aliviar o edema e efusão; manutenção do débito cardíaco adequado para evitar
sinais de fraqueza, letargia e azotemia pré-renal; redução da carga cardíaca e da regurgitação e
protecção do coração de efeitos negativos a longo prazo das neuro-hormonas. Os casos com edema
pulmonar leve podem ser tratados em regime de ambulatório com consultas de controlo de análises
regulares. Os casos com edema pulmonar moderado a grave podem necessitar de cuidados
intensivos, incluindo o repouso na jaula e, às vezes, a suplementação de oxigénio (Olsen et al.,
2010).
3.9.4. Pacientes com Insuficiência cardíaca congestiva leve a moderada
Os pacientes com ICC leve a moderada apresentam geralmente tosse, taquipneia e
dispneia. O fundamental na terapia, nesta fase, é um diurético. Geralmente é recomendado o uso da
furosemida, na maioria das vezes em combinação com outros fármacos com outro mecanismo de
acção. Uma combinação frequente utilizada é a terapia tripla de furosemida, pimobendan e um IECA.
A espironolactona e/ou digoxina também são frequentemente utilizados. A dose de furosemida deve
ser baseada em sinais clínicos, em vez de achados radiográficos. Um paciente pode respirar com
facilidade, mesmo na presença de sinais radiológicos de edema intersticial, ou vice-versa (Olsen et
al., 2010, Ware, 2009a).
O tratamento habitual num caso com IC leve a moderada é um primeiro tratamento intensivo
com furosemida (2-4 mg/kg PO cada 8-12h) durante 2 a 3 dias, após o qual a dose de diurético deve
ser reduzida para um nível de manutenção, como 1 a 2 mg/kg cada 12-48h ou menos. Os casos mais
graves de IC podem requerer doses mais elevadas. É importante utilizar doses adequadas de
diuréticos para aliviar os sinais clínicos, mas evitar uma dose de manutenção alta desnecessária. O
uso exagerado de diuréticos pode levar a hipotensão, fraqueza, síncope, agravamento da azotémia
pré-renal e desequilíbrios ácido-base e eletrolíticos. Muitas vezes o proprietário pode ser instruído
58
para variar a dose, em um intervalo de dose fixa, de acordo com a necessidade do cão (Olsen et al.,
2010, Ware, 2009a).
Recentemente, alguns estudos indicaram que o pimobendan é indicado como tratamento de
primeira linha em cães com IC crónica causada por DDMVM. A dose recomendada é de 0,25 mg/kg
PO cada 12h. Os resultados destes estudos mostraram que os cães com IC crónica causada por
DDMVM recebendo como terapia o pimobendan e diuréticos mostraram sinais menos graves de IC e
têm um aumento no tempo de sobrevivência, quando comparados com os que recebem um IECA e
diuréticos (Lombard et al., 2006, Haggstrom et al., 2008). Pode parecer estranho que um inotropo
positivo poder ser benéfico em cães com IC crónica causada por DDMVM, porque em cães pequenos
os sinais de IC esquerda geralmente precedem de uma clara insuficiência miocárdica (Borgarelli et
al., 2007). No entanto, o pimobendan, além de ser um inotropo positivo, tem propriedades
vasodilatadoras
arteriais.
A
combinação
de
vasodilatação
e
aumento
da
contractilidade
presumivelmente reduz a RM diminuindo assim o tamanho do ventrículo esquerdo e do anel da
válvula mitral através de um aumento do volume de ejecção do ventrículo esquerdo para a aorta
(Lombard et al., 2006).
A dose do IECA (enalapril, benazepril, ramipril, lisinopril e imidapril) geralmente é fixa e
depende do IECA específico utilizado, por exemplo, o uso de enalapril é recomendado na dose de 0.5
mg/Kg PO cada 12h. Os IECA são indicados em DDMVM avançada com IC em associação com
diuréticos (Olsen et al., 2010, Ware, 2009a), porque em grandes estudos clínicos, os cães
que receberam um IECA demonstraram que têm menos sinais clínicos, melhor tolerância ao exercício
e maior o tempo de sobrevivência do que aqueles que não receberam um IECA (Ettinger et al., 1998,
1995b, 1995a, 1999, Ware, 2009c).
O uso da digoxina é controverso no tratamento de cães com DDMVM. Apesar de ser um
inotropo positivo comparativamente fraco e a insuficiência miocárdica não ser uma característica
proeminente da DDMVM até fases avançadas, o seu uso pode ser útil para reduzir a taquicardia
reflexa, normalizando a actividade dos barorreceptores e para reduzir da actividade simpática central
(Packer et al., 1993). Assim, a digoxina pode ser útil para reduzir a FC (por exemplo, quando a
hidralazina é administrada, ou em taquicardia supraventricular, como fibrilhação atrial) e para eliminar
ou reduzir a frequência de síncopes (Olsen et al., 2010, Ware, 2009a).
A espironolactona é um antagonista da aldosterona e um agente poupador de potássio. Está
actualmente aprovado na União Europeia como uma terapia adjuvante em cães com DDMVM. Pode
ser usada na dose de 1-3 mg PO cada 12-24 (Olsen et al., 2010).
É importante monitorar as concentrações séricas de potássio e em casos de hipocalémia,
deve-se suplementar a dieta com potássio. É relativamente raro ocorrer hipercalémia em pacientes
tratados com diuréticos, mesmo naqueles que recebem simultaneamente um IECA em associação
com espironolactona (Thomason et al., 2007).
Relativamente à dieta, é importante recomendar uma dieta especial em cães com obesidade
e/ou com insuficiência renal concomitante. Por outro lado, os cães sintomáticos devem evitar o
consumo de sódio. A restrição de exercício é importante quando os sinais da ICC estão presentes.
59
Os cães que são estáveis no seu tratamento de IC costumam tolerar caminhadas, mas devem ser
evitados exercícios vigorosos (Olsen et al., 2010, Ware, 2009a).
3.9.5. Pacientes com insuficiência cardíaca recorrente
Num paciente com ICC devido a DDMVM, depois de uma dose de manutenção adequada de
furosemida e de a terapia adjuvante ser estabelecida, a dosagem deve ser aumentada gradualmente
se houver agravamento dos sinais clínicos. Estes incluem dispneia recorrente causada por edema
pulmonar ou o desenvolvimento de ascite. A ascite grave, que compromete a respiração pode exigir
abdominocentese. Nestes casos, a dose de diuréticos deve ser aumentada, caso contrário, a ascite
pode reaparecer. Por outro lado, os casos de DDMVM com ascite menos grave podem responder ao
aumento da dose de diuréticos. Quando a dose de furosemida atinge um nível de cerca de 4-5
mg/kg cada 8-12h, o bloqueio sequencial do nefrónio deve ser considerado, adicionando outro
diurético. O fármaco de escolha é a espironolactona (1-3 mg/Kg PO cada 12-24), no entanto,
também um diurético tiazídico, como a hidroclorotiazida (2-4 mg/kg PO cada 12h), pode ser
considerado. O risco de indução de azotémia pré-renal, hipotensão e desequilíbrios ácido-base e
eletróliticos aumenta com a intensidade do tratamento diurético (Olsen et al., 2010).
3.9.6. Pacientes insuficiência com cardíaca grave e fulminante
As causas da IC aguda incluem a ruptura de uma corda tendinosa, o desenvolvimento de
fibrilhação atrial ou actividade física intensa. Pacientes com IC grave apresentam evidência
radiográfica de edema intersticial ou alveolar grave e sinais clínicos significativos de IC em repouso.
Geralmente apresentam-se severamente dispneicos e taquipneicos com taxas respiratórias de 40 a
90 rpm (Olsen et al., 2010). Desta forma, estes cães necessitam de hospitalização e tratamento
agressivo imediato com furosemida, suplementação de oxigénio e repouso em jaula (Olsen et al.,
2010, Ware, 2009a).
É importante em cães com IC grave ou fulminante evitar factores de stress, uma vez que
estes podem levar à morte do animal. A sedação pode ser indicada em cães com stress
respiratório (por exemplo, com butorfanol 0,25 mg/kg IM). As radiografias torácicas e outros
procedimentos de diagnóstico devem ser adiados até que a condição respiratória do animal seja mais
estável (Olsen et al., 2010, Ware, 2009a). Os cães com dispneia por edema pulmonar beneficiam da
administração de furosemida numa dose relativamente alta (4 a 6 mg/kg IV cada 2-6h). Os cães com
edema pulmonar fulminante (figura 13) podem necessitar de doses muito altas de furosemida (6-8
mg/kg IV cada 2-8h) nas primeiras 24 horas. A dosagem exacta de furosemida depende não apenas
da gravidade dos sinais clínicos, mas também se o animal está a fazer tratamento oral e qual a
resposta à dose administrada (figura 13 e 14). Pode ser necessária a administração a uma infusão
contínua de furosemida, na dose de 1 mg/kg/h, após o bolus inicial (Adin et al., 2003).
60
Figura 11: Radiografia torácica latero-lateral direita em
que se visualiza edema pulmonar cardiogénico, antes
do tratamento com furosemida.
Fonte: Gentilmente cedida por Dr. Luís Lobo (Hospital
Veterinário do Porto).
Figura 12: Radiografia torácica latero-lateral direita
após tratamento com furosemida.
Fonte: Gentilmente cedida por Dr. Luís Lobo
(Hospital Veterinário do Porto).
A terapia com oxigénio é benéfica nos pacientes com hipóxia e pode ser administrado de
preferência numa jaula de oxigénio, desde que a temperatura e a humidade possam ser controladas,
ou através de um catéter nasal ou máscara facial. Em seguida, um vasodilatador arterial e/ou um
venodilatador e um inotropo positivo podem ser considerados para estabilizar o paciente. O
vasodilatador venoso frequentemente utilizado nestes casos é a nitroglicerina (4 a 12 mg por via
tópica/12h), e os vasodilatadores arteriais: hidralazina por via oral ou nitroprussiato intravenoso (2,5 a
15 mg/kg/min). Dos dois vasodilatadores arteriais, a hidralazina é mais frequentemente usada.
Devido à gravidade da IC, os cães sem terapia vasodilatadora anterior podem receber uma dose
inicial de hidralazina de 1 a 2 mg/kg PO. A titulação da dose de hidralazina até o efeito pretendido é
indicada tal como a monitorização da pressão arterial para detectar hipotensão. O nitroprussiato é
um potente vasodilatador com acções tanto arteriais como venosas, no entanto, não é fácil o controlo
dos seus efeitos tal como a hidralazina. Desta forma, a sua dosagem deve ser ajustada com a
monitorização da pressão arterial para evitar hipotensão arterial e para garantir a sua eficácia A
amlodipina é um vasodilatador arteriolar alternativo, mas tem um início de acção mais lento (Olsen
et al., 2010, Ware, 2009a).
Um inotropo positivo, como a dobutamina, ou mais frequentemente o pimobendan (0,25
mg/kg PO cada 12h), podem ser considerados para estabilizar o paciente com IC fulminante. Embora
a evidência de ensaios clínicos apoiem que o uso de pimobendan no tratamento crónico é mais forte
do que na situação aguda, a recomendação do uso pimobendan na terapia da IC aguda é fortemente
apoiada pela hemodinâmica (Ichihara et al., 1991, Takahashi et al., 2001). O pimobendan pode ser
administrado em conjunto com furosemida, sem qualquer vasodilatador arterial, visto que este tem
propriedades vasodilatadoras. Assim, a dose de qualquer vasodilatador arterial administrado
concomitantemente deve ser ajustada. A dobutamina é administrada em infusão contínua,
geralmente em combinação com o nitroprussiato. A dobutamina apresenta limitações visto que a sua
61
administração IV deve ser substituída por terapia oral 1 a 2 dias após o inicio da administração IV
(Olsen et al., 2010).
Os cães que necessitam de suporte inotropo mais intenso, ou que têm hipotensão persistente
podem receber outros fármacos (por exemplo dopamina) (Ware, 2009a).
Em alguns casos pode ser necessário o uso de um broncodilatador (por exemplo teofilina e
aminofilina) (Ware, 2009a).
Animais com efusão pleural e ascite que apresentem desconforto, é aconselhado a
realização de toracocentese e abdominocentese, respectivamente (Ware, 2009a).
A presença de taquicardia supraventricular ou fibrilhação atrial podem responder à digoxina.
Em casos com taquiarritmias ventriculares recomenda-se a administração de lidocaína (Ware,
2009a).
Os pacientes com IC grave ou fulminante necessitam de um acompanhamento inicial da
frequência respiratória, pois esta reflecte a resposta clínica ao tratamento. A diminuição significativa
da frequência respiratória nas primeiras horas pode indicar que a terapia está a ser bem sucedida.
Quando esta diminuição não se sucede deve-se aumentar a dose de furosemida. Na presença da
diminuição da frequência respiratória a dose de furosemida pode ser reduzida de acordo com o
estado clínico do animal. As alterações nos achados laboratoriais, como a azotemia pré-renal, o
desequilíbrio eletrolítico e desidratação são comuns após altas doses de furosemida. Contudo, essas
alterações são raramente um problema clínico e esses valores tendem a voltar após o animal iniciar a
alimentação. A desidratação geralmente não é grave, mesmo após o tratamento intensivo com
furosemida. A re-hidratação intravenosa deve ser feita lentamente e de forma cautelosa para evitar
edema pulmonar (Olsen et al., 2010, Ware, 2009a).
Na figura 15 estão representados os principais grupos de fármacos usados no tratamento da
IC e o local de actuação destes nos mecanismos homeostáticos activados nesta síndrome. No anexo
VII está representado, de forma sucinta, o tratamento nas diferentes fases de doença/insuficiência
cardíaca.
62
Doença cardíaca
D.C.
P.A.
Perfusão renal
SNS
Força de contracção e FC
β-bloqueador
Pós-carga
Quimase
Vasodilatadores
ECA
Renina
VP
IECA
Angiotensinogénio
Ang. I
Vasoconstrição
ET-1
Ang. II
Atg. Ald.
Aldosterona
Calicraína
Remodelação
cardíaca
Reabsorção H2O
Reabsorção de Na+
Pressão venosa
Sede
Pré-carga
Venodilatadores
e Diuréticos
Figura 13: Esquema representativo do local de actuação dos principais grupos de fármacos utilizados no
tratamento de insuficiência cardíaca.
Legenda: DC, débito cardíaco; PA, pressão arterial; SNS, sistema nervoso simpático; ECA, enzima conversora
da angiotensina; Ang.I, angiotensina I; Ang. II, angiotensina II; ET-1, endotelina 1; VP, vasopressina; FC,
+
frequência cardíaca; Na , sódio; H2O, água; Atg. Ald., antagonista da aldosterona; IECA, inibidor da enzima
conversora de angiotensina.
Fonte: Adaptado de Oyama (2009), Ware (2009) e Olsen (2010).
3.9.7. Perspectivas futuras de tratamento
Actualmente, os antagonistas do receptor de angiotensina II (ARA), como o losartan e o
valsartan, são frequentemente utilizados em pacientes humanos (Moser, 1997). Em pacientes
veterinários está descrito o uso do losartan (Atkins, 2010).
Estes fármacos interferem com o SRAA, pois inibem a ligação da ATII ao seu receptor I,
resultando num aumento da ATII e em níveis plasmáticos de bradicinina normais (Moser, 1997, Zhu
et al., 1997). Em contrapartida, a inibição da síntese de ATII pelos IECA está associada com níveis
plasmáticos de ATII inferiores e níveis elevados de bradicinina (Menard et al., 1997). Em medicina
humana, o interesse potencial terapêutico da ARA, em comparação com IECA, é duplo. Primeiro, eles
produzem menos efeitos colaterais relacionadas com a bradicinina, tais como tosse. Segundo, porque
de forma competitiva e selectiva bloqueiam os receptores de ATII, suprimindo de forma mais
eficiente os efeitos vasoconstritores da ATII (Moser, 1997, Larochelle et al., 1997).
Em cães com ICC, o tratamento com IECA nem sempre suprime a produção de ATII devido à
existência de outras vias (por exemplo, quimase) (Jorde et al., 2002). Assim, os ARA podem ser uma
terapia alternativa aos IECA na ICC, uma vez que bloqueiam eficazmente os receptores da ATII.
Contudo, os ARA não bloqueiam completamente a produção de aldosterona, provavelmente devido a
63
estímulos ATII-independentes de produção de aldosterona, tais como: depleção do volume
intravascular, corticotrofina e endotelina (Okubo et al., 1997). Desta forma, a administração de ARA
associado a IECA tem a vantagem de evitar a fibrose miocárdica (Funabiki et al., 2004).
A NEP é a principal enzima responsável pela degradação dos PN e uma via enzimática
secundária para a degradação de quinina e adrenomedulina (Corti et al., 2001). As acções diuréticas
dos PN podem ser benéficas na ICC. Portanto, a inibição da NEP tem vindo a apresentar algumas
indicações de prevenção da progressão da doença cardíaca em alguns casos (Scalf, 2007).
Os inibidores da vasopeptidase são uma nova classe de fármacos cardiovasculares que se
encontram em estudo em medicina humana. Devido ao sucesso clínico dos IECA surgiram novos
esforços para bloquear outros sistemas hormonais (Corti et al., 2001). Esta classe de fármacos inibe,
simultaneamente, a NEP e a ECA (Corti et al., 2001, Weber, 2001, Scalf, 2007). A inibição da NEP
inibe o SRAA potencializando a acção dos PN e das quininas, permitindo, assim, a redução da
vasoconstrição, o aumento da vasodilatação, o restabelecimento do balanço hídrico e de sódio, o que
por sua vez, diminui a resistência vascular periférica, a pressão arterial e melhora o fluxo sanguíneo
local
(Corti
et
al.,
2001,
Weber,
2001).
Em
modelos
animais,
os
inibidores
da
vasopeptidase diminuem a pressão arterial e conferem benefícios em modelos de IC e isquémia, no
entanto provocam efeitos colaterais, tais como angioedema e tosse (Weber, 2001). Um exemplo de
um fármaco desta classe é o omaprilat, contudo devido aos efeitos colaterais este foi retirado do
mercado. O ecadotril é um exemplo de um inibidor de NEP, que foi estudado em animais de raça
pequena (Scalf, 2007), no entanto, devido à sua toxicidade também foi retirado do mercado (Maertins
et al., 2000).
3.10. Complicações da DDMVM
Muitas complicações podem ocorrer em cães com DDMVM severa podendo levar à morte de
forma repentina. A causa mais comum é a ruptura do átrio esquerdo e tamponamento cardíaco
agudo. Por outro lado, a ruptura aguda de uma corda tendinosa também pode levar à morte súbita
(Serres et al., 2007b).
No entanto, podem desenvolver-se outras complicações menos graves, tais como IC direita
como consequência de insuficiência da válvula tricúspide concomitante e/ou hipertensão arterial
pulmonar (Serres et al., 2007a); taquiarritmias por alteração na estrutura do miocádio (Olsen et al.,
2010, Kittleson, 2010) e disfunção renal (Nicolle et al., 2007).
3.10.1. A ruptura atrial e tamponamento cardíaco
Como consequência da dilatação do átrio esquerdo em DDMVM, as suas paredes tornam-se
finas e mais vulneráveis aos aumentos repentinos de pressão intra-atrial, como no caso de ruptura de
uma corda tendinosa ou trauma. A laceração do endocárdio é um achado frequente post-mortem em
cães com história de DDMVM crónica (Sisson et al., 1999). A importância deste achado é que pode
evoluir para uma ruptura do átrio esquerdo, com o desenvolvimento súbito de hemopericárdio,
64
tamponamento cardíaco e morte súbita. A maioria dos casos com ruptura atrial e tamponamento
cardíaco levam a morte. Há muitas vezes uma história de trauma, excitação ou exercício físico,
anterior à ruptura atrial e morte súbita. Os cães que sobreviveram a este evento inicial, podem
desenvolver ascite aguda, colapso, ou intolerância ao exercício marcada. A ecocardiografia
geralmente é necessária para o diagnóstico definitivo, identificando a presença de efusão pericárdica
significativa, enquanto que o átrio esquerdo rupturado é muitas vezes difícil de detectar. O tratamento
é geralmente ineficaz, no entanto, a realização de pericardiocentese imediata é indicada. Se a
hemorregia continuar após a pericardiocentese, a opção final de emergência é pericardiectomia e
encerramento da ruptura, mas o prognóstico para este procedimento é extremamente reservado
(Olsen et al., 2010).
Por outro lado, secundariamente à ruptura do septo atrial pode ocorrer a comunicação interatrial adquirida, contudo, esta complicação é incomum em cães com DDMVM. No enatndo, a sua
presença pode alterar a fisiologia, o plano de tratamento e as implicações de prognóstico. Desta
forma a sua presença deve ser considerada em todos os casos de DDMVM que desenvolvem sinais
de IC direita (Trafny et al., 2010).
3.10.2. Ruptura de uma corda tendinosa
A ruptura de uma corda tendinosa (RCT) é uma complicação relativamente comum de
DDMVM (Abbott, 2008).
A RCT pode ser suspeitada em todos os cães que sofrem de DDMVM com o agravamento
drástico da congestão e do edema pulmonar. Não é incomum a RCT dever-se a um excesso de
stress ou exercício. As rupturas mais graves envolvem as cordas de primeira ordem que são ligadas
à cúspide septal. Nestes pacientes é esperada morte súbita devido à sobrecarga de volume e ao
edema pulmonar agudo fulminante (Abbott, 2008, Olsen et al., 2010). As rupturas de cordas
tendinosas de menor ordem podem resultar em ausência de sinais clínicos ou menos severos
(Abbott, 2008, Serres et al., 2007b).
As RCT significativas causam aumento agudo de RM, e os achados clínicos podem ser
diferentes daqueles encontrados em RM crónica. Devido ao aumento agudo da RM, pode haver um
aumento significativo do átrio esquerdo e da pressão venosa pulmonar, levando ao edema pulmonar
agudo, hipertensão arterial pulmonar e IC direita (Abbott, 2008, Kihara et al., 1988).
O exame físico desses pacientes muitas vezes revela um sopro de menor intensidade do que
nos casos de RM crónica, e é provável estar presente um som galope S3 e distensão venosa (Olsen
et al., 2010). Os achados radiográficos e ecocardiográficos do tamanho cardíaco variam, dependendo
da progressão da DDMVM antes do início da RCT. Através do método doppler é possível verificar a
RM severa, e um “movimento de bandeira” da cúspide da válvula mitral pode ser detectado usando
visualizações em modo bidimensional (Abbott, 2008, Olsen et al., 2010). As radiografias torácicas
revelam um padrão intersticial e alveolar marcado com distensão das veias pulmonares. Esses
pacientes necessitam de cuidados intensivos para a estabilização (forma semelhante à IC grave ou
65
fulminante) e, posteriormente, terapia de manutenção para DDMVM. Em casos que a ruptura da
corda não foi de primeira ordem, ou seja, não está associada à cúspide septal, estes animais podem
manter-se com o auxílio de medicação apropriada (Abbott, 2008, Olsen et al., 2010). O prognóstico
depende de inúmeros factores, dos quais a resposta ao tratamento é provavelmente um dos factores
mais importantes (Abbott, 2008).
3.10.3. Insuficiência cardíaca direita por hipertensão pulmonar
A hipertensão pulmonar ocorre quando a pressão na artéria pulmonar é maior que 25mmHg
(Rush, 2009). Esta, por vezes complica a apresentação clínica da DDMVM no cão (Abbott, 2008).
Muitos pacientes com história crónica de DDMVM desenvolvem IC direita (Abbott, 2008, Olsen et al.,
2010). A causa da hipertensão pulmonar associada à DDMVM é provavelmente multifactorial (Abbott,
2008). A função primária do ventrículo direito é impulsionar o volume de ejecção a partir desta
câmara, através da vasculatura pulmonar, para o átrio esquerdo. A elevação da pressão atrial
esquerda causa aumento proporcional na pressão sistólica do ventrículo direito e, se a pressão da
artéria pulmonar média não ultrapassar a pressão atrial esquerda, não há estímulo para o fluxo
directo. O aumento da pressão atrial esquerda em casos de DDMVM é provavelmente a principal
explicação para as altas pressões da artéria pulmonar e para o aparecimento de hipertensão
pulmonar na maioria dos casos (Abbott, 2008).
Outro mecanismo que pode levar a IC direita pode ser devido à insuficiência crónica da
tricúspide devido à degenerescência mixomatosa, ou ao desenvolvimento de hipertensão pulmonar,
ou uma combinação de ambos (Olsen et al., 2010). Visto que o ventrículo direito é mais fino e mais
complacente do que o ventrículo esquerdo, este pode aceitar aumentos relativamente grandes em
volume, mas não de pressão. Mesmo pequenos aumentos na pressão da artéria pulmonar podem
causar diminuições acentuadas no volume de ejecção do ventrículo direito (Olsen et al., 2010).
Os cães com hipertensão pulmonar são intolerantes ao exercício, com sinais de fraqueza ou
colapso, mesmo em exercícios leves. Estes podem revelar evidências de IC direita, como ascite,
efusão pleural, congestão hepática e esplénica e distensão das veias jugulares (Olsen et al., 2010,
Rush, 2009). A presença e o grau de hipertensão pulmonar pode ser quantificada indirectamente pelo
método Doppler (Abbott, 2008, Olsen et al., 2010).
Os pacientes com hipertensão pulmonar podem ser difíceis de tratar. O objectivo da terapia é
eliminar factores que contribuem e restringem até mesmo exercícios leves. A terapia com oxigénio é
indicada em casos de colapso agudo (Olsen et al., 2010).
Actualmente, o citrato de sildenafil (0,5 a 1 mg/kg cada 12h) é frequentemente usado como
vasodilatador pulmonar arterial (Kellum et al., 2007, Moreno, 2007). É importante referir que o uso de
citrato de sildenafil em simultâneo com nitratos é contra-indicado devido à possibilidade de
hipotensão severa (Rush, 2009). Uma alternativa é o pimobendan. Foi comprovado que este fármaco
diminui a pressão arterial pulmonar através da supressão da FDE III (Van Meel et al., 1989). Assim,
os cães com DDMVM e IC crónica que desenvolveram hipertensão pulmonar, provavelmente
beneficiam desta terapêutica (Olsen et al., 2010). Em seres humanos, vários antagonistas do receptor
66
da endotelina e análogos de prostaciclina são utilizados e/ou estudados para o tratamento de
hipertensão pulmonar. Até agora as experiências com estes fármacos em cães são limitadas. A
terapia broncodilatadora pode também ser indicada, e as metilxantinas e os agonistas β-2 podem ser
considerados nestes casos. Na presença de ascite, o tratamento agressivo com diuréticos pode ser
necessário (Abbott, 2008, Olsen et al., 2010).
3.10.4. Exacerbação aguda da congestão pulmonar por taquiarritmias
O aumento do átrio esquerdo predispõe a extra-sístoles supraventriculares, fibrilhação atrial e
taquicardia supraventricular. As arritmias ventriculares são menos comuns, contudo, estas também
podem ocorrer. A taquicardia ventricular, com uma taxa superior a 180 bpm adquire importância em
termos hemodinâmicos. Estes pacientes têm frequentemente uma história crónica de DDMVM, com
um início agudo de edema pulmonar. É frequente verificar uma alteração no ritmo cardíaco em cães
com DDMVM. O objectivo da terapia é aliviar o edema pulmonar, conforme descrito anteriormente no
âmbito do tratamento, e reduzir a frequência cardíaca para uma taxa aceitável de forma a melhor o
débito cardíaco. A digoxina é o fármaco de escolha nos casos de taquicardia supraventricular. Como
alternativa pode-se usar o diltiazem (0,5 a 1,5 mg/kg PO cada 8h), atenolol (6,25 a 12,5 mg/kg PO
cada 12h) ou metoprolol (0,5 a 1 mg/kg q8 -12h PO) (Olsen et al., 2010). Em casos de taquicardia
ventricular a lidocaína (2mg/Kg IV lento até 8 mg/Kg; ou infusão contínua 0.8 mg/Kg/min) é o fármaco
de eleição em cães hospitalizados. Se a lidocaína não for eficaz, pode usar-se a procainamida (6 até
20 mg/Kg IV durante 10 minutos ou 10 a 50 µg/Kg/min em infusão contínua ou 6 até 30 mg/Kg IM
cada 4-6h) ou a quinidina (6 a 20 mg/Kg IM cada 6h) (Ware, 2009a).
3.10.5. Doença renal
A diminuição do débito cardíaco e as alterações hemodinâmicas como resultado da activação
dos sistemas neuro-hormonais, podem afectar a função renal e levar a uma redução na taxa de
filtração glomerular (TFG) (Nicolle et al., 2007). Devido à estimulação crónica do SRAA pode haver
comprometimento progressivo do fluxo sanguíneo renal podendo originar insuficiência renal. Embora
os efeitos de estimulação do SRAA na lesão renal e da hipertensão terem sido geralmente atribuídos
às acções da ATII, há cada vez mais provas de que a aldosterona também pode desempenhar um
papel fundamental neste processo (Epstein, 2001). A ATII é responsável pela vasoconstrição
imediata e eficaz, aumentando assim a resistência vascular periférica. Estimula também a reabsorção
de sódio no túbulo proximal e a síntese e secreção de aldosterona na zona glomerulosa da glândula
adrenal. A aldosterona, por sua vez, estimula a reabsorção de sódio pelas células principais do ducto
colector (Syme, 2011). Nos capilares peri-tubulares desenvolve-se uma pressão oncótica mais
elevada e uma pressão hidrostática mais baixa, aumentando a reabsorção tubular de fluido e sódio. A
activação continua desses mecanismos leva ao comprometimento progressivo do fluxo sanguíneo
renal originando insuficiência renal (Ware, 2009a).
67
A síndrome cardio-renal (SCR), descrita em medicina humana, tem sido cada vez mais
utilizada para salientar o carácter bidireccional das interacções entre o rim e o coração. A SCR pode
ser geralmente definida como um distúrbio da fisiopatologia da insuficiência cardíaca e renal em que
a disfunção aguda ou crónica de um órgão pode induzir disfunção aguda ou crónica do outro. Esta
síndrome está classificada em cinco tipos: o tipo 1 reflecte um agravamento da função cardíaca,
levando à lesão renal aguda; o tipo 2 inclui anomalias na função cardíaca crónica causando a doença
renal crónica progressiva; o tipo 3 consiste no agravamento da função renal, causando disfunção
cardíaca aguda; o tipo 4 descreve um estado de doença renal crónica contribuindo para diminuição
da função cardíaca e o tipo 5 reflecte uma condição sistémica causando disfunção cardíaca e renal.
Dentro dos cinco tipos, o tipo 2 é o que explica como as alterações crónicas na função cardíaca,
como a IC crónica, causando doença renal crónica progressiva (figura 16) (Ronco et al., 2008).
Aumento da
susceptibilidade
às lesões
Anemia
Retenção de Na + e H2O
Alterações no Ca2+ e
fósforo
Hipertensão
Diminuição output cardíaco
Hipoperfusão crónica, apoptose
Diminuição output cardíaco
Disfunção endotelial
Arterioesclerose
Lesão e início
de doença
renal
Anemia, hipóxia
SNS e SRAA
Retenção de Na + e H2O
Alterações no Ca2+ e fósforo
Hipertensão e HVE
Doença
cardíaca
crónica
Fibrose
Anemia, hipóxia
Retenção de ureia
Retenção de Na + e H2O
Alterações no Ca2+ e fósforo
Hipertensão
Hipoperfusão crónica
Aumento da resistência vascular
renal e pressão venosa
Arterioesclerose
Progressão
da DRC
Figura 14: Interacções fisiopatológicas entre o coração e o rim na síndrome cardio-renal tipo 2.
2+
Legenda: Na+, sódio; H2O, água, Ca , cálcio; SNS, sistema nervoso simpático, SRAA, sistema reninaangiotensina-aldosterona; HVE, hipertrofia do ventrículo esquerdo; DRC, doença renal crónica.
Fonte: Adaptado de Ronco et al. (2008).
68
Segundo Mcclellan et al., (2004), a doença renal crónica (DRC) foi diagnosticada em 21 %
dos pacientes humanos com ICC (Mcclellan et al., 2004). Por outro lado, a disfunção renal foi
fortemente associada com a mortalidade em pacientes IC (Weiner et al., 2004). A disfunção renal
também é frequentemente citada como uma possível consequência de IC em cães, como foi
demonstrado em modelos experimentais de IC canina, principalmente induzida por estimulação
ventricular rápida (Seymour et al., 1994).
De acordo com Atkins et al., (2002) a concentração sérica de ureia aumentou ao longo do
tempo em cães com regurgitação mitral severa, mas sem ICC (Atkins et al., 2002). De acordo com
Pouchelon et al., (2004) a ureia ou a creatinina estavam aumentadas em 15% dos cães com ICC
(Pouchelon et al., 2004).
Por outro lado, a doença renal é uma importante causa de hipertensão. O controlo a longo
prazo da pressão arterial é possível graças a uma mistura complexa de factores neurológicos,
hormonais e intrínsecos que envolvem o cérebro, coração, vasos e especialmente os rins (figura 17)
(Syme, 2011).
Rins
Coração
Aumento da
FC e força de
contracção
Vasos sanguíneos
Renina
Ang. II
Retenção
+
de Na
Volume
sanguíneo
SNS
_
Endotélio
Aldosterona
FRDE, NO,
PGI2, FHDE
_
FCDE, ET1, TXA2
Vasodilatação
Output
Cardíaco
2+
[Ca ]i
quinases
Tolerância
venosa
Pré-carga
Volume de
ejecção
M. liso
vascular
Vasoconstrição
ANP
_
Pressão
arterial
Resistência
periférica
Figura 15: Esquema representativo da relação dos mecanismos de controlo da pressão arterial sanguínea.
Legenda: Setas contínuas indicam estimulação e setas a tracejado com o símbolo (-) indicam efeitos inibitórios.
+
SNS, sistema nervoso simpático; Ang. II, angiotensina II; M. liso vascular, músculo liso vascular; Na , sódio; FC,
2+
frequência cardíaca; ANP, péptido natriurético atrial; [Ca ]i, concentração de cálcio intracelular; FCDE, factores
de constrição derivados do endotélio; ET-1, endotelina 1; TXA2, tromboxanos A2; FRDE, factores de relaxamento
69
derivados do endotélio; NO, oxido nítrico; PGI 2, prostaciclina; FHDE, factor de hiperpolarização dericado do
endotélio.
Fonte: Adaptado de Syme (2011).
A principal função dos rins é regular a excreção de sódio e água e, consequentemente, estes
desempenham um papel dominante no controlo a longo prazo da pressão arterial. Os dois
mecanismos predominantes de regulação renal da pressão arterial são a natriurese de pressão e o
sistema SRAA. Estes sistemas são estimulados pelo sistema nervoso simpático e pela influência de
vários mediadores vasoactivos (Syme, 2011).
A natriurese de pressão é um sistema que regula a quantidade de água extracelular por
acoplamento à excreção de sódio e água em resposta a alterações no volume sanguíneo e do débito
cardíaco, que são detectados como alterações na pressão de perfusão renal (Koomans et al., 1982),
com um aumento da incidência de hipertensão (Klag et al., 1996). Tem sido posto a hipótese de que
a deficiente excreção de sódio na hipertensão pode ser causada pela vasoconstrição da arteríola
aferente (Johnson et al., 2005). A vasoconstrição poderia ser mediada por mecanismos que envolvem
substâncias vasoactivas, isto é, tanto a produção excessiva de vasoconstritores, como a endotelina,
ou a vasodilatação diminuída, por exemplo, devido à libertação diminuída de óxido nítrico (Quiroz et
al., 2001). Alternativamente, a vasoconstrição pode resultar do aumento do tónus simpático (Johnson
et al., 1999) ou da activação do sistema SRAA (Lombardi et al., 1999).
A inadequada actividade simpática pode contribuir para o desenvolvimento da hipertensão. O
excesso de estimulação simpático resulta em retenção de sódio, estimulação da renina e diminuição
da função renal (Schlaich et al., 2009).
Em cães, o tratamento ideal para a hipertensão arterial ainda não foi estabelecido (Syme,
2011), no entanto, sabe-se que a hipertensão arterial é de difícil controlo nestes animais (Jacob et al.,
2003). O uso de IECA é geralmente considerado como tratamento de primeira linha de hipertensão
em cães (Brown et al., 2007). Estes fármacos não são apenas considerados devido à sua capacidade
na redução da pressão arterial, mas também porque estão indicados no tratamento da doença renal
com proteinúria (Syme, 2011). Em geral, excepto no contexto de emergência, o tratamento de
hipertensão em cães deve ser, em primeiro lugar, com um IECA, e se a resposta for inadequada é
recomendado a administração de um segundo fármaco, geralmente a amlodipina (Syme, 2011).
3.11. Prognóstico e factores de sobrevivência
A DDMVM é caracterizada por uma progressão lenta. Normalmente, leva vários anos para
que a doença evolua de leve (assintomática) a grave (com sinais de IC) (Olsen et al., 1999a),
contudo, muitos cães afectados podem não desenvolver sinais clínicos durante toda a sua vida
(Olsen et al., 2010). Actualmente, a proporção exacta de cães que progridem para ICC não é
conhecida, mas cães com DDMVM leve devem ser considerados como tendo uma condição
relativamente benigna, considerando a história natural da doença e o baixo risco de morte súbita
(Pouchelon et al., 2008, Kvart et al., 2002b, Atkins et al., 2007a).
70
Os factores de risco para a progressão de DDMVM dependem de inúmeros factores entre os
quais a idade, o sexo, a raça, a gravidade da lesão valvular, o aumento do átrio esquerdo, a
frequência cardíaca, a presença de arritmias e de síncopes (Olsen et al., 1999a, Swenson et al.,
1996, Olsen et al., 2010, Häggström, 1996).
A doença progride mais rapidamente em cães com RM associada ao prolapso da cúspide, do
que naqueles que apenas têm RM (Pedersen et al., 1999b, Olsen et al., 2003). O grau de
espessamento das cúspides tem influência no prognóstico a longo prazo (Pedersen et al., 1999b,
Olsen et al., 2003).
A maioria dos pacientes com RM devido a DDMVM morrem de doença não cardíaca (Abbott,
2008). Na ausência de doença não-cardíaca, pacientes com tosse ou síncope e evidências
radiográficas de distensão do átrio esquerdo, muitas vezes podem desenvolver ICC. Na presença de
ICC, a doença geralmente é terminal, mesmo com tratamento médico paliativo. A sobrevivência é
geralmente medida em meses, com cerca de 8 a 14 meses de sobrevivência aproximadamente
(Abbott, 2008).
Casos mais avançados de DDMVM podem ser complicados por processos que estão
relacionados com o aumento da pressão e tamanho do átrio esquerdo (Sisson et al., 1999, Olsen et
al., 2010).
Kvart et al. (2002b) verificaram que em 113 cães da raça Cavalier King Charles Spaniel
assintomáticos sem tratamento médico, o intervalo médio para desenvolver IC foi de 27,2±13,5
meses (Kvart et al., 2002b). Existem algumas indicações de que raça também afecta o resultado após
o início da IC crónica (Olsen et al., 2010).
Segundo Serres et al., (2007b) os dados de sobrevivência de um grupo de cães com
DDMVM e ruptura das cordas tendinosas relataram uma taxa de sobrevivência de 75% em 24 meses,
em 28 cães em classe I segundo ISACHC (Serres et al., 2007b).
Borgarelli et al., (2008), com o objectivo de documentar o resultado a longo prazo e a
influência de algumas variáveis clínicas e ecocardiográficas na sobrevivência numa população de
cães com DDMVM, verificou que 384 de 558 cães sobreviveram ou morreram de causas não
relacionadas com a DDMVM durante o período de observação, ou seja, menos de 50 % dos cães
morreu como consequência de sua doença durante o período de avaliação. Isto é particularmente
evidente para cães na classe I (ISACHC). Mais de 60% dos cães deste grupo ainda estavam vivos
após 70 meses do diagnóstico inicial. A classe 2 teve uma sobrevivência média de 28 meses e a
classe 3 uma sobrevivência média de 9 meses (Borgarelli et al., 2008). Outros estudos já tinham
verificado esta relação (Kvart et al., 2002b, Serres et al., 2007b). Os indicadores independentes de
sobrevivência mais significativos, quando todas as causas de morte foram incluídas, foram a
presença de síncopes, o rácio AE/Ao e o Emax. No entanto, quando somente foram incluídas as
mortes cardíacas apenas a relação AE/Ao mantive valores significativos. O aumento atrial esquerdo
reflecte o grau de gravidade e cronicidade da RM, enquanto o pico de velocidade de enchimento
transmitral precoce depende do volume atrial e pressão (Choong et al., 1988). Consequentemente, o
aumento da relação AE/Ao e Emax pode ser considerado como um indicador de sobrecarga de
71
volume do átrio esquerdo e aumento da pressão atrial esquerda. O que sugere que a gravidade da
RM é um indicador de mau prognóstico (Borgarelli et al., 2008, Olsen et al., 1999b). A síncope foi
relacionada à mortalidade, quando todas as causas de morte foram consideradas Os machos são
mais predispostos à doença, no entanto, o género não influência a sobrevivência. Também se
constatou que animais com mais de 8 anos foram associados a um tempo de sobrevivência mais
reduzido (Borgarelli et al., 2008). A presença de dispneia foi significativamente associada com um
risco aumentado de morte, quando todas as causas de morte foram incluídas, no entanto, não foi
significativa quando apenas as mortes cardíacas foram incluídas. A constatação de morte súbita de
8,9% foi notável. A morte súbita em cães com DDMVM é um evento comparativamente raro e tem
sido associado com displasia não aterogénica da artéria coronária intramural. Os dados preliminares
de registo de Holter em cães com DDMVM, indicam que as arritmias ventriculares podem ser mais
comuns do que se pensava anteriormente (Borgarelli et al., 2008). Também é interessante observar
que apenas 4 dos 189 cães para os quais essa informação estava disponível apresentavam lesões
isoladas do folheto posterior da válvula mitral (Borgarelli et al., 2008). Da mesma forma, num trabalho
recente, também foi constatado que apenas quatro de 114 cães tiveram ruptura da cúspide posterior
da válvula mitral (Serres et al., 2007b). Isso pode ser devido à anatomia diferente das cúspides da
válvula mitral, onde a cúspide posterior é menor do que a anterior (Borgarelli et al., 2008). Uma FC
maior que 140 bpm foi associada com um tempo de sobrevivência diminuído, embora, este não seja
um achado inesperado visto que o aumento da FC é consequência da actividade simpática
aumentada e activação neuro-hormonal e, portanto, reflecte uma doença mais grave (Borgarelli et al.,
2008).
Tem sido demonstrado, que há aumento de sobrevivência em cães tratados com o enalapril,
pimobendan e IECA ou quando a terapêutica é feita unicamente com o benazepril (Ettinger et al.,
1998, Haggstrom et al., 2008, 1999). Além disso, o tempo de sobrevivência esperado diminuiu com o
aumento da dose de manutenção de furosemida, com a diminuição da tolerância ao exercício, com
aumento do tamanho cardíaco e gravidade da RM (ICV, tamanho do átrio esquerdo [AE/Ao], rácio da
onda E/A), com a diminuição da concentração de creatinina sérica (indicando caquéxia cardíaca em
desenvolvimento), e com o agravamento da função sistólica (maior dimensão telessistólica)
(Borgarelli et al., 2008, Haggstrom et al., 2008, 1999).
Oyama et al., (2004a), avaliaram o valor prognóstico da concentração de cTnI em 26 cães
com cardiomiopatia. Os cães com cTnI >0.20 ng/ml apresentaram um risco três vezes superior de
morte ou eutanásia do que cães com concentrações menores (Oyama et al., 2004a). Segundo
Fonfara et al., (2010a) as concentrações de cTnI> 1,0 ng/mL e o seu aumento persistente são
indicadores de mau prognóstico em cães com doença cardíaca (Fonfara et al., 2010a).
De acordo com Serres et al., (2009), o NT-proBNP é um indicador de mortalidade. Uma
concentração do NT-proBNP superior a 1500 pmol/L é indicativo de um pior prognóstico (Serres et
al., 2009). Uma combinação de troponinas com outros biomarcadores, como NT-proBNP, tem o
potencial para melhorar o valor prognóstico (Jernberg et al., 2002).
72
Assim, em alguns casos, a doença valvular mitral pode ser uma condição relativamente
benigna lentamente progressiva que pode não evoluir o suficiente para levar ao desenvolvimento de
sinais clínicos. Noutros casos, a doença pode progredir até originar IC. O desafio para o clínico
confrontado com pacientes com esta doença é estabelecer um diagnóstico exacto da doença,
reconhecer a fase da doença em que o paciente se encontra e, de forma adequada, tratar de forma
adequada os pacientes que necessitam de tratamento (Boswood, 2008). A RM, causada por DDMVM
é o principal contribuinte para a morbilidade e mortalidade cardiovascular em cães (Egenvall et al.,
2006).
73
4. Estudo dos Biomarcadores Cardíacos em Doença Degenerativa Mixomatosa da Válvula
Mitral
4.1. Objectivos
No presente estudo, pretendeu-se avaliar se a cTnI e o NT-proBNP estão alterados em cães
com doença degenerativa mixomatosa da válvula mitral (ISACHC Ia e Ib), quando comparados com
cães saudáveis. Segundo a classificação funcional ISACHC os cães das classes Ia e Ib são
assintomáticos, desta forma, pretendeu-se avaliar o uso dos biomarcadores supracitados no
diagnóstico da DDMVM nestes cães, comparando com os valores em animais saudáveis. Pretendeuse ainda aferir os valores de pressão arterial e a função renal nos cães afectados.
4.2. Material e Métodos
4.2.1. População de estudo
A população em estudo foi constituída por 13 cães, que recorreram ao serviço de consulta
externa do Hospital Veterinário do Porto, no período de 15 de Dezembro a 24 de Fevereiro de 2011,
por razões variadas (medicina preventiva, controlos, etc.), sem história de patologia (incluindo
afecção cardíaca). Estes animais foram sujeitos a uma avaliação clínica completa. Verificou-se que 8
destes animais apresentavam sopro cardíaco apical esquerdo sistólico embora assintomáticos e os
restantes 5 não apresentaram qualquer alteração sendo utilizados para o grupo controlo.
4.2.2. Critérios de inclusão
Na população com DDMVM foram incluídos todos os cães que durante o período de estudo
se apresentaram à consulta sem sinais clínicos, com a presença de um sopro cardíaco apical
esquerdo sistólico, detectado ao exame físico, compatível com DDMVM e confirmado por
ecocardiografia.
Para a população controlo foram admitidos todos os animais saudáveis (até perfazer a
população desejada) que durante o período de estudo se apresentaram à consulta de rotina.
4.2.3. Critérios de exclusão
Todos os cães que apresentaram sinais de insuficiência cardíaca congestiva e que na consulta
de cardiologia foram identificados numa fase de doença ISACH II e III. Não foram admitidos os
animais que possuíam outras patologias concomitantes, que podiam interferir com os resultados
(endocardite, cardiomiopatia dilatada, sépsis, trauma, insuficiência renal, piómetra, efusão
pericárdica, DVG, miocardite, etc.).
4.2.4. Base de dados
Os dados recolhidos nos casos de estudo foram registados numa folha de consulta (anexo VII).
74
4.2.5. Ecocardiografia
Todos os canídeos admitidos a este estudo foram sujeitos a um exame ecocardiográfico que
incluiu exame transtorácico em modo 2D, modo M e doppler a cores. Em modo 2D avaliou-se a
morfologia das cúspides da válvula mitral e obteve-se as medições do diâmetro do átrio esquerdo
(AE) e raiz da aorta (Aoroot) para o cálculo do rácio AE/Ao. Este último foi calculado com base na
fórmula simples: AE/Ao= AE(mm)/Ao(mm). Em modo M mediu-se: septo interventricular em diástole
(IVSd), septo interventricular em sístole (IVSs), diâmetro do ventrículo esquerdo em diástole (LVIDd),
diâmetro do ventrículo esquerdo em sístole (LVIDs), parede posterior do ventrículo esquerdo em
diástole (LVPWd), parede posterior do ventrículo esquerdo em sístole (LVPWs) e FE. Com doppler
avaliou-se a presença de regurgitação e mediu-se: o pico da RM e a frequência cardíaca.
Todas as ecocardiografias foram realizadas pelo mesmo operador. Em todos os animais,
antes da realização deste exame complementar, foi realizada a tricotomia da área compreendida
entre o 3º a 6º espaço intercostal, desde a região axilar ao esterno de ambos os lados. Nenhum
animal foi sedado ou tranquilizado. O exame realizou-se com o animal em decúbito lateral.
4.2.6. Medição das pressões arteriais
Em todos os animais foram avaliadas as pressões arteriais através do método oscilométrico
de alta definição com o aparelho Memo Diagnostic®. As medições foram realizadas num ambiente
tranquilo para evitar interferências nos resultados, com os animais em decúbito lateral. Mediu-se a
pressão sistólica (PS), diastólica (PD) e média (PAM) e o pulso. Foram realizadas seis medições e
calculada e média dos valores obtidos.
4.2.7. Urianálise
Os animais foram sujeitos à avaliação da função renal. Para tal, foi recolhida urina por
cistocentese ou por algaliação. Posteriormente, foi realizada a medição da densidade urinária através
de um refractómetro e avaliação da tira reactiva (Combur
10
Test®). A urina foi armazenada no
frigorífico a 4ºC até recolha do laboratório para avaliação do sedimento urinário e rácio
proteína/creatinina (UP/C).
4.2.8. Análises sanguíneas
4.2.8.1. Medição dos biomarcadores
Foi recolhido sangue para avaliar o NT-proBNP e a cTnI.
Para o primeiro biomarcador foram necessários procedimentos especiais. Assim, foi recolhido 1
ml de sangue e colocado num tubo de ácido etilenodiamino tetra-acético
(EDTA). Este era
centrifugado para a obtenção de plasma. Posteriormente, transferiu-se o plasma para um tubo
especial de transporte Cardiopet® proBNP, fornecido pelo fabricante, que contém um inibidor de
protease, agitando-se cuidadosamente. A amostra era mantida no frigorífico a 4ºC até recolha do
75
laboratório no próprio dia. No laboratório a amostra era processada num prazo máximo de 24h. Para
a medição do NT-proBNP recorreu-se ao teste Enzyme linked Immunosorbent Assay (ELISA).
Para o segundo biomarcador, foram recolhidos 2 ml de sangue para um tubo com
anticoagulante heparina e mantido a uma temperatura de 4ºC até recolha do laboratório. O teste
utilizado pelo laboratório é um imunoensaio em equipamento de quimioluminiscência (Abbot Architect
TN1). Este é um ensaio de elevada sensibilidade, com um limite de detecção de 0.01 ug/L e uma
sensibilidade funcional de 0.04 ug/L (para um nível de imprecisão de 10%).
4.2.8.2. Bioquímicas
Foram realizadas as medições da ureia e da creatinina em todos os animais.
4.2.9. Electrocardiograma
Todos os animais foram sujeitos à realização de electrocardiograma em seis derivações.
Durante o exame, os cães encontravam-se em decúbito lateral direito.
4.2.10. Análise estatística
Através do programa Excel, determinaram-se as estatísticas descritivas de todas as variáveis
quantitativas avaliadas (idade; peso; condição corporal (CC); raça; sexo; NT-proBNP; Troponina I;
ureia; creatinina; UP/C; densidade; pulso; PAM; PS; PD; AE; Aoroot; AE/Ao; IVSd; IVSs; LVIDd;
LVIDs; LVPWd; LVPWs; FC; pico RM; onda A; onda E; FE; onda P; intervalo P-R) para o total da
amostra (n=13) e, separadamente, para os dois grupos de animais em estudo (doentes, n=8 e
saudáveis, n=5).
Foi realizada a análise estatística dos parâmetros avaliados na população de estudo através
dos testes estatísticos T-test e Fisher.
Para cada parâmetro avaliado foi calculado a média e o desvio padrão dos valores obtidos.
Estas médias foram posteriormente comparadas usando o T-Teste com um intervalo de confiança
superior a 95%.
As alterações nos valores foram analisadas com estudos de associação para as variáveis
usando o teste exacto de Fisher. Para este foi estabelecido um nível de significância de p<0,05.
Posteriormente, realizou-se uma análise de variância dos diversos parâmetros avaliados
(variáveis quantitativas) através do Proc GLM do programa SAS (Sas, 2004), com o objectivo de
verificar se são influenciados pelo facto dos animais estarem ou não doentes. Para além do efeito do
grupo dos animais (doentes/saudáveis), o modelo de análise inicial também incluiu o efeito do sexo e
do peso corporal. O Peso corporal foi considerado como covariável linear e quadrática. O sexo do
animal viria a ser posteriormente retirado do modelo de análise por não influenciar significativamente
(P>0.05) qualquer dos parâmetros estudados.
Para os parâmetros significativamente influenciados (P<0.05) pelo efeito do grupo (doentes
versus saudáveis), foram estimadas as respectivas médias dos quadrados mínimos, e para os
76
parâmetros influenciados pelo peso corporal foram estimados os respectivos coeficientes de
regressão linear e quadrático destes parâmetros no peso corporal.
Através do Proc Corr do programa SAS, estimaram-se os coeficientes de correlação entre
diversas variáveis (Idade, Peso, CC, NT-proBNP, Troponina I, Ureia, Creatinina, UP/C, Densidade,
Pulso, LA, Aoroot, LA/Ao, IVSd, IVSs, LVIDd,LVIDs, LVPWd, LVPWs, FC, Pico RM, FE e duração da
onda P), considerando-se o total da amostra e apenas os animais doentes.
4.3. Resultados
4.3.1. Caracterização da população de estudo
Os canídeos integrados neste estudo constituíram um grupo heterogéneo, formado por
animais de diferentes raças, de ambos os sexos, com um intervalo de idades dos 6 aos 14 anos e
com pesos compreendidos entre os 4,8 e os 38,7Kg.
Relativamente à raça dos cães em estudo, constatou-se a presença de 53,50% com raça
definida (7/13) e 46,50% sem raça definida (6/13). A população com DDMVM foi constituída em maior
percentagem por canídeos sem raça definida (5/8; 62.50%). As raças Boxer, Spitz e Yorkshire Terrier
contaram com igual número de animais (1/8; 12.50% cada), correspondendo a 37,50% dos cães
desta população. A população controlo, foi constituída em maior percentagem por cães de raça
definida (80%), entre os quais: Bull Dog (2/5; 40%), Cocker Spainel (1/5; 20%) e Pastor alemão (1/5;
20%). Esta população foi constituída apenas por um cão sem raça definida (1/5, 20%) (gráfico 1).
População controlo
20%
80%
Sem raça definida
Com raça definida
População com
DDMVM
62,50%
37,50%
Percentagem (%) de animais
Gráfico 1: Percentagem de animais das diferentes raças na população com DDMVM (n=8)
e controlo (n=5).
No que diz respeito ao género, quando consideradas as duas populações, verificou-se a
presença de 53,50% machos (7/13) e 46,50% fêmeas (6/13). Nos canídeos com DDMVM, o sexo
masculino representou 62.50% (5/8) e o feminino os restantes 37.50% (3/8). Os canídeos controlo,
foram maioritariamente fêmeas (3/5, 60%), havendo apenas 2 cães machos (40%) (gráfico 2).
77
População controlo
60%
40%
Fêmeas
Machos
População com DDMVM
37,50%
62,50%
Percentagem (%) de animais
Gráfico 2: Percentagem de animais dos diferentes géneros na população com DDMVM (n=8)
e controlo (n=5).
Em termos etários, segundo Chetboul et al., (2009) e Borgarelli et al., (2008), os canídeos
integrados neste estudo foram divididos em 3 grupos: jovens, até aos 2 anos de idade (0/13 cães);
adultos, com idades compreendidas entre os 2 aos 7 anos (4/13 cães) e geriátricos, com idades
superiores a 8 anos (9/13 animais). Nos cães com DDMVM, as médias das idades das várias raças
não foram muito díspares, nem muito diferentes da média geral (9.75±2.25 anos). Desta forma,
verificou-se a presença de 12,50% adultos (1/8) e 87,50% geriátricos (7/8) (gráfico 3). Em relação à
idade dos cães controlo, constatou-se que a média foi de 7.4±1.67 anos. Esta população foi
constituída por 60% adultos (3/5) e 40% geriátricos (3/5) (gráfico 4).
População com DDMVM
População controlo
12,50%
40%
Adultos
87,50%
Geriátricos
Gráfico 3: Percentagem de canídeos adultos e
geriátricos na população com DDMVM (n=8).
60%
Adultos
Geriátricos
Gráfico 4: Percentagem de canídeos adultos e
geriátricos na população controlo (n=5).
Relativamente ao peso, os canídeos deste estudo foram classificados em três grupos
diferentes (Paragon et al., 2003): raça pequena, cães com menos de 10 Kg (3/13); raça média, cães
com pesos compreendidos entre os 10 e os 25 Kg (6/13) e raça grande, cães com pesos superiores a
25 Kg (4/13). Desta forma, verificou-se na população com DDMVM a presença de 37,50% cães de
raça pequena, 37,50% de raça média e 25% de raça grande (gráfico 5). A média geral situou-se nos
78
18.9±11.8 Kg. Na população controlo, constatou-se que estes foram constituídos por 20% de raça
média e 80% de raça grande (gráfico 6). Neste grupo, a média de peso verificada foi de 18.14±11.6
Kg.
População Controlo
População com DDMVM
4.3.2. Análise estatística e resultados
37,50%
37,50%
25%
Raça pequena
Raça média
Raça grande
Gráfico 5: Percentagem de canídeos de diferentes pesos
na população com DDMVM (n=8).
20%
Raça média
Raça grande
80%
Gráfico 6: Percentagem de canídeos de diferentes
pesos na população controlo (n=5).
4.3.2. Resultados da estatística descritiva
Foi realizada a análise estatística para a população total (canídeos com DDMVM e controlo)
(anexo VIII) e, separadamente, para a população controlo (anexo IX) e para a população com
DDMVM (anexo X).
4.3.3. Resultados estatísticos segundo T-test e Teste Fisher
Através do T-test avaliou-se, entre a população com DDMVM e controlo, as médias das
seguintes variáveis: idade; peso; condição corporal; NT-proBNP; Troponina I; ureia; creatinina; UP/C;
densidade urinária; pulso; PAM; PS; PD; FC; FE; onda P; intervalo P-R.
De todas as variáveis avaliadas as que apresentaram significado estatístico, ou seja, com um
intervalo de confiança superior a 95%, estão indicadas na tabela 1.
Tabela 1: Variáveis com médias significativas, ou seja, com intervalo de confiança superior a 95%.
População com DDMVM
População Controlo
Variáveis
Média ± DP
Média ± DP
cTnI
0.08 ± 0.07
0
PS
162.75 ± 13.10
147.6 ± 9.8
FE
0.39 ± 0.02
0.39 ± 0.07
Legenda: DP, desvio padrão; cTnI, troponina I; PS, pressão sistólica; FE, fracção encurtamento
Contudo, algumas variáveis apresentaram tendência para ser superior na população com
DDMVM (tabela 2).
79
Tabela 2: Variáveis com tendência para serem superiores na população com DDMVM.
População com DDMVM
População Controlo
Variáveis
Média ± DP
Média ± DP
Idade
9.75 ± 2.25
7.4 ± 1.6
1276.8 ± 807.1
720.2 ± 254.8
149 ± 22.6
122.4 ± 30.4
138.12 ± 4.22
101.25 ± 29.94
Onda P (p mitral)
0.04± 0.01
0.04 ± 0.0001
Peso
18,9 ± 11,8
18,14 ± 11,65
UP/C
0,4± 0,3
0,23 ± 0,12
95,6 ± 7,8
91 ± 10,6
NT-proBNP
Pulso
FC
PD
Legenda: DP, desvio padrão; NT-proBNP, fragmento N-terminal inactivo do BNP; FC, frequência cardíaca; U/PC, rácio
proteína/creatinina urinário; PD, pressão diastólica
As alterações nos valores foram analisadas com estudos de associação, através do teste de
independência entre as variáveis usando o teste exacto de Fisher. Isto é, testou-se se o número de
indivíduos com valores normais e alterados nos diversos parâmetros estudados é ou não
independente do facto de estar doente ou saudável. Para este teste foi estabelecido um nível de
significância de p<0,05, ou seja, para valores de p<0.05 compara-se que existe uma relação entre o
numero de indivíduos com valores normais vs anormais e o facto de estar ou não doente.
Desta forma, foram associadas as alterações das seguintes variáveis entre a população com
DDMVM e controlo: idade; peso; condição corporal; raça; sexo; NT-proBNP (valor limite 900 pmol/L);
troponina I (valor limite 0.07 ng/ml); ureia (valor limite de 34 mg/dL); creatinina (valor limite de 1.7
mg/dL); densidade urinária (valor limite de 1.030); PS (valor limite de 150 mmHg); PD (valor limite de
95 mmHg); AE (valor limite consoante o peso); Aoroot (valor limite consoante o peso); AE/Ao (valor
limite consoante o peso); IVSd (valor limite consoante o peso); IVSs (valor limite consoante o peso);
LVIDd (valor limite consoante o peso); LVIDs (valor limite consoante o peso); LVPWd (valor limite
consoante o peso); LVPWs (valor limite consoante o peso); FC (valor limite de 146 bpm); pico de RM;
onda P (>0.04 – p mitral); Intervalo P-R (>0.13seg). Desta forma, as variáveis ecocardiográficas foram
avaliadas comparando com valores de referência padronizados (Bonn, 2003), tal como os parâmetros
electrocardiográficos (Tilley, 1992).
Das variáveis supracitadas as que apresentaram uma associação estatística significativa
estão presentes na tabela 3 e 4.
80
Tabela 3: Associação de variáveis com significado estatístico (p<0.05).
População com DDMVM
Variáveis
População Controlo
Normal
Alterado
Normal
Alterado
PS
1
7
4
1
AE/Ao
0
8
5
0
IVSd
2
6
5
0
LVPWd
1
7
5
0
Legenda: PS, pulso; AE/ao, rácio átrio esquerdo/aorta; IVSd, septo interventricular em diástole; LVPWd; parede posterior do
ventrículo esquerdo em diástole.
Tabela 4: Associação de variáveis com significado estatístico (p<0.05).
População com DDMVM
Variável
Pico de RM
População Controlo
Presente
Ausente
Presente
Ausente
8
0
0
5
Legenda: RM, regurgitação mitral
Na população doente, fizeram-se todas as associações entre as diversas variáveis (idade;
peso; raça; sexo; NT-proBNP; Troponina I; ureia; creatinina; UP/C; densidade; pulso; PAM; PS; PD;
AE; Aoroot; AE/Ao; IVSd; IVSs; LVIDd; LVIDs; LVPWd; LVPWs; FC; pico RM; onda A; onda E; FE;
onda P; intervalo P-R). Contudo, a única que se conseguiu significado estatístico foi a relação LVIDs
versus onda P (p mitral) (tabela 5).
Tabela 5: Associação de variáveis com significado estatístico na população doente (p=0.0179).
LVIDs normal
LVIDs aumentada
P normal
5
0
P mitral
0
3
Legenda: P, onda P (variável electrocardiográfica); LVIDs, diâmetro do ventrículo esquerdo em diástole
4.3.4. Resultados da análise de variância
Os resultados da análise de variância com significado estatístico estão representados na
tabela 6. Contudo, todos os resultados obtidos nesta análise estão no anexo XI.
81
Tabela 6: Resultados da análise variância com significado estatístico.
Factor
GL
Grupo
Peso
Peso*Peso
2
R
CVR (%)
Média
1
1
1
Valores de F
Troponina I
LPWd
ns
4.97*
0.05
ns
ns
0.02
1.23
ns
0.09
6.12*
0.38
0.872
130.18
12.45
0.049
0.860
NT-proBNP
5.34*
15.07**
12.73**
0.75
37.85
1023.82
Aoroot
ns
0.72
8.17*
ns
2.55
0.87
10.4
1.80
Legenda: R2, coeficiente de determinação; CVR, coeficiente de variação residual; ns, não significativo p>0.05; *, p<0.05; **, p<
0.01; NT-proBNP, fragmento N-terminal inactivo do BNP; LPWd, parede posterior do ventrículo esquerdo em diástole; Aoroot,
diâmetro da aorta em diástole.
Tabela 7: Médias dos quadrados mínimos ± EP segundo o grupo
Grupo
Doentes
Saudáveis
Troponina I
0.055±0.012
0.000±0.016
NT-proBNP
1270.692±158.320
727.571±173.452
Legenda: EP; erro padrão
Tabela 8: Coeficientes de regressão dos parâmetros avaliados no peso corporal.
Estimativas
Intercepção
Coef. Reg. Linear
Coef. Reg. Quadrático
LVPWd
0.78999
-0.01708
0.00083
Aoroot
1.15107
0.03491

Legenda: LVPWd, diâmetro da parede posterior do ventrículo esquerdo; Aoroot, diâmetro da aorta; NT-proBNP, fragmento Nterminal inactivo do BNP
O Aoroot e o LVPWd foram significativamente influenciados pelo efeito do peso corporal
(gráfico 7 e 8, respectivamente).
1,6
3
1,4
2,5
1,2
1
LVPWd
Aoroot (cm)
2
1,5
1
0,8
0,6
0,4
0,5
0,2
0
0
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Peso Corporal (kg)
Peso Corporal (kg)
Gráfico 3: Variação do Aoroot consoante o
peso dos canídeos.
Gráfico 4: Variação do LVPWd consoante o peso
dos canídeos.
Assim, a equação de regressão do Aoroot no peso corporal, assume a seguinte expressão:
Aoroot=1.15107 + 0.03491×Peso Corporal
82
4.3.5. Resultados dos coeficientes de correlação
Foram realizadas as correlações entre as diversas variáveis (idade, peso, condição corporal,
NT-proBNP, troponina I, ureia, creatinina, UP/C, densidade, pulso, AE, Aoroot, AE/Ao, IVSd, IVSs,
LVIDd, LVIDs, LVPWd, LVPWs, FC, pico de RM, FE, P mitral) na população total (anexo XII) e na
população com DDMVM (anexo XIII). Quando considerados todos os canídeos (cães com DDMVM e
controlo), verificaram-se correlações significativas entre: peso versus variáveis eccardiográficas; NTproBNP versus Troponina I; entre as diversas variáveis ecocardiográficas; p mitral versus AEe p
mitral versus pulso. Relativamente à população com DDMVM, constataram-se as seguintes
correlações: NT-proBNP versus Aoroot; NT-proBNP versus AE/Ao; NT-proBNP versus LVPWs; ureia
versus densidade; creatinina versus densidade; pulso versus variáveis ecocardiográficas; entre as
diversas variáveis ecocardiográficas; p mitral versus pulso e p mitral versus AE.
4.4. Discussão
A caracterização epidemiológica dos canídeos com DDMVM incluídos neste estudo
encontra-se de acordo com os dados encontrados na literatura. Desta forma, nesta população
verificou-se uma tendência para a afecção de canídeos machos, tal como indicam vários autores
(Abbott, 2008, Olsen et al., 1999a). A média de idades dos cães afectados situa-se,
aproximadamente, nos 10 anos, com um intervalo de idades compreendidas entre os 7 e 14 anos.
Estes dados vão de encontro ao que indicam vários autores (Sisson et al., 1999, Porciello, 2009).
Relativamente às raças presentes verificou-se maior incidência em cães sem raça definida.
Observou-se a afecção de cães da raça Boxer, Yorkshire Terrier e Spitz, não sendo estas as raças
com predisposição descrita. Contudo todas as raças podem ser afectadas (Abbott, 2008, Thrusfield et
al., 1985). Em relação ao peso, verificou-se nos cães com DDMVM, um peso médio de 18.9 Kg, com
um intervalo compreendido entre os 4.8 Kg e 37 Kg. Desta forma, constatou-se o predomínio de cães
de raça pequena e média (< 25 Kg), estando de acordo com o descrito (Abbott, 2008, Thrusfield et al.,
1985).
Relativamente à avaliação da função renal, constatou-se que a média da densidade urinária
foi inferior na população com DDMVM (1.028) comparativamente aos animais controlo (1.037). Em
relação à interpretação do sedimento urinário, este foi inactivo para todos os pacientes. Nos canídeos
com DDMVM, a média do UP/C estava no limite do valor de referência, enquanto que nos animais
controlo estava dentro da normalidade. Relativamente à média da ureia, verificou-se que a população
com patologia mitral apresentou níveis superiores aos valores de referência (38.8 ng/dL)
contrariamente à população saudável (33.76 ng/dL). Todos os canídeos do estudo apresentaram
valores normais de creatinina. Quando estas variáveis foram correlacionadas, verificou-se que a
ureia apresentou-se moderadamente correlacionada positivamente com a densidade (0.647,
p=0.165). Por outro lado, a densidade estava correlacionada positivamente com a creatinina (0.947,
p<0.01). Apesar das diferenças entre o grupo com DDMVM e controlo relativamente aos parâmetros
da função renal não serem significativamente diferentes, existe uma tendência para as alterações na
83
população com patologia cardíaca apresentarem valores indicadores de disfunção renal, o que pode
ser indicativo de início do comprometimento da função renal, devido à actuação crónica dos sistemas
neuro-hormonais, estando de acordo com a bibliografia (Nicolle et al., 2007, Syme, 2011, Atkins et al.,
2002).
Em relação à pressão arterial, a PD apresentou tendência a ser mais elevada na população
com DDMVM. No que diz respeito à pressão sistólica, verificou-se que a população com DDMVM era
maioritariamente hipertensa (7/8), enquanto a população saudável eram predominantemente
normotensa (4/5). Esta diferença apresentou significância estatística entre as duas populações. De
Zoysa (2004), referiu que o controlo a longo prazo da pressão arterial é possível devido a uma
interacção complexa de factores neurológicos, hormonais e intrínsecos que envolvem o cérebro,
coração, vasos e os rins. Desta forma, a presença de patologia em algum destes órgãos pode
originar a alteração da pressão arterial.
Quando avaliadas as alterações das variáveis ecocardiográficas com estudos de
associação entre a população com DDMVM e a controlo verificou-se que o rácio AE/Ao, o IVSd, o
LVPWd e o pico de RM apresentaram uma diferença com significado estatístico (p<0.05). Isto
significa que a população com DDMVM apresenta valores mais elevados de rácio AE/Ao, de IVSd, de
LVPWd e de pico de RM em consequência da patologia. Segundo Haggstrom et al., (1994), o rácio
AE/Ao aumenta com a progressão da DDMVM. Abbott (2008), referiu que a RM é determinada
principalmente pelo tamanho do orifício regurgitante e da relação entre o átrio esquerdo e a pressão
sistólica do ventrículo esquerdo. De acordo com Lord et al., (2003), com a progressão da doença, o
ventrículo esquerdo compensa a diminuição do volume de ejecção, aumentando o volume
telediastólico. Haggstrom et al., (1994), referiu que o aumento do ventrículo e do átrio esquerdo
depende da gravidade e da cronicidade da DDMVM. Desta forma, os resultados obtidos estão de
acordo com a literatura.
Na população em estudo, verificou-se que a fracção de encurtamento estava dentro dos
valores de referência nas duas populações. Este resultado era esperado, uma vez que segundo
Kittleson (2010), é frequente observar-se um ventrículo normal ou hipercinético em DDMVM com
função sistólica preservada.
A frequência cardíaca e o pulso apresentaram-se elevados nos cães com DDMVM. Estes
dados estão de acordo com vários autores (Borgarelli et al., 2004, Haggstrom et al., 1996a). Segundo
Ljungvall et al., (2010), o aumento da FC pode ser explicada por uma activação do SNS como
consequência do aumento da severidade da DDMVM.
Segundo a análise de correlação, verificou-se que a variável peso influenciou todas as
variáveis ecocardiográficas, em todos os animais. Esta correlação já era esperada uma vez que
existem intervalos de referência padronizados das diversas variáveis ecocardiográficas consoante o
peso do animal. Por outro lado, as diversas variáveis ecocardiográficas são influenciadas
positivamente entre si. O Aoroot foi significativamente influenciado pelo efeito linear do peso corporal,
pelo que se estimou somente o respectivo coeficiente de regressão do Aoroot no peso corporal
(0.03491 cm por Kg de peso corporal), ou seja, por cada Kg do peso corporal dos animais, em média,
84
o Aoroot aumenta 0.03491 cm. Relativamente ao LVPWd, verificou-se que até aos 20 Kg, esta
variável não foi muito influenciada pelo peso. Contudo, acima dos 20 Kg a influência do peso foi
significativa, pelo que à medida que o peso aumenta o diâmetro da parede posterior do ventrículo
esquerdo também aumenta.
Nos cães com DDMVM verificou-se uma associação entre a presença de p mitral com o
LVIDs (p<0.05), ou seja, todos os cães com p mitral apresentaram o LVIDs aumentado. No ponto de
vista prático não se consegue justificar esta associação. Por outro lado, através da análise de
correlação, verificou-se que a p mitral estava correlacionada significativamente com as variáveis
ecocardiográficas (AE; rácio AE/Ao) e com o pulso. Assim, quando aumentaram as variáveis referidas
anteriormente a presença da p mitral aumentou. De acordo com Rush (2009), em canídeos com
DDMVM é frequente observar-se ao exame electrocardiográfico a presença de p mitral. Segundo
Tilley (1992), a DDMVM leva a alterações hemodinâmicas no átrio esquerdo que destroem e
lesionam algumas células. Com o aumento da pressão e/ou do volume desenvolve-se a hipertrofia e
dilatação atrial, que resultam em morte de algumas células atriais com a substituição por fibrose. A
percentagem de fibrose está directamente correlacionada com a duração da onda P. Desta forma, a
correlação da p mitral com o AE e o rácio AE/Ao encontra-se de acordo com a literatura.
No que diz respeito à avaliação da troponina I, verificou-se diferença significância
entre os valores duas populações. É importante referir que a mensuração da troponina I em todos os
animais da população saudável foi de zero, não havendo por isso qualquer valor residual mensurável,
enquanto que na população com DDMVM esta apresentou valores diversificados (0-0.24). Estes
resultados eram esperados, uma vez que segundo O´Brien et al., (2006), a cTnI está fortemente
ligada a filamentos de actina do sarcómero, e na ausência de lesão cardíaca, as concentrações
circulantes de cTnI em indivíduos saudáveis são baixas. Por outro lado, de acordo com Ljungvall et
al., (2010), a libertação cardíaca de cTnI começa nos estágios iniciais de DDMVM e, o aumento da
concentração acentua-se com a severidade da DDMVM, o que indica que existe lesão progressiva
dos miócitos num processo de remodelação cardíaca crónico.
Constatou-se que o NT-proBNP apresentou uma tendência para ser mais elevado nos cães
com DDMVM (média de 1276.83), do que nos cães saudáveis (média de 720.2). Oyama et al.,
(2008b), indicou que a concentração sérica de NT-proBNP é significativamente maior em cães com
DDMVM do que em canídeos saudáveis. Desta forma, os resultados vão de encontro ao esperado.
Por outro lado, quando considerados todos os canídeos (população total), verificou-se uma
correlação moderadamente positiva entre o NT-proBNP e o rácio AE/Ao (0.702 com p=0.02). Isto
significa que quando aumentou o rácio AE/Ao também aumentou o valor do NT-proBNP. De acordo
com Takemura et al., (2009), a concentração plasmática de NT-proBNP foi significativamente
correlacionada com o rácio AE/Ao, estando em concordância com os resultados obtidos.
Quando considerada a população geral, o NT-proBNP e a troponina I estavam
correlacionados positivamente (0.602 com p=0.050). Desta forma, houve uma tendência ao aumento
simultâneo de ambas as variáveis. Contudo, quando considerada apenas a população com DDMVM,
na associação destas variáveis verificou-se uma correlação com menor significância (0.481, p=0.334)
85
entre as variáveis. De acordo com Ljungvall et al., (2010), a concentração de cTnI aumenta com a
progressão de DDMVM. Segundo Takemura et al., (2009), a concentração plasmática de NT-proBNP
está correlacionada com a progressão da DDMVM. Desta forma, justifica-se a associação entre estas
variáveis.
Importante referir que as restantes correlações encontradas nesta análise estatística não
foram descritas uma vez que, do ponto de vista prático, não são possíveis de justificar.
4.5. Limitações do estudo
O número reduzido da população em estudo limitou os resultados obtidos. Isto deveu-se, por
um lado, ao facto de a maioria dos cães se apresentarem à consulta em fases sintomáticas (sendo
este um factor de exclusão) e, por outro lado, o curto período de tempo da realização do estudo.
86
4.6. Conclusão e Perspectivas futuras
Com a realização deste estudo, foi possível verificar que os biomarcadores cardíacos
avaliados, troponina I e NT-proBNP, estão aumentados em cães com DDMVM assintomáticos.
Contudo, é importante referir que a troponina I não apresentou níveis de mensuração (0 ng/mL) na
população saudável, pelo que, nos canídeos com DDMVM esta apresentou valores residuais ou
superiores aos valores de referência. Desta forma, a troponina I foi o biomarcador mais específico de
DDMVM, sendo um biomarcador indicativo de patologia. Desta forma, verificou-se que o NT-proBNP
não foi tão específico da doença como a troponina, contudo, apresentou níveis mais elevados nos
cães com DDMVM assintomáticos.
Em relação aos valores ecocardiográficos, constatou-se que estes encontram-se alterados
desde as fases iniciais de patologia em animais assintomáticos. Desta forma, devido ao aumento do
átrio esquerdo na DDMVM assintomática, poderá considerar-se o tratamento com IECA´s em fases
precoces da doença.
No exame electrocardiográfico, verificou-se que a presença de p mitral surge na fase inicial
da doença. Contudo, é importante referir que, na fase inicial de DDMVM, não se verificaram
alterações de ritmo nos traçados de ECG, o que não significa a sua ausência. Nestes casos, seria
interessante a avaliação electrocardiográfica em 24h Holter para detectar a presença de arritmias
ocultas, dadas as alterações estruturais já encontradas no inicio da patologia.
No que diz respeito à função renal, verificou-se que os canídeos com patologia cardíaca
apresentaram alterações na densidade urinária, sendo este o primeiro marcador indicativo de
alteração renal. Desta forma, em consequência da DDMVM em fases iniciais poderá haver lesão
renal, pelo qual seria importante uma monitorização da funcão deste órgão em canídeos com
DDMVM assintomáticos. Relativamente à pressão arterial, constatou-se que, em média, os canídeos
com DDMVM assintomáticos apresentaram hipertensão (PS>160mmHg). Deste modo, seria
interessante considerar como uma possível abordagem terapêutica inicial o tratamento com antihipertensivos/vasodilatadores em fases iniciais do tratamento de DDMVM.
Apesar das limitações do tamanho da amostra, este estudo pode ser um ponto de partida
para o delinear de um trabalho experimental de maiores dimensões, dada a importância da temática e
dos resultados obtidos.
87
5. Considerações Finais
A doença degenerativa mixomatosa da válvula mitral é a doença cardiovascular adquirida
mais comum no cão, correspondendo a cerca de 75 % das doenças cardíacas caninas. Desta forma,
esta é a causa mais comum de insuficiência cardíaca. Dado a elevada prevalência desta patologia na
clínica de animais de companhia, é importante o diagnóstico em fases precoces e uma monitorização
constante de forma a controlar a progressão da patologia.
Na realização deste estudo, foi possível verificar que os níveis da Troponina I estavam
significativamente elevados nos canídeos com DDMVM. Por outro lado, o NT-proBNP apresentou
uma tendência para ser mais elevado na população com a patologia. Dadas as alterações dos
biomarcadores juntamente com as alterações electrocardiográficas, ecocardiográficas e da função
renal nos canídeos com DDMVM assintomáticos, poderá considerar-se o tratamento nestes animais.
Com a realização deste estudo, foi possível constatar a importância da investigação em
medicina veterinária, uma vez que é através destes estudos que se contribui para um possível
avanço da ciência.
O objectivo fundamental do estágio realizado foi a integração e consolidação dos
conhecimentos adquiridos ao longo do percurso académico de forma a desenvolver capacidades
práticas e de raciocínio de diagnóstico na área de Clínica de Animais de Companhia, Desporto e
Exóticos.
Através da aquisição e aplicação dos conhecimentos, do aperfeiçoamento de técnicas, da
resolução de desafios de complexidades diferentes e ainda da aquisição de uma conduta profissional,
ética e social responsável, foi possível desenvolver capacidades e competências indispensáveis a
uma aprendizagem contínua e autónoma, na perspectiva de vir a desempenhar, futuramente, uma
actividade profissional de elevado nível de qualidade.
Desta forma, a realização do estágio curricular no Hospital Veterinário do Porto demonstrou
ser um complemento indispensável para a minha formação profissional, não só pelos conhecimentos
adquiridos, mas também pelo contacto com a realidade profissional. Por outro lado, o estágio
possibilitou o meu desenvolvimento pessoal uma vez que proporcionou a aprendizagem da postura e
atitudes correctas a realizar perante os inúmeros desafios que surgem no dia-a-dia de um médico
veterinário.
Em suma, fica a certeza de que, para melhor conhecer os problemas clínicos é fundamental o
contacto com quem os sente.
88
6. Referências bibliográficas
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107
7. Anexos
108
109
Anexo I: Poster subordinado ao tema “Valvuloplastia por Balão em Canídeo com Estenose Pulmonar
Congénita”.
110
Anexo II: Poster com o tema “Parálise da Língua”.
111
Anexo III: Artigo publicado para a revista Veterinária Actual.
Valvuloplastia por balão na Estenose da Válvula Pulmonar. A
propósito de um caso clínico.
1
1
1,2
1
1
1
1
3
Lobo L , Oliveira P , Ribeiro L , Cardoso A , Araújo S , Pereira L , Braga P .
2.
3
Hospital Veterinário do Porto. Clínica Veterinaria Gran Sasso, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia
Estenose da Válvula Pulmonar
A estenose pulmonar (EP) é uma das três doenças cardíacas congénitas mais comuns em
cães, juntamente com a estenose aórtica e o ducto arterioso persistente. Afecta especialmente cães
de raça pura e as raças mais frequentemente afectadas são: Boxer, Buldog Inglês, Bulldog Francês,
Pintscher, West Highland White Terrier, Beagle, Mastiff, American Staffordshire Terrier, Pitbull Terrier,
Chihuahua, Samoiedo, Schnauzer miniatura e Cocker Spainel Americano.
A EP pode ser causada por um estreitamento do infundíbulo do ventrículo direito (VD), da
válvula pulmonar (VP) ou da artéria pulmonar principal, sendo classificada como subvalvular, valvular
ou supravalvular, respectivamente. A estenose da válvula pulmonar (EVP) é a forma mais comum.
A EP pode ser classificada em tipo A ou B. As características principais da EP tipo A são o
espessamento ligeiro e fusão dos folhetos valvulares podendo-se observar um estreitamento mínimo
do ânulus. A EP tipo B é caracterizada por um espessamento moderado a grave, hipoplasia e fusão
mínima dos folhetos valvulares com hipoplasia do ânulus. É importante referir que esta classificação
não é absoluta, uma vez que alguns pacientes podem apresentar características de ambos os tipos
(tipo misto).
A EP provoca um aumento na resistência de ejecção e da pressão sistólica no VD,
desenvolvendo-se hipertrofia concêntrica compensatória. Esta hipertrofia pode exacerbar a estenose
e, por vezes, resultar numa componente dinâmica da obstrução.
Os animais com EP podem-se apresentar assintomáticos, sendo o único sinal de doença a
auscultação de um sopro de base esquerdo sistólico. Os sinais clínicos, quando presentes, podem ir
desde vários graus de intolerância ao exercício até à síncope ou sinais de insuficiência cardíaca
congestiva direita.
O diagnóstico definitivo de EP é obtido através de ecocardiografia podendo observar-se
algumas das seguintes alterações: hipertrofia do VD; aplanamento do septo interventricular;
alterações nos folhetos da VP; hipoplasia do ânulus; dilatação pós-estenótica do tronco pulmonar;
fluxo turbulento e de elevada velocidade através da válvula; obstrução dinâmica do infundíbulo do
VD; regurgitação pulmonar e tricúspide.
De acordo com o resultado ecocardiográfico deve-se considerar o tratamento médico com βbloqueantes e/ou tratamento cirúrgico (valvuloplastia por balão).
112
Indicações para valvuloplastia:
Classicamente, pacientes com estenose ligeira (gradiente sistólico < 50 mmHg) têm
esperança média de vida normal e provavelmente não beneficiam da valvuloplastia. Quando
apresentam estenose moderada (entre 50-80 mmHg) a indicação é pouco clara, excepto no caso de
animais sintomáticos, onde o procedimento é claramente recomendado. Em pacientes com estenose
grave (gradiente sistólico
> 80 mmHg)
a valvuloplastia deverá ser recomendada o mais cedo
possível.
Recentemente, Tobias e Stauthammer (2010), recomendam a valvuloplastia quando presente
um ou mais dos seguintes parâmetros: presença de sinais clínicos devido à patologia; shunt direitaesquerda significativo através do foramen oval persistente (especialmente se causar cianose);
regurgitação da tricúspide devido a displasia da mesma ou como consequência da estenose; um
gradiente de pressão através da estenose igual ou superior a 50 mmHg; hipertrofia concêntrica do VD
com evidência de fibrose, necrose e isquémia do miocárdio.
Caso clínico:
Um Yorkshire Terrier de 3 anos de idade, fêmea, não esterilizada, com 7 Kg, apresentou-se à
consulta no Hospital Veterinário do Porto (HVP) para vacinação.
Ao exame físico foi detectado um sopro cardíaco mesosistólico, de intensidade 5/6, com ponto de
máxima intensidade a nível da base do lado esquerdo, sem manifestação de sinais clínicos
(Classificação Funcional de Insuficiência Cardíaca ISACHC Ib).
Foi recomendado realizar exame ecocardiográfico onde se observou dilatação do ventrículo
direito com hipertrofia moderada da parede livre e do septo interventricular (fig.1), aplanamento do
septo interventricular (fig.2), fusão das cúspides da válvula pulmonar sem hipoplasia do ânulus (fig.3)
e gradiente de pressão transvalvular de 161 mmHg (estenose severa) (fig. 4). Estas observações são
compatíveis com estenose pulmonar de tipo A.
Como tratamento foi instituído Atenolol 6.125 mg, cada 24 horas, por via oral. Sendo um
paciente com indicação para Valvuloplastia Pulmonar por Balão (VPP) recomendou-se e procedeu-se
à intervenção cirúrgica.
Foram realizados exames bioquímicos séricos, hemograma, provas de coagulação,
electrocardiograma e radiografias (lateral e ventrodorsal) de tórax para preparação anestésica, nos
quais não foram detectadas alterações dignas de registo.
Para a VPP, realizou-se a pré-medicação com midazolan (0.2mg/kg) e morfina (0.5mg/kg), a indução
anestésica com propofol e a manutenção com isoflurano. Como analgesia intra-operatória
administrou-se 25µg/kg de fentanyl. O procedimento da VPP foi realizado como indicado nas fig. 5 –
8.
Na ecocardiografia pós-cirúrgica, verificou-se um gradiente transvalvular pulmonar de 75
mmHg (fig.9) e um espessamento moderado das cúspides da válvula pulmonar acompanhado de
insuficiência (fig. 10).
113
Discussão:
A VPP é um procedimento seguro com uma taxa de sucesso que ronda os 70 a 80% e que
resulta num aumento significativo da esperança e qualidade de vida em casos de estenose moderada
a grave. Este caso clínico ilustra a sua eficácia numa estenose valvular de tipo A, com uma redução
de cerca de 54% do gradiente transvalvular. Esta redução será provavelmente ainda mais acentuada
após redução da inflamação das cúspides pulmonares resultante do trauma infligido pelo
procedimento.
O benefício deste procedimento deveria ser ponderado em todos os casos de estenose
pulmonar de forma a melhorar a esperança e qualidade de vida destes pacientes.
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114
Ecocardiografia pré-cirúrgica
Fig.1: Eixo longo 4 câmaras paraesternal direito Dilatação do ventrículo direito (VD), com hipertrofia
moderada da parede livre e do septo interventricular.
Fig.3: Válvula pulmonar (VP) e artéria pulmonar Fusão das cúspides da VP.
Fig.2: Eixo curto paraesternal direito
Aplanamento do septo interventricular.
-
Fig.4: Doppler contínuo - Fluxo anterógrado
turbulento com velocidade elevada (6.3 m/s),
acompanhado de insuficiência.
115
Procedimento de valvuloplastia pulmonar
Fig.5 Acesso vascular (técnica de Seldinger modificada): a. individualização da veia jugular
direita; b. introdução de agulha 20G; c. introdução de guia de acesso vascular 0.014’’ através da
agulha; d. colocação de Introductor 8 Fr após dilatação do vaso com um venodilatador.
Fig.6 Pressões: Avaliação de pressões do
VD (68mmHg) e AP (14mmHg) com catéter
Swan-Ganz (Edwards Lifesciences ®).
Fig.7 Angiografia: Angiograma do VD com
injecção de contraste não iónico (1 mL/kg) através
de catéter Pigtail 5 Fr (BALT Extrusion®).
116
Fig.8 Valvuloplastia pulmonar: a,b. cateterização da AP com catéter Multipurpose (BALT
Extrusion®) e introdução de guia Amplatz® Stiff (COOK Medical ®) de 260 cm 0.035”; c. teste da
integridade do balão; d. introdução do catéter balão (Tyshak II 14 mm x 4 cm: COOK Medical ®)
através da guia até à artéria pulmonar; e,f. dilatação do balão através da válvula pulmonar; o
desaparecimento da incisura no balão aquando da sua dilatação denota o provável sucesso do
procedimento, confirmado por uma redução da pressão no VD (36 mmHg) e aumento a nível da AP
(26 mmHg). Foram efectuadas duas dilatações.
117
Ecocardiografia pós-cirúrgica
Fig.9: Doppler contínuo - Fluxo anterógrado
turbulento com velocidade elevada (4.33 m/s),
acompanhado de insuficiência.
Fig.10: Doppler colorido da VP em eixo curto
paraesternal direito - Inflamação das cúspides da VP
compatível com inflamação após dilatação.
Anexo IV: Diagnóstico da doença/insuficiência cardíaca segundo o painel do consenso ACVIM.
Fonte: Adaptado de Atkins et al. (2009)
Sistema de Classificação de cães afectados com DDMVM – Consenso de recomendações para
o diagnóstico.
Fase
Classificação
A
Cães com risco elevado de desenvolver DDMVM mas sem alteração
estrutural identificável (ou seja, King Charles Spaniel, Dachsunds) devem ser
submetidos a avaliações regulares (auscultados anualmente).
B1
Cães com DDMVM e RM insignificante hemodinamicamente (Raio-x ou ecocardiografia
normal ou ligeira distensão do AE, VE ou ambos; normotensos; resultados de laboratório
normais).
B2
Cães com DDMVM e RM hemodinâmicamente significativa com remodelação cardíaca
(Raio-x ou ecocardiografia com distensão clara do AE, VE ou ambos; normotensos).
C
Exame físico (cães obesos sem história de perda de peso têm <probabilidade de IC
secundária à DDMVM; cães com arritmia sinusal e FC baixa estão menos propensos a
ter sinais clínicos devido a DDMVM), radiografia de tórax, ecocardiografia e exames
laboratoriais devem ser realizados para determinar a causa dos sinais clínicos. Medição
do NT-proBNP.
D
Os pacientes incluem as mesmas etapas para diagnóstico descritas para a Fase C.
Legenda: AE, átrio esquerdo; VE, ventrículo esquerdo; RM, regurgitação mitral; FC, frequência cardíaca; DDMVM, doença
degenerativa mixomatosa da válvula mitral; IC, insuficiência cardíaca; NT-proBNP, fragmento N-terminal inactivo do BNP.
118
Anexo V: Tratamento da doença/insuficiência cardíaca segundo o painel do consenso ACVIM.
Fonte: Adaptado de Atkins et al. (2009)
Sistema de Classificação de cães afectados com DDMVM – Consenso de recomendações para o
tratamento.
Fase Recomendação
A
Consensual*
Nenhum tratamento médico e dietético é recomendado. Avisar os proprietários que
devem evitar a reprodução dos animais.
B1
Consensual
Nenhum tratamento médico e dietético é recomendado. Re-avaliação em 12 meses
(mais frequente em cães de grande porte).
B2
Não
IECA- pela maioria dos membros. β-bloqueadores - por uma minoria dos membros.
consensual**
Pimobendan, digoxina, amlodipina, e espironolactona - poucos recomendam o uso e
apenas em circunstâncias específicas.
Tratamento dietético inclui a restrição leve de sódio na dieta e fornecimento de uma dieta
altamente palatável com a quantidade adequada de proteínas e calorias para manter a
condição corporal ideal.
C
Agudo - Suplementação de oxigénio (controlo da temperatura e humidade).
Consensual
Furosemida- a dose deve estar relacionada com a gravidade dos sinais clínicos e a
resposta ao tratamento inicial. Por exemplo, 1-4 mg/kg bolus IV ou infusão contínua IV
pode ser necessário. Livre acesso à água. Pimobendan, 0,25-0,3 mg/kg PO BID.
Abdominicentese e torococentese, se necessário.
Se necessário sedar- Butorfanol (0,2-0,25 mg/kg IM/IV) ou combinações de buprenorfina
(0,0075-0,01 mg/kg) e acepromazina (0,01-0,03 mg/kg IV, IM, ou SQ) controlo da
pressão arterial e frequência respiratória. Cuidados de enfermagem - temperatura
humidade adequada, elevação da cabeça e colocação dos pacientes sedados em
decúbito esternal. Nitroprussiato de sódio - infusão contínua até 48h em casos não
responsivos.
Não
Alguns membros referem a adição de IECA (enalapril 0.5 mg/Kg PO BID) com
consensual
furosemida. Também a administração de nitroglicerina 2% pomada 1/2" /10Kg durante
24-36 horas.
Crónico – Furosemida - 2 mg/kg PO BID – titular a dose e avaliar função renal e
Consensual
electrólitos.IECA - (enalapril 0,5 mg/kg, BID), controlar valores de creatinina sérica e
electrólitos 3-7 dias após o inicio da administração. Pimobendan (0,25-0,3 mg/kg BID).
Manter a adequada ingestão de calorias (60 kcal/kg) e de proteínas, restringir a ingestão
de sódio, monitorizar as concentrações séricas de potássio. Proprietário deve controlar o
peso corporal, apetite, frequência cardíaca e respiratória.
Não
Espironolactona (0,25-2,0 mg/kg PO cada 12-24). Digoxina (0,0025-0,005 mg/kg cada
consensual
12h) ou outros - fibrilhação atrial, taquiarritmias supraventriculares. Quando os sinais
estiverem resolvidos usar β-bloqueadores. Antitussícos e broncodilatadores. Monitorizar
as concentrações séricas de magnésio. Suplementar com ácidos gordos ω−3.
D
Agudo - A mesma abordagem que na fase C aguda. Ventilação mecânica. Nitroprussiato
Consensual
de sódio (0,5-1 mg/kg/min), hidralazina (0,5-2,0 mg/kg PO) ou amlodipina (0,05-0,1
mg/kg PO). Evitar a hipotensão grave e prolongada. Monitorizar creatinina. Tratamento
dietético igual à fase C.
Não
Possível aumento nas doses de pimobendan. Dobutamina ou nitroprussiato (máximo 10
consensual
µg/kg/min) (animais hipotensos). Monitorização contínua da pressão arterial e ECG.
Citrato de Sildenafil (1-2 mg/kg BID). Broncodilatadores.
Crónico - Furosemida- doses podem ser aumentadas se não existir disfunção renal. βConsensual
bloqueante não está indicado pela maioria. Tratamento dietético igual à fase C.
Não
Hidroclorotiazida (uso intermitente 2-4 dias). Espirolactona. Aumento na dose de
consensual
pimobendan (0,3 mg / kg/dia). Digoxina (fibrilhação atrial). Citrato de Sildenafil (1-2 mg/kg
BID). Uma minoria recomenda supressores da tosse e broncodilatadores. βbloqueadores (possível redução da dose).
Legenda: *- O título ''Consenso" indica que os membros do painel foram unânimes em considerar que a
combinação de evidência experimental disponível, da evidência clínica, de publicações experimentais ou
119
empíricas, a experiência clínica e opinião de especialistas indicam que o potencial benefício da abordagem em
discussão superaram claramente os potenciais riscos para o paciente e minimiza o impacto financeiro sobre o
cliente.”; ** - Nas situações em que as evidências disponíveis sobre a eficácia da terapêutica foram conflituosas,
fracas ou ausentes e não há consenso sobre a acção recomendada pelos membros com base nas provas
disponíveis e na experiência colectiva clínica. Estas são agrupadas e resumidas sob o título ''Não consenso”;
IECA, inibidores da enzima conversora de angiotensina; BID, cada 12h.
Anexo VI: Tratamento nas diferentes fases de doença/insuficiência cardíaca.
Fonte: Adaptado de Olsen et al. (2010), Haggstrom (2010) e Atkins et al. (2009).
Fase da Doença
Assintomático
IC leve a
moderada
IC recorrente
Tratamento médico
padrão
Nenhum tratamento
Furosemida (2-4 mg/kg
cada 8-12h) 3 dias e
depois diminuir a dose
(1-2 mg/kg cada 12-48h)
Pimobendan (0,25
mg/kg PO 12h)
IECA (enalapril 0.5
mg/Kg PO BID)
Furosemida (4-5 mg/kg
cada 8-12h)
Pimobendan (0,25
mg/kg PO 12h)
IECA (enalapril 0.5
mg/Kg PO BID)
Espirolactona (1-3 mg
PO cada 12-24)
Tratamento opcional
Dieta/exercício
IECA (enalapril 0.5 mg/Kg
PO BID)
β-bloqueadores
(atenolol 0.25-1 mg/kg
PO cada 12-24h )
Espironolactona
Digoxina (0,22 mg/kg
BID) se taquicardia
supraventricular ou
fibrilhação atrial
Sem restrições
Evitar físico intenso
ou dietas com alto
teor de sódio
Hidroclorotiazida (2-4
mg/kg PO cada 12h)
Abdominocentese
(ascite)
Digoxina (0,22 mg/kg
BID) se taquicardia
supraventricular ou
fibrilhação atrial
Restrição de
exercício.
Manter ingestão
adequada de
calorias (60 kcal/kg)
e de proteínas.
Restringir a ingestão
de sódio.
Restrição de
exercício. Manter
ingestão adequada
de calorias (60
kcal/kg) e de
proteínas. Restringir
a ingestão de sódio.
Citrato de Sildenafil (1-2
mg/kg BID) se
IC grave e
fulminante
Furosemida (4 a 6
mg/kg IV cada 2-6h ou
IC-1 mg/kg/h)
Oxigénio
Nitroglicerina (4 a 12
mg por via tópica BID
Pimobendan (0,25
mg/kg PO BID)
hipertensão pulmonar
Butorfanol (0,25 mg/kg
IM) para sedação
Nitroprussiato (2,5 a 15
mg/kg/min) +
Dobutamina (110μg/kg/min)
Hidralazina de 1 a 2
mg/kg PO
Continuar IECA/
espirolactona (se já
iniciado)
Torococentese e
abdominocentese
(efusão pleural e ascite)
Repouso na jaula.
Manter ingestão
adequada de
calorias (60 kcal/kg)
e de proteínas.
Restringir a ingestão
de sódio.
Legenda: IECA, inibidores da enzima conversora de angiotensina; BID, cada 12h.
120
Anexo VII: Folha de consulta.
121
122
Anexo VIII: Estatísticas descritivas da população total.
Grupo
Idade
Peso
CC
NT-proBNP
Troponina I
Ureia
Creatinina
Rácio P/C
Densidade
Bilirrubina
Sangue
Ph
Proteínas
Pulso
PAM
PS
PD
AE
Aoroot
AE/Ao
IVSd
IVSs
LVIDd
LVIDs
LVPWd
LVPWs
FC
Pico RM
Onda A m/s
Onda E m/s
VP m/s
FE
P seg
P mV
P-R
QRS seg
Q-T
S-T
QRSI
QRSII
QRSIII
FC2
Eixo
Média
8.85
18.63
3.46
1023.82
0.05
36.92
0.98
0.34
1.03
1.67
2.88
6.82
1.20
138.77
116.31
156.92
92.77
2.81
1.80
1.60
0.88
1.17
3.63
2.20
0.86
1.25
125.83
5.14
0.88
1.13
1.02
0.39
0.05
0.29
0.11
0.06
0.20
0.00
0.32
1.60
0.85
120.00
66.25
DP
2.30
11.29
0.52
660.47
0.07
15.65
0.21
0.29
0.01
1.15
1.36
1.66
0.42
28.12
10.50
13.84
9.64
1.00
0.45
0.59
0.19
0.31
1.00
0.64
0.26
0.24
42.65
1.40
0.33
0.45
0.24
0.05
0.01
0.05
0.03
0.00
0.01
0.08
0.32
0.48
0.45
16.33
14.24
CV(%)
26.04
60.58
14.99
64.51
143.26
42.40
21.71
87.18
1.43
69.28
47.17
24.38
35.14
20.27
9.03
8.82
10.39
35.61
24.95
36.60
21.99
26.82
27.62
29.13
30.26
19.00
33.89
27.17
37.75
39.24
23.00
12.03
21.00
16.64
23.62
0.00
4.13
100.30
30.30
53.43
13.61
21.49
Max
14
38.7
4
2771
0.24
70
1.36
1.2
1.05
3
4
9
2
176
136
184
110
4.58
2.57
3.07
1.26
1.86
5.22
3.18
1.43
1.59
217
6.07
1.26
1.94
1.3
0.53
0.06
0.35
0.16
0.06
0.22
0.2
0.9
2.2
1.6
140
81
Min
6
4.8
3
427
0
12.7
0.68
0.06
1.01
1
1
5
1
85
100
136
73
1.59
1.09
1.05
0.63
0.82
2.42
1.25
0.56
0.93
60
1.86
0.45
0.65
0.6
0.351
0.04
0.2
0.08
0.06
0.2
-0.1
-0.2
1
0.3
100
47
n
13
13
13
11
13
13
13
12
11
3
8
11
10
13
13
13
13
12
12
12
13
13
13
13
13
13
12
8
4
7
12
13
10
10
10
10
10
10
9
9
9
10
8
Legenda: DP, desvio padrão; CV, coeficiente de variação; Max, máximo; Min; mínimo; n, número total; NT-proBNP, fragmento
inactivo N-terminal inactivo; PAM, pressão arterial média; PS, pressão sistólica; PD, pressão diastólica, AE, átrio esquerdo;
Aoroot; diâmetro da aorta; AE/Ao, rácio átrio esquerdo/aorta; IVSd, septo interventricular em diástole; IVSs, septo
interventricular em sístole; LVIDd, diâmetro do ventrículo esquerdo em diástole; LVIDs, diâmetro do ventrículo esquerdo em
sístole; LVPWd, diâmetro da parede posterior do ventrículo esquerdo; LVPWs, diâmetro da parede posterior do ventrículo
esquerdo em sístole; FC, frequência cardíaca; RM, regurgitação mitral; VP, válvula pulmonar; FE, fracção de encurtamento.
123
Anexo IX: Estatísticas descritivas dos animais saudáveis.
Grupo
Idade
Peso
CC
NT-proBNP
Troponina I
Ureia
Creatinina
Rácio P/C
Densidade
Bilirrubina
Sangue
Ph
Proteínas
Pulso
PAM
PS
PD
AE
Aoroot
AE/Ao
IVSd
IVSs
LVIDd
LVIDs
LVPWd
LVPWs
FC
Pico RM
Onda A m/s
Onda E m/s
VP m/s
FE
P seg
P mV
P-R
QRS seg
Q-T
S-T
QRSI
QRSII
QRSIII
FC2
Eixo
Média
7.40
18.14
3.60
720.20
0.00
33.76
1.04
0.23
1.04
1.00
3.20
6.40
1.20
122.40
115.60
147.60
95.60
2.16
1.88
1.16
0.88
1.03
3.24
1.96
0.85
1.23
101.25
1.00
0.40
0.04
0.25
0.09
0.06
0.20
-0.05
-0.20
2.00
1.00
130.00
7.40
18.14
3.60
720.20
DP
1.67
11.65
0.55
254.85
0.00
10.85
0.13
0.12
0.02
#DIV/0!
1.30
1.95
0.45
30.47
10.53
9.86
7.89
0.51
0.53
0.08
0.08
0.19
0.75
0.56
0.27
0.22
29.95
0.28
0.08
0.00
0.07
0.01
0.00
0.00
0.07
#DIV/0!
#DIV/0!
#DIV/0!
14.14
1.67
11.65
0.55
254.85
CV(%)
22.61
64.25
15.21
35.39
#DIV/0!
32.15
12.92
52.62
1.63
#DIV/0!
40.75
30.46
37.27
24.89
9.11
6.68
8.26
23.71
28.18
7.14
9.04
18.28
23.30
28.69
31.03
17.84
29.58
27.47
19.13
0.00
28.28
15.71
0.00
0.00
-141.42
#DIV/0!
#DIV/0!
#DIV/0!
10.88
22.61
64.25
15.21
35.39
Max
10.00
38.70
4.00
1049.00
0.00
44.90
1.20
0.37
1.05
1.00
4.00
9.00
2.00
152.00
133.00
162.00
108.00
2.69
2.57
1.25
0.99
1.25
4.11
2.55
1.30
1.56
130.00
1.19
0.53
0.04
0.30
0.10
0.06
0.20
0.00
-0.20
2.00
1.00
140.00
10.00
38.70
4.00
1049.00
Min
6.00
11.15
3.00
427.00
0.00
19.30
0.91
0.06
1.01
1.00
1.00
5.00
1.00
85.00
105.00
136.00
87.00
1.59
1.35
1.05
0.77
0.82
2.42
1.25
0.61
0.97
60.00
0.60
0.35
0.04
0.20
0.08
0.06
0.20
-0.10
-0.20
2.00
1.00
120.00
6.00
11.15
3.00
427.00
n
5
5
5
5
5
5
5
5
5
1
5
5
5
5
5
5
5
4
4
4
5
5
5
5
5
5
4
4
5
2
2
2
2
2
2
1
1
1
2
5
5
5
5
Legenda: DP, desvio padrão; CV, coeficiente de variação; Max, máximo; Min; mínimo; n, número total; NT-proBNP, fragmento
inactivo N-terminal inactivo; PAM, pressão arterial média; PS, pressão sistólica; PD, pressão diastólica, AE, átrio esquerdo;
Aoroot; diâmetro da aorta; AE/Ao, rácio átrio esquerdo/aorta; IVSd, septo interventricular em diástole; IVSs, septo
interventricular em sístole; LVIDd, diâmetro do ventrículo esquerdo em diástole; LVIDs, diâmetro do ventrículo esquerdo em
sístole; LVPWd, diâmetro da parede posterior do ventrículo esquerdo; LVPWs, diâmetro da parede posterior do ventrículo
esquerdo em sístole; FC, frequência cardíaca; RM, regurgitação mitral; VP, válvula pulmonar; FE, fracção de encurtamento.
124
Anexo X: Estatísticas descritivas dos cães doentes.
Grupo
Idade
Peso
CC
NT-proBNP
Troponina I
Ureia
Creatinina
Rácio P/C
Densidade
Bilirrubina
Sangue
Ph
Proteínas
Pulso
PAM
PS
PD
AE
Aoroot
AE/Ao
IVSd
IVSs
LVIDd
LVIDs
LVPWd
LVPWs
FC
PicoRM
Onda A m/s
Onda E m/s
VP m/s
FE
P seg
P mV
P-R
QRS seg
Q-T
S-T
QRSI
QRSII
QRSIII
FC2
Eixo
Média
9.75
18.94
3.38
1276.83
0.08
38.89
0.94
0.41
1.03
2.00
2.33
7.17
1.20
149.00
116.75
162.75
91.00
3.14
1.76
1.82
0.88
1.26
3.88
2.36
0.86
1.27
138.13
5.14
0.88
1.13
1.03
0.39
0.05
0.29
0.11
0.06
0.21
0.01
0.39
1.55
0.83
117.50
66.25
DP
2.25
11.86
0.52
807.14
0.08
18.47
0.25
0.36
0.01
1.41
1.53
1.47
0.45
22.68
11.18
13.10
10.69
1.05
0.44
0.61
0.25
0.36
1.10
0.68
0.28
0.26
44.23
1.40
0.33
0.45
0.23
0.02
0.01
0.04
0.03
0.00
0.01
0.08
0.27
0.49
0.48
16.69
14.24
CV(%)
23.10
62.58
15.33
63.21
94.49
47.49
26.70
87.84
1.23
70.71
65.47
20.54
37.27
15.22
9.58
8.05
11.75
33.37
24.87
33.50
28.00
28.30
28.43
28.64
31.90
20.71
32.02
27.17
37.75
39.24
22.53
5.78
21.79
14.20
23.81
0.00
4.52
667.62
70.93
31.79
57.96
14.20
21.49
Max
14.00
37.00
4.00
2771.00
0.24
70.00
1.36
1.20
1.05
3.00
4.00
9.00
2.00
176.00
136.00
184.00
110.00
4.58
2.37
3.07
1.26
1.86
5.22
3.18
1.43
1.59
217.00
6.07
1.26
1.94
1.30
0.42
0.06
0.35
0.16
0.06
0.22
0.20
0.90
2.20
1.60
140.00
81.00
Min
7.00
4.80
3.00
585.00
0.00
12.70
0.68
0.09
1.02
1.00
1.00
5.00
1.00
115.00
100.00
143.00
73.00
1.90
1.09
1.18
0.63
0.86
2.57
1.60
0.56
0.93
83.00
1.86
0.45
0.65
0.68
0.36
0.04
0.20
0.08
0.06
0.20
-0.10
0.10
1.00
0.30
100.00
47.00
n
8
8
8
6
8
8
8
7
6
2
3
6
5
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
4
7
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
Legenda: DP, desvio padrão; CV, coeficiente de variação; Max, máximo; Min; mínimo; n, número total; NT-proBNP, fragmento
inactivo N-terminal inactivo; PAM, pressão arterial média; PS, pressão sistólica; PD, pressão diastólica, AE, átrio esquerdo;
Aoroot; diâmetro da aorta; AE/Ao, rácio átrio esquerdo/aorta; IVSd, septo interventricular em diástole; IVSs, septo
interventricular em sístole; LVIDd, diâmetro do ventrículo esquerdo em diástole; LVIDs, diâmetro do ventrículo esquerdo em
sístole; LVPWd, diâmetro da parede posterior do ventrículo esquerdo; LVPWs, diâmetro da parede posterior do ventrículo
esquerdo em sístole; FC, frequência cardíaca; RM, regurgitação mitral; VP, válvula pulmonar; FE, fracção de encurtamento.
125
Anexo XI: Resultados da análise variância sem significado estatístico.
Factor
Grupo
Peso
Peso*Peso
2
R
CVR (%)
Média
GL
1
1
1
Pulso
ns
2.69
ns
0.00
ns
0.00
0.231
20.51
138.7
IVSd
ns
0.04
ns
1.94
ns
0.29
0.725
13.29
0.882
IVSs
ns
3.67
ns
4.63
ns
2.20
0.70
16.88
1.172
Valores de F
LVIDd
ns
2.13
ns
2.67
ns
1.23
0.587
20.48
3.633
LVIDs
ns
1.72
ns
1.81
ns
0.78
0.522
23.25
2.204
LVPWs
ns
0.11
ns
1.92
ns
0.23
0.749
10.98
1.25
FE
ns
0.05
ns
0.05
ns
0.05
0.011
13.81
0.39
Legenda: R2, coeficiente de determinação; CVR, coeficiente de variação residual; ns, não significativo; IVSd, diâmetro do
ventrículo esquerdo em diástole; IVSs, diâmetro do ventrículo esquerdo em sístole; LVIDd, diâmetro do ventrículo esquerdo em
diástole; LVIDs, , diâmetro do ventrículo esquerdo em sístole; LVPWs, parede do ventrículo esquerdo em sístole; FE, fracção
de encurtamento.
Resultados da análise variância (continuação).
Factor
GL
AE
AE/Ao FC
ns
ns
ns
Grupo
1
3.97
3.60
1.84
ns
ns
ns
Peso
1
0.92
0.13
0.59
ns
ns
ns
Peso*Peso
1
0.37
0.08
0.51
2
R
0.50
0.32
0.24
CVR (%)
29.22
35.18
34.5
Média
2.81
1.60
125.8
Valores de F
P seg
Ureia
ns
ns
1.10
0.25
ns
ns
0.17
0.05
ns
ns
0.05
0.01
0.25
0.069
22.1
47.23
0.046
36.915
Creatinina
ns
0.45
ns
0.13
ns
0.11
0.06
24.25
0.979
UP/C
ns
0.36
ns
0.41
ns
0.48
0.22
89.82
0.338
Densidade
ns
0.87
ns
0.31
ns
0.25
0.146
1.573
1.032
Legenda: R2, coeficiente de determinação; CVR, coeficiente de variação residual; ns, não significativo; AE, átrio esquerdo;
AE/Ao, rácio átrio esquerdo/aorta; FC, frequência cardíaca; P seg, duração da onda P aumentada – p mitral; UP/C, rácio
proteína/creatinina urinário.
126
Anexo XII: Coeficientes de correlação entre as diversas variáveis na população total.
Idade
Idade
Peso
CC
NTproBNP Troponina
Ureia
Creatinina RacioP_C Densidade
FC
PicoRM
FE
Pseg
-0,259
0,392
13
-0,075
0,807
13
0,261
0,438
11
0,499
0,083
13
-0,066
0,829
13
-0,329
0,273
13
0,138
0,669
12
-0,549
0,080
11
0,345
0,248
13
0,259 -0,285 0,393 -0,443 -0,149 0,158
0,417 0,370 0,207 0,130 0,627 0,607
12
12
12
13
13
13
0,137
0,655
13
-0,215
0,480
13
-0,125
0,684
13
0,549
0,065
12
0,361
0,379
8
0,005
0,988
13
0,278
0,437
10
0,093
0,762
13
-0,379
0,251
11
-0,088
0,774
13
0,207
0,498
13
0,057
0,854
13
0,298
0,347
12
0,076
0,824
11
-0,025
0,936
13
0,494
0,103
12
0,906 -0,138 0,846 0,719
0,000 0,669 0,000 0,006
12
12
13
13
0,628
0,022
13
0,887
0,000
13
0,860
0,000
13
-0,133
0,679
12
0,238
0,571
8
-0,005
0,988
13
0,301
0,398
10
-0,178
0,601
11
-0,402
0,173
13
-0,070
0,821
13
-0,503
0,080
13
-0,365
0,244
12
-0,308
0,358
11
-0,123
0,688
13
-0,273
0,390
12
0,023 -0,336 0,055 -0,293 -0,329 -0,354
0,945 0,286 0,859 0,331 0,273 0,235
12
12
13
13
13
13
0,383
0,197
13
0,268
0,377
13
0,257
0,420
12
-0,318
0,442
8
0,220
0,470
13
-0,089
0,807
10
0,602
0,050
11
-0,142
0,677
11
0,034
0,922
11
0,076
0,835
10
-0,364
0,302
10
0,285
0,396
11
-0,060 -0,487 0,702 -0,458 -0,288 -0,260 -0,198
0,870 0,153 0,024 0,156 0,390 0,440 0,559
10
10
10
11
11
11
11
-0,181
0,594
11
-0,416
0,203
11
0,380
0,279
10
0,370
0,470
6
-0,239
0,479
11
-0,186
0,659
8
-0,415
0,158
13
-0,042
0,893
13
0,528
0,078
12
-0,339
0,308
11
0,286
0,343
13
0,234 -0,081 0,310 -0,147 0,243
0,465 0,802 0,326 0,631 0,423
12
12
12
13
13
0,378
0,203
13
-0,062
0,848
12
0,138
0,687
11
0,237
0,436
13
0,201
0,530
12
0,056
0,863
12
-0,030
0,927
12
0,544
0,084
11
-0,068
0,826
13
-0,309
0,356
11
Peso
-0,259
0,392
13
CC
-0,075
0,807
13
0,093
0,762
13
NTproBNP
0,261
0,438
11
-0,379
0,251
11
-0,178
0,601
11
Troponina
0,499
0,083
13
-0,088
0,774
13
-0,402
0,173
13
0,602
0,050
11
Ureia
-0,066
0,829
13
0,207
0,498
13
-0,070
0,821
13
-0,142
0,677
11
-0,415
0,158
13
Creatinina
-0,329
0,273
13
0,057
0,854
13
-0,503
0,080
13
0,034
0,922
11
-0,042
0,893
13
0,378
0,203
13
RacioP_C
0,138
0,6691
12
0,298
0,347
12
-0,365
0,244
12
0,076
0,835
10
0,528
0,078
12
-0,062
0,848
12
-0,030
0,927
12
Densidade
-0,549
0,0804
11
0,076
0,824
11
-0,308
0,358
11
-0,364
0,302
10
-0,339
0,308
11
0,138
0,687
11
0,544
0,084
11
-0,309
0,356
11
Pulso
0,345
0,2477
13
-0,025
0,936
13
-0,123
0,688
13
0,285
0,396
11
0,286
0,343
13
0,237
0,436
13
-0,068
0,826
13
0,297
0,349
12
-0,442
0,173
11
LA
0,259
0,417
12
0,494
0,103
12
-0,273
0,390
12
-0,060
0,870
10
0,234
0,465
12
0,201
0,530
12
-0,236
0,460
12
0,511
0,108
11
-0,434
0,210
10
Pulso
LA
Aoroot LA_Ao
IVSd
IVSs
LVIDd LVIDs LVPWd LVPWs
0,663
0,014
13
0,184
0,548
13
0,135
0,660
13
-0,149
0,628
13
0,029
0,925
13
0,103
0,750
12
0,456
0,256
8
0,082
0,791
13
0,044
0,904
10
0,102 -0,016 0,054
0,741 0,959 0,861
13
13
13
0,116
0,707
13
0,264
0,384
13
0,107
0,728
13
-0,048
0,882
12
-0,161
0,703
8
-0,307
0,308
13
0,010
0,979
10
-0,236
0,460
12
0,042 -0,177 0,002 0,034 -0,196 -0,209
0,897 0,583 0,994 0,912 0,520 0,494
12
12
13
13
13
13
0,005
0,987
13
0,030
0,923
13
-0,779
0,003
12
0,225
0,592
8
0,052
0,867
13
-0,522
0,122
10
0,297
0,349
12
0,511
0,108
11
0,436
0,180
11
0,418
0,177
12
0,109
0,736
12
0,226
0,479
12
-0,055
0,872
11
-0,147
0,753
7
-0,101
0,755
12
0,443
0,232
9
-0,442
0,173
11
-0,434
0,210
10
0,037 -0,534 0,055 0,175
0,919 0,112 0,873 0,607
10
10
11
11
0,005 -0,075
0,988 0,828
11
11
-0,146
0,668
11
0,038
0,912
11
-0,592
0,072
10
-0,325
0,530
6
0,393
0,232
11
-0,520
0,186
8
0,558
0,059
12
0,160
0,619
12
0,171
0,616
11
0,169 0,326
0,599 0,301
12
12
0,455
0,137
12
0,558 -0,290 0,721
0,059 0,360 0,008
12
12
12
0,118 0,248
0,701 0,415
13
13
0,223
0,465
13
0,173
0,572
13
0,115
0,709
13
0,052
0,867
13
0,548
0,065
12
0,536
0,171
8
0,173
0,572
13
0,708
0,022
10
0,397
0,201
12
0,392 0,666
0,208 0,018
12
12
0,931
0,000
12
0,916
0,000
12
0,314
0,321
12
0,286
0,368
12
0,380
0,250
11
0,297
0,475
8
-0,243
0,447
12
0,931
0,000
10
0,737
0,006
12
Legenda: NT-proBNP, fragmento inactivo N-terminal inactivo; PAM, pressão arterial média; PS, pressão sistólica; PD, pressão diastólica, LA, átrio esquerdo; Aoroot; diâmetro da aorta;
LA_Ao, rácio átrio esquerdo/aorta; IVSd, septo interventricular em diástole; IVSs, septo interventricular em sístole; LVIDd, diâmetro do ventrículo esquerdo em diástole; LVIDs, diâmetro do
ventrículo esquerdo em sístole; LVPWd, diâmetro da parede posterior do ventrículo esquerdo; LVPWs, diâmetro da parede posterior do ventrículo esquerdo em sístole; FC, frequência
cardíaca; RM, regurgitação mitral; VP, válvula pulmonar; FE, fracção de encurtamento.
121
Coeficientes de correlação entre as diversas variáveis na população total (continuação).
Idade
Idade
Peso
CC
NTproBNP Troponina
Ureia
Creatinina RacioP_C Densidade
FC
PicoRM
FE
Pseg
-0,259
0,392
13
-0,075
0,807
13
0,261
0,438
11
0,499
0,083
13
-0,066
0,829
13
-0,329
0,273
13
0,138
0,669
12
-0,549
0,080
11
0,345
0,248
13
0,259 -0,285 0,393 -0,443 -0,149 0,158
0,417 0,370 0,207 0,130 0,627 0,607
12
12
12
13
13
13
0,137
0,655
13
-0,215
0,480
13
-0,125
0,684
13
0,549
0,065
12
0,361
0,379
8
0,005
0,988
13
0,278
0,437
10
0,093
0,762
13
-0,379
0,251
11
-0,088
0,774
13
0,207
0,498
13
0,057
0,854
13
0,298
0,347
12
0,076
0,824
11
-0,025
0,936
13
0,494
0,103
12
0,906 -0,138 0,846 0,719
0,000 0,669 0,000 0,006
12
12
13
13
0,628
0,022
13
0,887
0,000
13
0,860
0,000
13
-0,133
0,679
12
0,238
0,571
8
-0,005
0,988
13
0,301
0,398
10
-0,178
0,601
11
-0,402
0,173
13
-0,070
0,821
13
-0,503
0,080
13
-0,365
0,244
12
-0,308
0,358
11
-0,123
0,688
13
-0,273
0,390
12
0,023 -0,336 0,055 -0,293 -0,329 -0,354
0,945 0,286 0,859 0,331 0,273 0,235
12
12
13
13
13
13
0,383
0,197
13
0,268
0,377
13
0,257
0,420
12
-0,318
0,442
8
0,220
0,470
13
-0,089
0,807
10
0,602
0,050
11
-0,142
0,677
11
0,034
0,922
11
0,076
0,835
10
-0,364
0,302
10
0,285
0,396
11
-0,060 -0,487 0,702 -0,458 -0,288 -0,260 -0,198
0,870 0,153 0,024 0,156 0,390 0,440 0,559
10
10
10
11
11
11
11
-0,181
0,594
11
-0,416
0,203
11
0,380
0,279
10
0,370
0,470
6
-0,239
0,479
11
-0,186
0,659
8
-0,415
0,158
13
-0,042
0,893
13
0,528
0,078
12
-0,339
0,308
11
0,286
0,343
13
0,234 -0,081 0,310 -0,147 0,243
0,465 0,802 0,326 0,631 0,423
12
12
12
13
13
0,378
0,203
13
-0,062
0,848
12
0,138
0,687
11
0,237
0,436
13
0,201
0,530
12
0,056
0,863
12
-0,030
0,927
12
0,544
0,084
11
-0,068
0,826
13
-0,309
0,356
11
Peso
-0,259
0,392
13
CC
-0,075
0,807
13
0,093
0,762
13
NTproBNP
0,261
0,438
11
-0,379
0,251
11
-0,178
0,601
11
Troponina
0,499
0,083
13
-0,088
0,774
13
-0,402
0,173
13
0,602
0,050
11
Ureia
-0,066
0,829
13
0,207
0,498
13
-0,070
0,821
13
-0,142
0,677
11
-0,415
0,158
13
Creatinina
-0,329
0,273
13
0,057
0,854
13
-0,503
0,080
13
0,034
0,922
11
-0,042
0,893
13
0,378
0,203
13
RacioP_C
0,138
0,6691
12
0,298
0,347
12
-0,365
0,244
12
0,076
0,835
10
0,528
0,078
12
-0,062
0,848
12
-0,030
0,927
12
Densidade
-0,549
0,0804
11
0,076
0,824
11
-0,308
0,358
11
-0,364
0,302
10
-0,339
0,308
11
0,138
0,687
11
0,544
0,084
11
-0,309
0,356
11
Pulso
0,345
0,2477
13
-0,025
0,936
13
-0,123
0,688
13
0,285
0,396
11
0,286
0,343
13
0,237
0,436
13
-0,068
0,826
13
0,297
0,349
12
-0,442
0,173
11
LA
0,259
0,417
12
0,494
0,103
12
-0,273
0,390
12
-0,060
0,870
10
0,234
0,465
12
0,201
0,530
12
-0,236
0,460
12
0,511
0,108
11
-0,434
0,210
10
Pulso
LA
Aoroot LA_Ao
IVSd
IVSs
LVIDd LVIDs LVPWd LVPWs
0,663
0,014
13
0,184
0,548
13
0,135
0,660
13
-0,149
0,628
13
0,029
0,925
13
0,103
0,750
12
0,456
0,256
8
0,082
0,791
13
0,044
0,904
10
0,102 -0,016 0,054
0,741 0,959 0,861
13
13
13
0,116
0,707
13
0,264
0,384
13
0,107
0,728
13
-0,048
0,882
12
-0,161
0,703
8
-0,307
0,308
13
0,010
0,979
10
-0,236
0,460
12
0,042 -0,177 0,002 0,034 -0,196 -0,209
0,897 0,583 0,994 0,912 0,520 0,494
12
12
13
13
13
13
0,005
0,987
13
0,030
0,923
13
-0,779
0,003
12
0,225
0,592
8
0,052
0,867
13
-0,522
0,122
10
0,297
0,349
12
0,511
0,108
11
0,436
0,180
11
0,418
0,177
12
0,109
0,736
12
0,226
0,479
12
-0,055
0,872
11
-0,147
0,753
7
-0,101
0,755
12
0,443
0,232
9
-0,442
0,173
11
-0,434
0,210
10
0,037 -0,534 0,055 0,175
0,919 0,112 0,873 0,607
10
10
11
11
0,005 -0,075
0,988 0,828
11
11
-0,146
0,668
11
0,038
0,912
11
-0,592
0,072
10
-0,325
0,530
6
0,393
0,232
11
-0,520
0,186
8
0,558
0,059
12
0,160
0,619
12
0,171
0,616
11
0,169 0,326
0,599 0,301
12
12
0,455
0,137
12
0,558 -0,290 0,721
0,059 0,360 0,008
12
12
12
0,118 0,248
0,701 0,415
13
13
0,223
0,465
13
0,173
0,572
13
0,115
0,709
13
0,052
0,867
13
0,548
0,065
12
0,536
0,171
8
0,173
0,572
13
0,708
0,022
10
0,397
0,201
12
0,392 0,666
0,208 0,018
12
12
0,931
0,000
12
0,916
0,000
12
0,314
0,321
12
0,286
0,368
12
0,380
0,250
11
0,297
0,475
8
-0,243
0,447
12
0,931
0,000
10
0,737
0,006
12
Legenda: NT-proBNP, fragmento inactivo N-terminal inactivo; PAM, pressão arterial média; PS, pressão sistólica; PD, pressão diastólica, LA, átrio esquerdo; Aoroot; diâmetro da aorta;
LA_Ao, rácio átrio esquerdo/aorta; IVSd, septo interventricular em diástole; IVSs, septo interventricular em sístole; LVIDd, diâmetro do ventrículo esquerdo em diástole; LVIDs, diâmetro do
ventrículo esquerdo em sístole; LVPWd, diâmetro da parede posterior do ventrículo esquerdo; LVPWs, diâmetro da parede posterior do ventrículo esquerdo em sístole; FC, frequência
cardíaca; RM, regurgitação mitral; VP, válvula pulmonar; FE, fracção de encurtamento.
122
Anexo XIII: Coeficientes de correlação entre as diversas variáveis na população com DDMVM.
Idade
Peso
CC
1
-0,236
0,575
8
0,215
0,610
8
-0,020
0,970
6
0,272
0,515
8
-0,369
0,368
8
-0,426
0,293
8
-0,095
0,839
7
-0,472
0,344
6
-0,236
0,575
8
1,000
-0,025
0,953
8
-0,671
0,145
6
-0,191
0,650
8
0,187
0,658
8
-0,045
0,916
8
0,293
0,524
7
0,215
0,610
8
-0,025
0,953
8
1,000
-0,026
0,961
6
-0,453
0,260
8
-0,007
0,987
8
-0,757
0,030
8
NTproBNP -0,020
0,970
6
-0,671
0,145
6
-0,026
0,961
6
1,000
0,481
0,334
6
-0,352
0,494
6
Troponina
0,272
0,515
8
-0,191
0,650
8
-0,453
0,260
8
0,481
0,334
6
1,000
-0,369
0,368
8
0,187
0,658
8
-0,007
0,987
8
-0,352
0,494
6
Creatinina -0,426
0,293
8
-0,045
0,916
8
-0,757
0,030
8
RacioP_C
-0,095
0,839
7
0,293
0,524
7
Densidade -0,472
0,344
6
Idade
LA
Aoroot
LA_Ao
IVSd
IVSs
LVIDd
LVIDs
LVPWd
LVPWs
FC
PicoRM
FE
Pseg
-0,092
0,828
8
0,119
0,779
8
-0,142
0,737
8
0,169
0,690
8
-0,478
0,231
8
-0,330
0,425
8
0,150
0,722
8
0,094
0,825
8
-0,242
0,563
8
-0,020
0,963
8
0,378
0,357
8
0,361
0,379
8
0,513
0,194
8
0,215
0,610
8
-0,002
0,997
6
0,360
0,381
8
0,561
0,148
8
0,898
0,003
8
-0,133
0,753
8
0,943
0,000
8
0,817
0,013
8
0,681
0,063
8
0,668
0,070
8
0,886
0,003
8
0,887
0,003
8
0,127
0,765
8
0,238
0,571
8
0,140
0,740
8
0,470
0,240
8
-0,459
0,301
7
-0,682
0,135
6
-0,426
0,293
8
-0,312
0,452
8
-0,089
0,834
8
-0,362
0,378
8
-0,027
0,950
8
-0,400
0,326
8
-0,272
0,515
8
-0,219
0,602
8
0,259
0,535
8
0,056
0,894
8
0,622
0,100
8
-0,318
0,442
8
-0,367
0,371
8
-0,067
0,875
8
-0,019
0,971
6
-0,207
0,738
5
-0,376
0,533
5
0,320
0,537
6
-0,338
0,512
6
-0,741
0,092
6
0,687
0,132
6
-0,467
0,350
6
-0,496
0,317
6
-0,513
0,298
6
-0,500
0,312
6
-0,495
0,318
6
-0,679
0,138
6
0,458
0,362
6
0,370
0,470
6
-0,391
0,444
6
-0,241
0,646
6
-0,795
0,018
8
0,161
0,704
8
0,473
0,284
7
-0,246
0,638
6
-0,084
0,843
8
-0,126
0,766
8
0,003
0,995
8
-0,078
0,854
8
-0,199
0,636
8
-0,003
0,995
8
-0,060
0,888
8
-0,133
0,753
8
-0,271
0,516
8
-0,043
0,919
8
-0,277
0,507
8
0,456
0,256
8
0,494
0,214
8
-0,174
0,680
8
-0,795
0,018
8
1,000
0,366
0,373
8
-0,225
0,627
7
0,647
0,165
6
0,285
0,494
8
0,100
0,815
8
-0,023
0,957
8
0,088
0,836
8
0,151
0,720
8
-0,008
0,984
8
-0,008
0,985
8
0,017
0,968
8
0,230
0,584
8
0,152
0,719
8
-0,098
0,818
8
-0,161
0,703
8
-0,139
0,743
8
0,041
0,923
8
-0,019
0,971
6
0,161
0,704
8
0,366
0,373
8
1,000
-0,018
0,969
7
0,947
0,004
6
0,120
0,776
8
-0,178
0,674
8
-0,085
0,841
8
-0,034
0,936
8
0,019
0,965
8
0,160
0,705
8
-0,216
0,608
8
-0,262
0,531
8
-0,138
0,744
8
0,046
0,913
8
-0,813
0,014
8
0,225
0,592
8
0,368
0,370
8
-0,450
0,263
8
-0,459
0,301
7
-0,207
0,738
5
0,473
0,284
7
-0,225
0,627
7
-0,018
0,969
7
1,000
-0,110
0,835
6
0,251
0,588
7
0,379
0,402
7
0,532
0,219
7
-0,066
0,888
7
0,171
0,714
7
0,291
0,527
7
0,440
0,323
7
0,372
0,411
7
0,013
0,978
7
0,204
0,661
7
-0,188
0,687
7
-0,147
0,753
7
0,250
0,590
7
0,409
0,363
7
-0,002
0,997
6
-0,682
0,135
6
-0,376
0,533
5
-0,246
0,638
6
0,647
0,165
6
0,947
0,004
6
-0,110
0,835
6
1,000
0,015
0,977
6
-0,210
0,689
6
-0,023
0,965
6
-0,183
0,728
6
0,024
0,965
6
0,165
0,755
6
-0,223
0,671
6
-0,263
0,614
6
-0,170
0,748
6
0,071
0,894
6
-0,806
0,053
6
-0,325
0,530
6
0,340
0,509
6
-0,469
0,349
6
-0,092
0,828
8
0,360
0,381
8
-0,426
0,293
8
0,320
0,537
6
-0,084
0,843
8
0,285
0,494
8
0,120
0,776
8
0,251
0,588
7
0,015
0,977
6
1,000
0,797
0,018
8
0,095
0,824
8
0,779
0,023
8
0,327
0,429
8
0,377
0,358
8
0,638
0,089
8
0,661
0,074
8
0,327
0,429
8
0,135
0,750
8
0,358
0,384
8
0,536
0,171
8
-0,132
0,756
8
0,718
0,045
8
0,119
0,779
8
0,561
0,148
8
-0,312
0,452
8
-0,338
0,512
6
-0,126
0,766
8
0,100
0,815
8
-0,178
0,674
8
0,379
0,402
7
-0,210
0,689
6
0,797
0,018
8
1,000
0,464
0,247
8
0,689
0,059
8
0,444
0,270
8
0,644
0,085
8
0,963
0,000
8
0,972
<.0001
8
0,331
0,423
8
0,267
0,522
8
0,393
0,336
8
0,297
0,475
8
-0,028
0,947
8
0,942
0,001
8
8
Peso
CC
Ureia
Pulso
LA
8
8
NTproBNPTroponina
6
8
Ureia
8
Creatinina RacioP_C Densidade Pulso
8
7
6
8
8
Legenda: NT-proBNP, fragmento inactivo N-terminal inactivo; PAM, pressão arterial média; PS, pressão sistólica; PD, pressão diastólica, LA, átrio esquerdo; Aoroot; diâmetro da aorta;
LA_Ao, rácio átrio esquerdo/aorta; IVSd, septo interventricular em diástole; IVSs, septo interventricular em sístole; LVIDd, diâmetro do ventrículo esquerdo em diástole; LVIDs, diâmetro do
ventrículo esquerdo em sístole; LVPWd, diâmetro da parede posterior do ventrículo esquerdo; LVPWs, diâmetro da parede posterior do ventrículo esquerdo em sístole; FC, frequência
cardíaca; RM, regurgitação mitral; VP, válvula pulmonar; FE, fracção de encurtamento.
123
Coeficientes de correlação entre as diversas variáveis na população com DDMVM (continuação).
Aoroot
LA_Ao
IVSd
IVSs
LVIDd
LVIDs
LVPWd
LVPWs
FC
PicoRM
FE
Pseg
-0,142
0,737
8
0,898
0,003
8
-0,089
0,834
8
-0,741
0,092
6
0,003
0,995
8
-0,023
0,957
8
-0,085
0,841
8
0,532
0,219
7
-0,023
0,965
6
0,095
0,824
8
0,464
0,247
8
1,000
-0,309
0,456
8
0,797
0,018
8
0,791
0,019
8
0,655
0,078
8
0,613
0,106
8
0,650
0,081
8
0,811
0,015
8
-0,081
0,849
8
0,027
0,949
8
0,293
0,481
8
0,402
0,324
8
0,169
0,690
8
-0,133
0,753
8
-0,362
0,378
8
0,687
0,132
6
-0,078
0,854
8
0,088
0,836
8
-0,034
0,936
8
-0,066
0,888
7
-0,183
0,728
6
0,779
0,023
8
0,689
0,059
8
-0,309
0,456
8
1,000
-0,147
0,728
8
0,114
0,788
8
0,498
0,209
8
0,541
0,166
8
-0,206
0,625
8
-0,399
0,328
8
0,394
0,334
8
0,295
0,478
8
-0,271
0,516
8
0,643
0,086
8
-0,478
0,231
8
0,943
0,000
8
-0,027
0,950
8
-0,467
0,350
6
-0,199
0,636
8
0,151
0,720
8
0,019
0,965
8
0,171
0,714
7
0,024
0,965
6
0,327
0,429
8
0,444
0,270
8
0,797
0,018
8
-0,147
0,728
8
1,000
0,840
0,009
8
0,546
0,161
8
0,562
0,147
8
0,883
0,004
8
0,772
0,025
8
0,081
0,849
8
0,158
0,709
8
-0,082
0,847
8
0,331
0,423
8
-0,330
0,425
8
0,817
0,013
8
-0,400
0,326
8
-0,496
0,317
6
-0,003
0,995
8
-0,008
0,984
8
0,160
0,705
8
0,291
0,527
7
0,165
0,755
6
0,377
0,358
8
0,644
0,085
8
0,791
0,019
8
0,114
0,788
8
0,840
0,009
8
1,000
0,756
0,030
8
0,749
0,032
8
0,543
0,164
8
0,572
0,139
8
-0,129
0,760
8
0,152
0,719
8
0,082
0,847
8
0,445
0,270
8
0,150
0,722
8
0,681
0,063
8
-0,272
0,515
8
-0,513
0,298
6
-0,060
0,888
8
-0,008
0,985
8
-0,216
0,608
8
0,440
0,323
7
-0,223
0,671
6
0,638
0,089
8
0,963
0,000
8
0,655
0,078
8
0,498
0,209
8
0,546
0,161
8
0,756
0,030
8
1,000
0,992
<.0001
8
0,401
0,324
8
0,420
0,301
8
0,314
0,449
8
0,256
0,541
8
0,096
0,821
8
0,896
0,003
8
0,094
0,825
8
0,668
0,070
8
-0,219
0,602
8
-0,500
0,312
6
-0,133
0,753
8
0,017
0,968
8
-0,262
0,531
8
0,372
0,411
7
-0,263
0,614
6
0,661
0,074
8
0,972
<.0001
8
0,613
0,106
8
0,541
0,166
8
0,562
0,147
8
0,749
0,032
8
0,992
<.0001
8
1,000
0,413
0,309
8
0,367
0,371
8
0,378
0,356
8
0,206
0,625
8
-0,029
0,946
8
0,917
0,001
8
-0,242
0,563
8
0,886
0,003
8
0,259
0,535
8
-0,495
0,318
6
-0,271
0,516
8
0,230
0,584
8
-0,138
0,744
8
0,013
0,978
7
-0,170
0,748
6
0,327
0,429
8
0,331
0,423
8
0,650
0,081
8
-0,206
0,625
8
0,883
0,004
8
0,543
0,164
8
0,401
0,324
8
0,413
0,309
8
1,000
0,858
0,006
8
0,342
0,407
8
0,341
0,408
8
-0,013
0,977
8
0,299
0,471
8
-0,020
0,963
8
0,887
0,003
8
0,056
0,894
8
-0,679
0,138
6
-0,043
0,919
8
0,152
0,719
8
0,046
0,913
8
0,204
0,661
7
0,071
0,894
6
0,135
0,750
8
0,267
0,522
8
0,811
0,015
8
-0,399
0,328
8
0,772
0,025
8
0,572
0,139
8
0,420
0,301
8
0,367
0,371
8
0,858
0,006
8
1,000
0,017
0,968
8
0,401
0,325
8
0,468
0,242
8
0,182
0,665
8
0,378
0,357
8
0,127
0,765
8
0,622
0,100
8
0,458
0,362
6
-0,277
0,507
8
-0,098
0,818
8
-0,813
0,014
8
-0,188
0,687
7
-0,806
0,053
6
0,358
0,384
8
0,393
0,336
8
-0,081
0,849
8
0,394
0,334
8
0,081
0,849
8
-0,129
0,760
8
0,314
0,449
8
0,378
0,356
8
0,342
0,407
8
0,017
0,968
8
1,000
0,184
0,663
8
-0,423
0,297
8
0,597
0,118
8
0,361
0,379
8
0,238
0,571
8
-0,318
0,442
8
0,370
0,470
6
0,456
0,256
8
-0,161
0,703
8
0,225
0,592
8
-0,147
0,753
7
-0,325
0,530
6
0,536
0,171
8
0,297
0,475
8
0,027
0,949
8
0,295
0,478
8
0,158
0,709
8
0,152
0,719
8
0,256
0,541
8
0,206
0,625
8
0,341
0,408
8
0,401
0,325
8
0,184
0,663
8
1,000
0,509
0,198
8
0,172
0,685
8
0,513
0,194
8
0,140
0,740
8
-0,367
0,371
8
-0,391
0,444
6
0,494
0,214
8
-0,139
0,743
8
0,368
0,370
8
0,250
0,590
7
0,340
0,509
6
-0,132
0,756
8
-0,028
0,947
8
0,293
0,481
8
-0,271
0,516
8
-0,082
0,847
8
0,082
0,847
8
0,096
0,821
8
-0,029
0,946
8
-0,013
0,977
8
0,468
0,242
8
-0,423
0,297
8
0,509
0,198
8
1,000
-0,155
0,714
8
0,215
0,610
8
0,470
0,240
8
-0,067
0,875
8
-0,241
0,646
6
-0,174
0,680
8
0,041
0,923
8
-0,450
0,263
8
0,409
0,363
7
-0,469
0,349
6
0,718
0,045
8
0,942
0,001
8
0,402
0,324
8
0,643
0,086
8
0,331
0,423
8
0,445
0,270
8
0,896
0,003
8
0,917
0,001
8
0,299
0,471
8
0,182
0,665
8
0,597
0,118
8
0,172
0,685
8
-0,155
0,714
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
1,000
8
Legenda: NT-proBNP, fragmento inactivo N-terminal inactivo; PAM, pressão arterial média; PS, pressão sistólica; PD, pressão diastólica, LA, átrio esquerdo; Aoroot; diâmetro da aorta;
LA_Ao, rácio átrio esquerdo/aorta; IVSd, septo interventricular em diástole; IVSs, septo interventricular em sístole; LVIDd, diâmetro do ventrículo esquerdo em diástole; LVIDs, diâmetro do
ventrículo esquerdo em sístole; LVPWd, diâmetro da parede posterior do ventrículo esquerdo; LVPWs, diâmetro da parede posterior do ventrículo esquerdo em sístole; FC, frequência
cardíaca; RM, regurgitação mitral; VP, válvula pulmonar; FE, fracção de encurtamento.
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